Angeborene Störungen der roten Blutkörperchen

Übersicht über angeborene Erkrankungen der roten Blutkörperchen und deren diagnostischer und therapeutischer Ansatz

April 2024
Einführung

Die Integrität und Funktion der roten Blutkörperchen (RBCs) ist für die Gesundheit des Neugeborenen von entscheidender Bedeutung, da sie die Sauerstoffversorgung des Gewebes ermöglichen und somit den aeroben Stoffwechsel aller Organsysteme des Neugeborenen unterstützen. Darüber hinaus ist Anämie die häufigste hämatologische Anomalie auf der neonatologischen Intensivstation.1

Insbesondere Frühgeborene haben aus mehreren Gründen ein hohes Risiko, eine Anämie zu entwickeln, darunter Frühgeborenenanämie, iatrogener Blutverlust, suboptimale Ernährung und Verluste im Zusammenhang mit klinischer Dekompensation wie Sepsis.2 Anämie beim Neugeborenen wird beispielsweise durch einen Hämoglobinwert oder definiert Hämatokritkonzentration größer als 2 Abweichungen unter dem normalen Mittelwert für das postnatale Alter.

Während physiologische Anämie des Neugeborenen und Anämie bei Frühgeborenen die häufigsten Ursachen für neonatale Anämie sind, sollten Neonatologen auf zusätzliche Ursachen für Anämie und andere Erythrozytenstörungen achten, die durch damit verbundene Komorbiditäten verursacht werden, und ihre Behandlung optimieren.3 Es ist ratsam, dass sich Ärzte auf der Neugeborenen-Intensivstation damit vertraut machen mit fetaler Hämatopoese und ihrer Regulation sowie erblichen Erythrozytenstörungen.

Konzeptionell kann Anämie in Fälle unzureichender GR-Produktion, erhöhter GR-Zerstörung oder Vollblutverlust unterteilt werden (die letztgenannte Ätiologie liegt außerhalb des Rahmens dieses Artikels).

Anämie als Folge einer suboptimalen GR-Produktion ist häufig auf angeborene genetische Störungen zurückzuführen. Diese Veränderung kann in den Vorläuferzellen auftreten, die Panzytopenie verursachen (z. B. Fanconi-Anämie [FA], Shwachman-Diamond-Syndrom (SSD), Radium-fehlendes Thrombozytopenie-Syndrom [TAR]) oder in der spezifischen Zelllinie der Panzytopenie. Erythrozyten (z. B. Diamond-Blackfan-Anämie [DBA]).

Eine abnormale Struktur der roten Blutkörperchen (z. B. hereditäre Sphärozytose [EsH], hereditäre Elliptozytose [ElH], Sichelzellenanämie) oder eine abnormale Enzymfunktion (z. B. Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase [G6PD]-Mangel oder Pyruvatkinase [PK]) sind die Folge bei Anämie aufgrund missgebildeter oder schlecht angepasster Erythrozyten, die schneller aus dem Kreislauf ausgeschieden werden. Variationen in der zugrunde liegenden Ätiologie der veränderten Erythrozytenfunktion haben unterschiedliche Pathologien und Behandlungsprognosen zur Folge.

Das Ziel dieses Artikels besteht darin, die normale neonatale Erythropoese und ihre genetische Regulation zu untersuchen, Schlüsselmerkmale der zugrunde liegenden genetischen Ursachen hervorzuheben, den Ansatz zur Diagnose erblicher GR-Störungen zusammenzufassen und geeignete Schritte für die Behandlung zu skizzieren.

Überblick über die Erythropoese

Erythropoese ist der Prozess, bei dem rote Blutkörperchen oder Erythrozyten gebildet werden.

Die Orte der Erythropoese variieren während der Schwangerschaft, beginnend im Dottersack (3. bis 8. Schwangerschaftswoche) und wandern dann zur Leber (6. bis 30. Schwangerschaftswoche) und zur Milz (9. bis 28. Schwangerschaftswoche). In der 28. Schwangerschaftswoche wird das Knochenmark zum primären Ort der Erythropoese.4

Die GR-Bildung im frühen Embryo beginnt in den mesodermalen Zellen des Dottersacks und wird als primitive Erythropoese bezeichnet. Die gesamte nachfolgende Bildung roter Blutkörperchen beginnt mit hämatopoetischen Stammzellen und wird als definitive Erythropoese bezeichnet. Hämatopoetische Stammzellen differenzieren sich in mehreren Stadien zu Erythrozyten.

Reife Erythrozyten enthalten keine Kerne oder Organellen, daher findet die Hämoglobinsynthese in Vorläuferzellen statt. Die Reifung von Erythrozytenvorläufern umfasst die Proliferation durch Zellteilung, eine erhöhte Hämoglobinsynthese, eine verringerte Zellgröße, eine Degeneration der Zellkerne und eine verringerte zytoplasmatische RNA.5

> Hämoglobinsynthese

Hämoglobin ist ein Tetramer, das aus 4 Globinketten besteht, die jeweils ein Hämmolekül enthalten.

Jedes Hämmolekül ist ein Ring aus Protoporphyrin mit Eisen (Fe2+) im Zentrum, was die reversible Bindung von Sauerstoff erleichtert.6 Es gibt 6 Arten von Globinketten. Die Gene, die für α-Globin (HBA1, HBA2) und ƺ-Globin (HBZ) kodieren, befinden sich auf Chromosom 16. Die Gene, die für β-Globin (HBB), γ-Globin (HBG1, HBG2), δ-Globin (HBD) und kodieren Ԑ-Globin (HBE1) befindet sich auf Chromosom 11. Die Expression dieser Gene variiert während der Embryonal- und Fötusentwicklung und führt zur Entstehung verschiedener Hämoglobintypen, ein Prozess, der als Hämoglobin-Switch bekannt ist. HbF ist das primäre fetale Hämoglobin. Am Ende der fetalen Schwangerschaft nimmt die HbF-Produktion ab und die HbA-Produktion beginnt. HbA wird 6 Monate nach der Geburt zum dominanten Hämoglobin.7

> Regulierung der Erythropoese

Erythropoietin (EPO) ist ein von der Niere produziertes Hormon, das auf das Knochenmark einwirkt und die Erythropoese positiv reguliert.

Hypoxie führt zu einer erhöhten Produktion von EPO . EPO bindet an seinen Rezeptor EPOR und führt zu einer Kaskade von Ereignissen, die die frühe Freisetzung von Retikulozyten aus dem Knochenmark ermöglichen, die für die Reifung der Erythrozyten erforderliche Zeit verkürzen und den Tod der Erythrozyten verhindern. Viele Transkriptionsfaktoren spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Erythropoese. Einige davon umfassen GATA1, LDB1, FOG1, SCL/TAL1 und LMO2.5,8

Überprüfung einzelner Syndrome/Beschwerden

Angeborene Erkrankungen der roten Blutkörperchen können in Knochenmarksversagenssyndrome, Hämoglobinopathien, sideroblastische Anämie, Erythrozytenmembrandefekte und Erythrozytenenzymdefekte unterteilt werden.

> Knochenmarksversagenssyndrome

Knochenmarksversagenssyndrome sind Erkrankungen, die zu einer verminderten Produktion einer oder mehrerer Zelllinien führen.

Alle hier besprochenen Erkrankungen gehen mit einer verminderten Produktion roter Blutkörperchen einher, was sich in einer Anämie äußert. Diese Syndrome erhöhen die Prädisposition für die Entwicklung bösartiger Tumore im späteren Leben, daher ist eine frühzeitige Diagnose der Schlüssel zur Gewährleistung einer angemessenen Überwachung der betroffenen Menschen.

Fanconi-Anämie

Die Fanconi-Anämie (FA) (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM]: 227650, 300514, 227645, 614082, 617244 und andere) ist eine Störung der chromosomalen Instabilität. Etwa ein Drittel der FA-Patienten weisen keine phänotypischen Merkmale auf, was eine diagnostische Herausforderung darstellen kann. Bei Patienten mit klinischen Merkmalen kann die Ausprägung unterschiedlich sein. Zu den Anomalien können intrauterine Wachstumsbeschränkungen, Skelettanomalien (z. B. Daumenfehlbildungen, Skoliose), Hautdepigmentierung, Urogenitalanomalien, Herzfehler, Darmatresie, Mikrozephalie und Hydrozephalus gehören.9

Mutationen treten in einem von 21 Genen auf, darunter FANCA (am häufigsten), FANCC und FANCG. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv, mit Ausnahme von FANCB (X-chromosomal-rezessiv) und FANCR (autosomal-dominant). Der Mechanismus, durch den AF-Genmutationen Krankheiten verursachen, wird noch untersucht.10

Zu den Laborbefunden gehören Panzytopenie, Retikulozytopenie, hypozelluläres Knochenmark und gelegentlich erhöhtes Hämoglobin (Hb)F. Die Diagnose von FA wird durch eine Chromosomenbruchanalyse gestellt, die eine erhöhte DNA-Schädigung in Gegenwart kreuzreaktiver Substanzen zeigt. Viele Patienten mit FA entwickeln in den ersten drei Lebensjahrzehnten bösartige Tumoren und die meisten erleiden im Alter von 40 Jahren ein Knochenmarkversagen. Zur unterstützenden Behandlung gehören Transfusionen, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor. Die kurative Behandlung erfolgt durch hämatopoetische Stammzelltransplantation.11

Diamond-Blackfan-Anämie

Die Diamond-Blackfan-Anämie (DBA) (OMIM: 105650, 612562, 613309 und andere) ist eine reine RBC-Aplasie, die durch eine Abnahme der Erythrozytenvorläufer bei verbleibenden normalen Werten im Knochenmark gekennzeichnet ist. Etwa 50 % der Patienten haben kraniofaziale Anomalien (z. B. Lippen-Kiefer-Gaumenspalte), Daumenanomalien und Herzfehler.12 ADB wird durch Mutationen in Genen verursacht, die ribosomale Proteine ​​kodieren.

Mindestens 17 Gene sind beteiligt, darunter RPS19 (am häufigsten), RPL11 und RPS26. Die Vererbung erfolgt überwiegend autosomal-dominant und selten X-chromosomal-rezessiv. Zu den Laborbefunden zählen makrozytäre Anämie und Retikulozytopenie. Die Knochenmarksuntersuchung kann ADB aufgrund der normalen Anzahl myeloischer Zellen (Vorläufer weißer Blutkörperchen) und Megakaryozyten (Vorläufer von Blutplättchen) von anderen Knochenmarksversagenssyndromen unterscheiden. Die Behandlung umfasst Transfusionen von Erythrozyten und Kortikosteroiden. Eine Knochenmarktransplantation ist kurativ und kann die Ergebnisse verbessern.11

Shwachman-Diamond-Syndrom

Das Shwachman-Diamond-Syndrom (SDS) (OMIM: 260400, 617941) ist eine seltene angeborene Erkrankung, die von Shwachman et al. beschrieben wurde. im Jahr 1964 als Syndrom der Pankreasinsuffizienz und Knochenmarksdysfunktion.13 Diese Störung ist durch ihre genetische Heterogenität gekennzeichnet, wobei derzeit zwei Hauptformen unterschieden werden.14,15 SDS ist durch Multiorgan- und systemische Beteiligung gekennzeichnet, wobei die vorherrschende Manifestation eine exokrine Pankreasinsuffizienz ist. , Skelettanomalien und Knochenmarkversagen.16

Weitere Manifestationen von SDS sind Skelettanomalien wie Brustdystrophie, neurokognitive Probleme und Hepatomegalie.17 Obwohl Neutropenie die häufigste hämatologische Anomalie bei SDS ist, können auch aplastische Anämie und Makrozytose zu den vorhandenen Symptomen gehören.18,19 SDS kommt selten vor bei Neugeborenen. In diesen seltenen Fällen umfassen die typischen neonatalen Manifestationen akute schwere Infektionen, aplastische Anämie und Wachstumsverzögerungen als Folge einer exokrinen Pankreasinsuffizienz.18,20,21 Der Fettgehalt im Stuhl kann aufgrund von Malabsorption ansteigen. Eine Abnahme anderer Serumbiomarker wie Trypsinogen und Isoamylase kann später im Leben beobachtet werden.22

Für betroffene Patienten wurden SDS-spezifische Wachstumsdiagramme entwickelt.23 Anämie bei SDS kann von intermittierender oder klinisch asymptomatischer bis hin zu schwerer Anämie reichen, die eine Erythrozytentransfusion erfordert. Patienten mit SDS haben ein lebenslanges Risiko einer malignen Transformation, typischerweise Myelodysplasie oder akute myeloische Leukämie.18 Die Diagnose wird auf der Grundlage des Vorliegens klinischer Merkmale gestellt und kann durch umfassende genomische oder genspezifische Tests bestätigt werden.17 18

Die Behandlung umfasst G-CSF bei Neutropenie, RBC-Transfusion bei Anämie und Pankreasenzymersatz.11 Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen ist die einzige Behandlung bei schwerer Panzytopenie, myelodysplastischem Syndrom oder leukämischer Transformation.16

Syndrom der Radium-fehlenden Thrombozytopenie (TAR).

Das Thrombozytopenie-mit-Abwesenheits-von-Strahlen-Syndrom (TAR-Syndrom) (OMIM: 274000) ist eine seltene genetische Erkrankung, die, wie der Name schon sagt, durch eine verringerte Blutplättchenzahl und das Fehlen von Strahlen gekennzeichnet ist.24 Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt und durch zusammengesetzte Heterozygotie verursacht durch eine seltene Nullmutation im RBM8A-Gen auf Chromosom 1, Region q21.25. Aplastische Anämie ist eine mögliche Manifestation der erythroiden Linie beim TAR-Syndrom; Bei Neugeborenen kommt es jedoch nicht häufig vor. Das Vorhandensein von Daumen hilft, das TAR-Syndrom vom AF.26 zu unterscheiden

Angeborene Dyskeratose

Dyskeratosis congenita (DC; OMIM: 127550, 613989, 613990, 615190, 616553, 613987, 224230, 616353, 613988, 305000) ist eine seltene Erkrankung, die durch mukokutane Anomalien und Panzytopenie aufgrund von Knochenmarkversagen gekennzeichnet ist. Die klassische Trias besteht aus abnormaler Hautpigmentierung, dystrophischen Nägeln und oraler Leukoplakie.27 Patienten mit Zöliakie weisen Mutationen in einem von mehreren Genen auf. Die Vererbung erfolgt X-chromosomal-rezessiv (DKC1-Gen), autosomal-dominant (TERC-, TERT- oder TINF2-Gene) oder autosomal-rezessiv (TERT-, RTEL1-, ACD-, NHP2-, NOP10-, PARN- oder WRAP53-Gene). An diesen Mutationen ist der Telomerasekomplex beteiligt, der für die Synthese und Aufrechterhaltung von Telomerwiederholungen an den Enden der Chromosomen erforderlich ist, um das Überleben der Zelle sicherzustellen. Zu den Laborbefunden zählen Panzytopenie, Retikulozytopenie, Makrozytose und gelegentlich ein erhöhter HbF.

Die Diagnose kann durch Gentests auf bekannte Mutationen oder durch Durchflusszytometrie, Fluoreszenz und In-situ-Hybridisierung von Untergruppen weißer Blutkörperchen gestellt werden, die verkürzte Telomere zeigen. Die meisten CD-Patienten sterben an den Folgen eines Knochenmarkversagens. Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen ist nicht unbedingt kurativ, da das Risiko einer tödlichen Lungenfibrose und vaskulärer Komplikationen hoch ist.11

> Hämoglobinopathien

Hämoglobinopathien werden durch Mutationen in Genen verursacht, die an der Hämoglobinsynthese beteiligt sind.

Sie werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt: Thalassämische Syndrome und abnormale Hämoglobine (auch bekannt als strukturelle Hämoglobinvarianten). Bei Thalassämie-Syndromen führen Mutationen zu einer verminderten Hämoglobinsyntheserate, die Struktur des Hämoglobins ist jedoch normal. Bei abnormalen Hämoglobinen führen Mutationen zu Veränderungen in der Hämoglobinstruktur.

> Thalassämien

Thalassämien werden durch eine verminderte oder fehlende Synthese von Globinketten verursacht und werden nach der Art der betroffenen Kette benannt.

Eine Störung der Globinkettensynthese führt zu einer verminderten Hämoglobinsynthese. Nicht betroffene Globine werden mit normaler Geschwindigkeit synthetisiert und das Ungleichgewicht zwischen α- und β-Ketten kann zu Schäden an Erythrozytenvorläufern führen. Die Einzelheiten der α- und β-Thalassämie werden unten besprochen. Zu den Screening-Tests auf Thalassämie gehören ein großes Blutbild, ein peripherer Blutausstrich und Eisenuntersuchungen (um eine Eisenmangelanämie auszuschließen). Eine Hämoglobinelektrophorese kann ebenfalls durchgeführt werden. Die endgültige Diagnose kann mit Gentests gestellt werden.27

β-Thalassämie. Bei der β-Thalassämie (OMIM: 613985) fallen überschüssige α-Ketten aus und bilden Einschlusskörperchen. Dies führt zu oxidativem Stress, Schäden an Zellmembranen und schließlich zur Apoptose der Erythrozytenvorläufer. Das Absterben dieser Vorläufer wird als ineffektive Erythropoese bezeichnet. Das Knochenmark versucht, die Produktion roter Blutkörperchen zu steigern, aber die gebildeten roten Blutkörperchen enthalten Einschlusskörper und werden von der Milz sequestriert und zerstört.

Patienten mit β-Thalassämie können in der Fetalperiode und bis zu 6 Monate nach der Geburt aufgrund des Vorherrschens von HbF (α2-γ2) asymptomatisch sein. Im Alter von etwa 6 Monaten nimmt die Produktion von γ-Globin ab und die Unfähigkeit, β-Globin aufgrund von Mutationen zu synthetisieren, führt zu Anämiesymptomen. γ- und δ-Globine werden hochreguliert, was jedoch nicht ausreicht, um den HbA (α2-β2)-Mangel auszugleichen. Anämie führt zu einem Anstieg des EPO und der daraus resultierenden ineffektiven Erythropoese, was zu einer Knochenmarksexpansion, einer Ausdünnung der Knochenrinde, der frontalen Pons und einer extramedullären Hämatopoese führt.

β-Thalassämie wird autosomal-rezessiv vererbt. Fast 300 Mutationen wurden im β-Globin-Gen und weitere Mutationen in den δ- und γ-Globin-Genen entdeckt.

Die folgenden Konventionen werden zur Beschreibung von β-Thalassämie-Genen verwendet: β+ (verminderte Globinproduktion), β0 (keine Globinproduktion) und β (normale Globinproduktion). β-Thalassämie kann anhand von zwei verschiedenen Klassifizierungssystemen klassifiziert werden. Das erste System berücksichtigt den Schweregrad des Phänotyps basierend auf der Menge an funktionellen β-Globinen.28,29 Das zweite Klassifizierungssystem basiert auf Transfusionsanforderungen: transfusionsabhängige Thalassämie und nicht transfusionsabhängige Thalassämie.

Bei Patienten, die Langzeittransfusionen benötigen, besteht das Risiko einer Eisenüberladung. Die Ansammlung von Eisen führt zu Ablagerungen in Leber, Herz und Bauchspeicheldrüse, was zu Organschäden führt. Zusätzlich zu den Transfusionen müssen sich die Patienten einer Eisenchelat-Therapie unterziehen. Deferoxamin ist das am häufigsten verwendete Mittel. Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation kann die Thalassämie Major heilen.28

α-Thalassämie. Bei α-Thalassämie (OMIM: 604131) kann die Unfähigkeit, α-Globin zu synthetisieren, Auswirkungen auf die Gebärmutter haben, da der primäre Typ des intrauterinen Hämoglobins HbF (α2-γ2) ist. Die Anreicherung von γ-Globinen führt nicht zur Ausfällung. Tatsächlich können γ-Globine Tetramere namens Hb Bart (γ4) bilden. Da β-Globine später in der Schwangerschaft produziert werden, können sie auch Tetramere namens HbH (β4) bilden. HbH kann schließlich ausfallen und Einschlusskörperchen bilden, was zur Zerstörung der roten Blutkörperchen führt. Hb Bart und HbH haben eine hohe Affinität zu Sauerstoff und führen daher zu einer verminderten Sauerstoffzufuhr zum Gewebe.28

Es gibt verschiedene Formen der α-Thalassämie. α-Thalassämie minus (Merkmal) resultiert aus zwei dysfunktionalen Genen und verursacht eine leichte Anämie. α-Thalassämie intermedia, auch als HbH-Krankheit bekannt, wird durch zwei dysfunktionale Gene mit verminderter Funktion verursacht. Die HbH-Erkrankung erfordert im Allgemeinen keine Transfusionen, außer in Fällen einer hämolytischen Krise. Die schwerste Form der α-Thalassämie tritt auf, wenn keine α-Globine produziert werden, und wird von Hb Bart als Hydrops-fetalis-Syndrom bezeichnet. Nur Feten mit Hb Bart entwickeln Hypoxie, Herzinsuffizienz und Hydrops fetalis; diejenigen, die bis zur Geburt überleben, benötigen häufig langfristige Transfusionen.28,30

> Abnormale Hämoglobinwerte

Abnormale Hämoglobine oder strukturelle Hämoglobinvarianten werden durch Mutationen verursacht, die zu Veränderungen in der Hämoglobinstruktur führen.

Mutationen werden autosomal kodominant vererbt. Diese Gruppe von Störungen kann in 4 Kategorien unterteilt werden: (1) Sichelzellanämie, (2) Hämoglobine mit verminderter Stabilität (z. B. Brockton-, Philadelphia- und Peterborough-Varianten, die zu hämolytischer Anämie führen; Hirosaki- und Terre-Haute-Varianten, die hämolytische Anämie verursachen, und Heinz Körperbildung), (3) Hämoglobine mit veränderter Affinität für Sauerstoff (z. B. Varianten mit hoher Affinität Kempsey, Hiroshima, York; Varianten mit niedriger Affinität Kansas, Beth Israel, St. Mandé) und (4) Hämoglobine, die Methämoglobinämie verursachen (z , M-Iwate, M-Saskatoon-Varianten).31,32 In dieser Übersicht werden Sichelzellanämie-Erkrankungen erörtert, die häufigste Kategorie abnormaler Hämoglobine.

Sichelzellenanämie (Sichelzellenanämie). Die Sichelzellenanämie (AD; OMIM: 603903) ist eine Gruppe von Erkrankungen, die durch die Produktion von HbS, die Bildung von Sichelzellen und deren Auswirkungen auf verschiedene Organe gekennzeichnet sind. HbS entsteht aufgrund einer Mutation im HBB-β-Globin-Gen auf Chromosom 11p15.4. Die Mutation führt zu einem Ersatz von Valin durch Glutaminsäure an Aminosäure 6. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv.33 Patienten, die homozygot für HbS (SS) sind, weisen den schwersten Krankheitsphänotyp auf. Heterozygote Patienten mit 1 HbS-Allel in Kombination mit einer anderen β-Globin-Mutation (wie HbC oder β-Thalassämie) weisen weniger schwere Manifestationen der Krankheit auf.

Wenn HbS desoxidiert wird, wird ein hydrophober Bereich der Hämoglobinkette freigelegt. Andere HbS-Moleküle verbinden sich, um die hydrophoben Bereiche zu verbergen, wodurch HbS-Polymere entstehen. Wenn sich diese Polymere ausdehnen, verformen sie die RBC-Membran und verleihen ihr eine Sichelform. Sichelzellen können ihre Form nicht ändern und erhöhen daher die Blutviskosität und verstopfen Kapillaren.34 Polymerisation und Sichelzellenbildung können durch HbS-Reoxygenierung reversibel sein. Diese zyklische Aktivität kann die Erythrozytenmembranen schädigen und eine chronische hämolytische Anämie verursachen.31

Das klassische Erscheinungsbild der AD ist eine vasookklusive Krise, die am häufigsten in Knochen, Lunge, Leber, Milz, Augen, Zentralnervensystem und Urogenitaltrakt auftritt. Es kann durch Azidose, Hypoxie, Dehydrierung, Infektion, Fieber und Kälte verursacht werden. Babys können Schmerzen und Ödeme an Händen und Füßen haben, das sogenannte Hand-Fuß-Syndrom. Das Einschließen von Blut in der Milz kann im Laufe der Zeit zu einer Milzsequestrierung und einem Verlust der Milzfunktion führen.35 Dies führt zu einer Anfälligkeit für Infektionen mit eingekapselten Organismen wie Pneumokokken , Haemophilus und Salmonellen.36

Infektionen sind die häufigste Todesursache bei AD, insbesondere in den ersten Lebensjahren. Patienten können auch ein akutes Thoraxsyndrom entwickeln, das durch Fieber oder Atemwegsbeschwerden sowie Lungeninfiltrate im Röntgenbild des Brustkorbs gekennzeichnet ist. Weitere schwerwiegende Komplikationen der Alzheimer-Krankheit sind Fettembolien aufgrund von Knochenmarksnekrose, pulmonaler Hypertonie, aplastische Episoden (insbesondere bei Parvovirus-Infektion), Kardiomegalie, avaskuläre Nekrose der Hüfte, Retinopathie und Schlaganfall.

Zu den Befunden einer AD bei Laboruntersuchungen gehören normozytäre Anämie, Poikilozytose, Anisozytose (mit Sichelzellen, Zielzellen, kernhaltigen Erythrozyten und Howell-Jolly-Körpern) und Retikulozytose.35 Sichelzellenanämie tritt bei Neugeborenen selten auf; Dies liegt vor allem daran, dass HbF nicht mit HbS kopolymerisieren kann.37

Die frühzeitige Erkennung und Diagnose von AD ist für die Krankheitserkennung und sofortige Intervention unerlässlich, da Sichelzellenanämie und Komplikationen bereits im Alter von 3 Monaten auftreten können. Es ist wichtig, die Tatsache hervorzuheben, dass die Erstpräsentation eine tödliche Infektion oder eine akute Milzsequestrierungskrise sein könnte.38

In den Vereinigten Staaten werden seit 2006 alle Neugeborenen auf AD untersucht.39 Drei verschiedene Technologien, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, isoelektrische Fokussierung und Kapillarelektrophorese, können verwendet werden, um Hämoglobintypen aus Proben von getrocknetem Blut oder Nabelschnurblut zu trennen und zu quantifizieren. Neugeborenenproben enthalten hauptsächlich HbF und etwas HbA. Der Nachweis von HbS in der Probe deutet auf AD hin und kann mit anderen Testmodalitäten bestätigt werden.40

Die Behandlung von AD umfasst Maßnahmen zur Vorbeugung vasookklusiver Krisen, wie z. B. Flüssigkeitszufuhr und die Vermeidung von Situationen mit niedrigem Sauerstoffgehalt (z. B. große Höhe und anstrengende körperliche Betätigung).

Hydroxyharnstoff kann die HbF-Produktion erhöhen und die Anzahl vasookklusiver Krisen verringern. Während einer vasookklusiven Krise ist die Analgesie die Haupttherapie. Eine Erythrozytentransfusion kann die Anzahl der zirkulierenden Sichelzellen verringern und die Durchblutung verbessern. Isolierte Transfusionen werden bei Milzsequestrierung, aplastischer Krise und akutem Thoraxsyndrom durchgeführt. Patienten mit einem hohen Schlaganfallrisiko oder einem hohen Risiko für einen Schlaganfall in der Vorgeschichte werden mit Langzeittransfusionen behandelt. Patienten, die Langzeittransfusionen benötigen, benötigen eine Eisenchelat-Therapie, um einer Eisenüberladung vorzubeugen. Entscheidend sind eine Antibiotikaprophylaxe mit Penicillin und die frühzeitige Einleitung einer Antibiotikagabe bei Verdacht auf eine Infektion. Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen ist die einzige kurative Therapie, ihre Anwendung ist jedoch durch die Schwierigkeit, HLA-kompatible Familienspender zu finden, begrenzt.35,36,38

Sichelzellenmerkmal. Heterozygote Patienten mit einem HbS-Allel und einem normalen α-Globin-Allel weisen Sichelzellanämie auf. Diese Patienten sind in der Regel asymptomatisch, können jedoch bei extremer Anstrengung leichte Symptome aufweisen.35 Das Sichelzellanämie-Merkmal bietet Schutz vor schwerer Plasmodium falciparum-Malaria . Dies erklärt, warum das HbS-Allel in Afrika südlich der Sahara, im Mittelmeerraum, im Nahen Osten und in Indien eine hohe Prävalenz aufweist.38

> Sideroblastische Anämie

Sideroblastische Anämie bezieht sich auf eine Untergruppe angeborener und erworbener Knochenmarkserkrankungen, bei denen sich Eisen im Übermaß in den Mitochondrien der Erythrozytenvorläufer ansammelt. Die pathophysiologische Auswirkung dieses Defekts ist der abnormale Eisenstoffwechsel durch die Mitochondrien. Letztendlich führt dies zu einem starken Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies, die Zellschäden und schließlich Zelltod verursachen.41

X-chromosomale sideroblastische Anämie. X-chromosomale sideroblastische Anämie (ASLX; OMIM: 300751) ist ein Vorkommen von Pyridoxalphosphat als Cofaktor auf dem

Zu den klinischen Merkmalen gehören Anämie, Bildung von Ringsideroblasten (erythroide Vorläufer mit einem perinukleären Ring, der durch eisenbeladene Mitochondrien gebildet wird) im Knochenmark und systemische Eisenüberladung.45 Die Anämie bei ASLX ist sehr variabel und typischerweise mikrozytisch und hypochrom mit zunehmender GR-Verteilung Breite. Gelegentlich wurde ein ausgeprägter Erythrozytendysmorphismus (mikro-, normo- und sogar makrozytär) beobachtet.46 Wie bei den meisten X-chromosomal-rezessiven Erkrankungen zeigen die meisten heterozygoten Frauen keine Symptome.

Gelegentlich können jedoch heterozygote Weibchen aufgrund einer verzerrten Lyonisierung oder schwerwiegender Funktionsverlustmutationen im ALAS2-Gen betroffen sein, die zur Apoptose mutierter Erythroid-Vorläufer führen.47 Die Behandlung umfasst hochdosierte Pyridoxin-Supplementierung und Reduktionstherapien. aus Eisen. Pyridoxin (Vitamin B6), das zum Cofaktor von ALAS2-Pyridoxalphosphat wird, verlängert die Halbwertszeit von ALAS2. Die Antwort ist jedoch unterschiedlich.48

Das Hauptziel von eisenreduzierenden Therapien, wie z. B. Aderlass und Eisenchelation, besteht darin, die Entwicklung von Leberzirrhose, hepatozellulärem Karzinom, Diabetes und Herzinsuffizienz aufgrund von Eisenüberladung zu verhindern.43

Pearson-Syndrom. Das Pearson-Mark-Pankreas-Syndrom (OMIM: 557000) ist eine seltene mitochondriale Erkrankung, die erstmals 1979 von Howard Pearson und Kollegen beschrieben wurde.49 Bisher wurden nur etwa 150 Fälle gemeldet.50 Dieses Syndrom resultiert aus sporadischen Deletionen der mitochondrialen Gene ND4, ND5, ND6 und CYTB. Diese Gene kodieren für die Untereinheiten der Nicotinamidadenindinukleotid (NADH)-Dehydrogenase und Cytochrom b, die inneren Mitochondrienmembranproteine, die Teil der Elektronentransportkette sind.51,52

Mutationen in diesen Genen führen zu einer beeinträchtigten oxidativen Phosphorylierung, was zu einem Mangel an Adenosintriphosphat (ATP)-Produktion führt, was wiederum zu einer erhöhten anaeroben Glykolyse und Laktatazidose führt. Zu den klinischen Merkmalen gehören makrozytäre Anämie und exokrine Pankreasinsuffizienz sowie Leber- und Nierenversagen.50 Anämie ist das auffälligste klinische Merkmal und typischerweise regenerativ, mit niedriger Retikulozytenzahl und refraktärer Natur, was häufige Bluttransfusionen erfordert.49, 53

Knochenmarksmerkmale, die auf ein Pearson-Syndrom hinweisen, umfassen Hypozellularität und das Vorhandensein einer zytoplasmatischen Vakuolisierung myeloischer und erythroider Vorläufer sowie ringförmiger Sideroblasten.54,55 Weitere hämatologische Befunde umfassen Neutropenie und Thrombozytopenie.50 Exokrine Pankreasinsuffizienz wird durch Fibrose verursacht. und kann zu Malabsorption und Wachstumsverzögerung führen.53

Zusätzlich zur Laktatazidose können bei Patienten mit Pearson-Syndrom weitere biochemische Anomalien auftreten, nämlich erhöhte Plasma-Alaninwerte und verringerte Plasmaspiegel von Citrullin und Arginin. Es wird angenommen, dass Letzteres auf eine Abnahme der Ornithin-Transcarbamylase-Aktivität zurückzuführen ist.56 Die Behandlung erfolgt unterstützend mit Bluttransfusionen und G-CSF sowie der Korrektur der metabolischen Azidose.50 Die Prognose ist schlecht und Kinder sterben häufig. im Säuglings- oder frühen Kindesalter.57

Die Todesursachen sind in der Regel Multiorganversagen, anhaltende metabolische Azidose und Septikämie.58 Die Knochenmarksdysfunktion verschwindet bei den Überlebenden, sie entwickeln jedoch ein Kearns-Sayre-Syndrom, das durch äußere Ophthalmoplegie, Retinitis pigmentosa und Herzleitungsstörungen gekennzeichnet ist.53,59,60, 61

> Defekte der Membran roter Blutkörperchen

Die Erythrozytenmembran benötigt eine einzigartige Zusammensetzung aus Lipiden und Proteinen, um eine flexible bikonkave Form zu erreichen, die es diesen Zellen ermöglicht, den Belastungen des Transports durch das Kreislaufsystem standzuhalten. Anomalien in einer dieser Schlüsselkomponenten können zu Fehlbildungen führen, was zu einer Membraninstabilität und einer erhöhten Erythrozytenlyse führt.

erbliche Sphärozytose

Die hereditäre Sphärozytose (EsH) (OMIM 182900, 616649, 270970, 612653, 612690) stellt eine heterogene Gruppe angeborener Erkrankungen der roten Blutkörperchen dar, die 1900 von Oskar Minkowski beschrieben wurden.62 Diese Erkrankungen entstehen durch Veränderungen in den Genen ANK1, SPTB, SPTA1, SLC4A1 und

EBB42, das für die Membranproteine ​​der roten Blutkörperchen Ankyrin, β-Spectrin, α-Spectrin, Band 3 bzw. Protein 4.2 kodiert.63 Es wurde berichtet, dass Defekte im α-Spectrin schwere Anämie verursachen, während Defekte im Ankyrin, Band 3 und Protein 4.2 wurden mit der Entwicklung einer leichten bis mittelschweren Anämie in Verbindung gebracht.64 Die veränderte Struktur von Membranproteinen führt zu einer unvollständigen Verbindung des Zytoskeletts der inneren Membran mit der äußeren Lipiddoppelschicht.65 Infolgedessen verlieren Erythrozyten ihre Fähigkeit dazu Behalten Sie die charakteristische bikonkave Form bei und nehmen Sie stattdessen eine Kugelform an.66

Weitere Merkmale von Sphärozyten sind ein verringertes mittleres Korpuskularvolumen, eine erhöhte mittlere Korpuskularhämoglobinkonzentration, das Fehlen einer blassen Zentralregion und eine erhöhte osmotische Fragilität. Tests zur Messung der Hämolyse (osmotischer Fragilitätstest, Test auf angesäuertes Glycerin und Pink-Test) können als erste diagnostische Maßnahme eingesetzt werden; Allerdings ist die Sensitivität dieser Tests gering.65

Der Eosin-5’-Maleimid (EMA)-Durchflusszytometrietest wurde als alternativer Test für die Diagnose von EsH mit hoher Sensitivität und Spezifität verwendet. Dieser Test basiert auf der Markierung roter Blutkörperchen mit dem Fluoreszenzfarbstoff EMA. Sphärozyten haben im Vergleich zu normalen Erythrozyten eine geringere Farbstoffbindung und daher nimmt die Fluoreszenzintensität ab.65,67

Typische klinische Manifestationen von SpH sind Anämie mit Hämolyse, Retikulozytose, Gelbsucht aufgrund unkonjugierter Hyperbilirubinämie, Cholelithiasis und Splenomegalie.64 Das häufigste Anzeichen bei Neugeborenen mit SpH ist Gelbsucht. Anämie liegt bei weniger als der Hälfte der von EsH betroffenen Neugeborenen vor, während eine Splenomegalie selten festgestellt wird.

Die Behandlung umfasst die Kontrolle der Hyperbilirubinämie durch Phototherapie und gegebenenfalls Austauschtransfusionen. Klinisch signifikante Anämie kann von Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten profitieren.68 Über die Verwendung von rekombinantem EPO wurde mit unterschiedlichem Erfolg berichtet.69,70,71 Folsäure sollte Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Erkrankung verabreicht werden. Eine Splenektomie wird im ersten Lebensjahr sehr selten durchgeführt.68

erbliche Elliptozytose

Die hereditäre Elliptozytose (ElH) (OMIM 611804, 130600, 617948, 166900) umfasst eine heterogene Gruppe angeborener Erythrozytenerkrankungen, die durch längliche, ovale oder elliptische Erythrozyten gekennzeichnet sind. Diese Erkrankungen werden durch Veränderungen in den Genen EPB41, SPTA1, SPTB und SLC4A1 verursacht. Diese Gene kodieren für die Proteine ​​4.1, α-Spectrin, β-Spectrin und Band 3. Eine andere Form von ElH heißt hereditäre Pyropoikilozytose (PPH; OMIM 266140) und wird durch einen Defekt im SPTA1-Gen verursacht, das das Protein Spectrin kodiert.72,73,74,75,76

Wie man sehen kann, überschneiden sich die bei ElH betroffenen Gene und Proteine ​​mit denen, die bei SpH betroffen sind. Daher haben die beiden Störungsgruppen viele gemeinsame klinische Merkmale. Das Kennzeichen der Elliptozytose ist das Vorhandensein ovaler oder elliptisch geformter Erythrozyten im peripheren Blutausstrich.77

Neugeborene leiden in der Regel an vorübergehender hämolytischer Anämie und Gelbsucht. Bei schwerer Anämie und Hyperbilirubinämie können Erythrozytentransfusionen und Phototherapie angezeigt sein.78 PPH ist die schwerste Form von ElH. Sie tritt typischerweise bei Neugeborenen mit schwerer hämolytischer Anämie auf, die das ganze Leben lang anhält.79 Komplikationen durch Hämolyse, wie Splenomegalie und Cholelithiasis, sind häufig und erfordern möglicherweise eine Splenektomie.80,81

> Enzymatische Defekte in den roten Blutkörperchen

Obwohl Erythrozyten keinen Kern und andere Organellen haben, ist die reichhaltige enzymatische Zusammensetzung für ihre ordnungsgemäße Funktion von entscheidender Bedeutung. Die primäre Form des Stoffwechsels im Erythrozyten ist der Embden-Meyerhof-Weg, der eine funktionelle Pyruvatkinase (PK) erfordert, damit die Zelle gespeicherte Energie in Form von ATP, Glutathion und Pyridinnukleotiden (NADH und Nicotinamidadenindinukleotidphosphat [NADPH]) erzeugen kann. ]). Als nächstes wird der Großteil des NADPH in Erythrozyten durch den durch G6PD ermöglichten Glucose-6-Phosphat-Metabolismus gebildet. Für eine ausreichende zelluläre Energiebildung müssen beide Stoffwechselprozesse intakt sein. Durch die NADPH-Bildung wird auch ein ausreichender Spiegel an reduziertem Glutathion aufrechterhalten, der vor oxidativen Schäden schützt.82

G6PD-Mangel

Der G6PD-Mangel (OMIM: 300908) wurde erstmals von Alving et al. beschrieben. im Jahr 1956 bei Patienten mit Primaquin-induzierter hämolytischer Anämie.83 Die Erkrankung hat einen X-chromosomal-dominanten Erbgang und wird durch Mutationen im G6PD-Gen verursacht, das sich in der q28-Region des X-Chromosoms befindet.84

G6PD ist ein internes Enzym, das in allen Zellen des menschlichen Körpers vorhanden ist. Es ist am Pentosephosphatweg beteiligt und spielt eine Schlüsselrolle bei der Abwehr von Zellschäden durch oxidativen Stress. Das im Pentosephosphatweg erzeugte reduzierte NADPH wird dann verwendet, um oxidiertes Glutathion in seinen reduzierten Zustand umzuwandeln.85 Erythrozyten sind besonders anfällig für reaktive Oxidation, da sie großen Mengen Sauerstoff ausgesetzt sind und nicht in der Lage sind, neue Proteine ​​wie reife Proteine ​​zu synthetisieren Zellen.86 Ein G6PD-Mangel führt zu einem Zustand des NADPH-Mangels, der Unfähigkeit, oxidiertes Glutathion zu reduzieren, und folglich zu schweren oxidativen Schäden.

Die Folge ist eine hämolytische Anämie.87 Hämolyse kann durch Stress, bestimmte Lebensmittel, die reich an oxidierenden Substanzen (z. B. Ackerbohnen) sind, und Medikamente (z. B. Chinin, Sulfate) sowie bestimmte Umwelteinflüsse (z. B. Naphthalin aus Mottenkugeln) verursacht werden ).88,89

Bei Neugeborenen birgt ein G6PD-Mangel das Risiko einer indirekten Hyperbilirubinämie und die Notwendigkeit einer Phototherapie. Liu et al. berichteten, dass bei Neugeborenen mit G6PD-Mangel das Risiko einer Hyperbilirubinämie 3,92-mal höher und das Risiko einer Phototherapie 3,01-mal höher ist als bei Neugeborenen mit normalem G6PD.90 Ein G6PD-Mangel erhöht auch das Risiko eines Kernikterus. Somit hatten 20,8 % der im Kernicterus-Register erfassten Säuglinge einen G6PD-Mangel, verglichen mit der Gesamtprävalenz des G6PD-Mangels in den Vereinigten Staaten von 4 % bis 7 %.91,92

Die Diagnose kann durch quantitative spektrophotometrische Analyse oder einen schnellen Fluoreszenz-Spottest gestellt werden, der die Bildung von NADPH aus NADP nachweist. Während der Phase der akuten Hämolyse können die Ergebnisse des G6PD-Mangeltests aufgrund der bevorzugten Lyse älterer Zellen mit niedrigeren G6PD-Werten falsch negativ ausfallen. Neugeborene werden in den Vereinigten Staaten nicht routinemäßig auf G6PD-Mangel untersucht.

Der Eckpfeiler des G6PD-Mangelmanagements ist die Vermeidung oxidativer Stressfaktoren.93 Bei Neugeborenen ist es wichtig, Gelbsucht zu kontrollieren und Kernikterus durch Phototherapie und in schweren Fällen durch Austauschtransfusionen vorzubeugen.93,94,95

Pyruvatkinase-Mangel

Pyruvatkinase (PK)-Mangel (OMIM: 266200) ist eine angeborene Stoffwechselstörung, über die erstmals Valentine et al. berichteten. im Jahr 1961.96 Diese Störung wird autosomal rezessiv vererbt und wird durch eine homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutation im PKLR-Gen auf Chromosom 1, Region q22.97 verursacht. PK katalysiert den letzten Schritt der Glykolyse: die Umwandlung von Phosphoenolpyruvat in Pyruvat mit einer Ausbeute an ATP.

Der Rückgang der ATP-Produktion führt zu einem Defizit an der Energie, die zur Aufrechterhaltung der strukturellen und funktionellen Zellintegrität erforderlich ist, mit anschließender vorzeitiger Zerstörung von Zellen in Milz oder Leber.98 Ein Mangel an PK führt auch zur Akkumulation von 2,3-Diphosphoglycerat, dem stromaufwärts gelegenen Metabolit der Glykolyse, was zu einer Verschiebung der Sauerstoff-Hämoglobin-Dissoziationskurve nach rechts führt.99 Zu den klinischen Merkmalen bei Neugeborenen gehören Anämie und Hyperbilirubinämie. Die Symptome können je nach Grad des Enzymmangels und der Hämolyse heterogen sein.

Ein schwerer Mangel kann zu fetaler Anämie und der Entwicklung eines Hydrops fetalis führen.100 Im peripheren Blutausstrich sind Erythrozyten typischerweise normochrom. Es können Polychromasie und das Vorhandensein von Echinozyten (Erythrozyten mit kleinen Hornhautvorsprüngen) beobachtet werden. 101,102 Die endgültige Diagnose wird mithilfe des spektrophotometrischen Assays der Erythrozyten-PK-Aktivität gestellt.103 Nach kürzlich erfolgten Transfusionen oder unvollständiger Entfernung weißer Blutkörperchen oder Blutplättchen aus der Probe können falsch negative Ergebnisse angezeigt werden.

Darüber hinaus können aufgrund der höheren PK-Werte in Retikulozyten bei einigen Patienten aufgrund von Retikulozytose falsch negative Ergebnisse beobachtet werden.98 Die Behandlung umfasst die Behandlung von Hyperbilirubinämie und Anämie. Eine Phototherapie oder in schweren Fällen eine Austauschtransfusion kann erforderlich sein.100 Bei schwerer Anämie können Bluttransfusionen und eine Splenektomie erforderlich sein. Häufige Bluttransfusionen können zu einer Eisenüberladung und der Notwendigkeit einer Eisenchelatbildung führen.104

Abschluss

Angeborene GR-Störungen können in verschiedenen Lebensabschnitten auftreten, von der Schwangerschaft bis zum Erwachsenenalter. Der Schweregrad der Symptome kann ebenfalls stark variieren und von einer asymptomatischen Dysfunktion bis hin zu einer schweren Multisystemdysfunktion reichen, die sofortige Interventionen erfordert.

Besonderes Augenmerk sollte auf genetisch bedingte Krankheiten gelegt werden, die zu einer verminderten Produktion von GR führen, wie z. B. AF, ADB, SDS und DC, da diese auch anatomische Anomalien und damit verbundene Komorbiditäten aufweisen, die speziellere Behandlungen erfordern.

Die Bestimmung der zugrunde liegenden Ätiologie durch rechtzeitige Diagnose und sofortige Behandlung ist der Schlüssel zur Verbesserung der Ergebnisse bei Neugeborenen, die von diesen Krankheiten betroffen sind.

Eltern betroffener Kinder sollten genetisch beraten werden, um das Risiko eines erneuten Auftretens abzuschätzen und zukünftige Schwangerschaften zu planen.

Ein hoher Verdachtsindex und umfassende medizinische Kenntnisse helfen dabei, angeborene GR-Störungen rechtzeitig zu diagnostizieren und geeignete Managementmaßnahmen zur Reduzierung von Morbidität und Mortalität zu ergreifen.

Kommentar

Die Integrität der roten Blutkörperchen ist für die Gesundheit von Neugeborenen von entscheidender Bedeutung, da sie die Sauerstoffversorgung des Gewebes ermöglichen und so den aeroben Stoffwechsel aller Organsysteme unterstützen.

Während die physiologische Anämie des Neugeborenen und die Anämie bei Frühgeborenen die häufigsten Ursachen einer neonatalen Anämie sind, gibt es weitere damit verbundene Ursachen, einschließlich angeborener Erythrozytenstörungen.

Die Kenntnis dieser angeborenen Störungen ermöglicht einen hohen Verdachtsindex für kompatible Anzeichen und Symptome und ermöglicht eine rechtzeitige Diagnose und Behandlung, um die Gesundheit des Kindes zu verbessern und Morbidität und Mortalität zu reduzieren.