L’intégrité et la fonction des globules rouges (GR) sont essentielles à la santé néonatale, car les globules rouges permettent l’apport d’oxygène aux tissus et soutiennent donc le métabolisme aérobie de tous les systèmes organiques du nouveau-né. De plus, l’anémie est l’anomalie hématologique la plus courante en USIN.1
Les nourrissons prématurés en particulier courent un risque élevé de développer une anémie pour plusieurs raisons, notamment l’anémie de la prématurité, les pertes de sang iatrogènes, une nutrition sous-optimale et les pertes associées à une décompensation clinique telle que la septicémie.2 L’anémie chez le nouveau-né est définie comme un taux d’hémoglobine ou concentration d’hématocrite supérieure à 2 écarts en dessous de la moyenne normale pour l’âge postnatal.
Bien que l’anémie physiologique du nouveau-né et l’anémie de la prématurité soient les causes les plus fréquentes d’anémie néonatale, les néonatologistes doivent rester attentifs aux autres causes d’anémie et d’autres troubles érythrocytaires causés par des comorbidités associées et optimiser leur traitement.3 Il est prudent que les médecins de l’USIN se familiarisent avec avec l’hématopoïèse fœtale et sa régulation, ainsi que les troubles héréditaires des globules rouges.
Conceptuellement, l’anémie peut être divisée en cas de production insuffisante de ressources génétiques, de destruction accrue des ressources génétiques ou de perte de sang total (cette dernière étiologie sortant du cadre de cet article).
L’anémie secondaire à une production sous-optimale de GR est souvent due à des troubles génétiques congénitaux. Cette altération peut survenir dans les cellules progénitrices responsables de la pancytopénie (par exemple, anémie de Fanconi [FA], syndrome de Shwachman-Diamond (SSD), syndrome de thrombopénie sans radium [TAR]), ou dans la lignée cellulaire spécifique de la pancytopénie. érythrocytes (par exemple, anémie Diamond-Blackfan [DBA]).
Structure anormale des globules rouges (par exemple, sphérocytose héréditaire [EsH], elliptocytose héréditaire [ElH], drépanocytose) ou fonction enzymatique anormale (par exemple déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase [G6PD], en pyruvate kinase [PK]) en cas d’anémie due à des globules rouges mal formés ou mal adaptés qui sont plus rapidement éliminés de la circulation. Les variations dans l’étiologie sous-jacente de l’altération de la fonction des globules rouges sont associées à différentes pathologies ainsi qu’à différents pronostics de traitement.
L’objectif de cet article est de passer en revue l’érythropoïèse néonatale normale et sa régulation génétique, de mettre en évidence les principales caractéristiques des étiologies génétiques sous-jacentes, de résumer l’approche du diagnostic des troubles génétiques héréditaires et de décrire les étapes appropriées de prise en charge.
| Aperçu de l’érythropoïèse |
L’érythropoïèse est le processus par lequel se forment les globules rouges ou érythrocytes.
Les sites d’érythropoïèse varient tout au long de la gestation, en commençant dans le sac vitellin (3 à 8 semaines de gestation), puis en passant au foie (6 à 30 semaines de gestation) et à la rate (9 à 28 semaines de gestation). À 28 semaines de gestation, la moelle osseuse devient le principal site de l’érythropoïèse.4
La formation des GR au début de l’embryon commence avec les cellules mésodermiques du sac vitellin et est connue sous le nom d’érythropoïèse primitive. Toute formation ultérieure de globules rouges commence par des cellules souches hématopoïétiques et est connue sous le nom d’érythropoïèse définitive. Les cellules souches hématopoïétiques se différencient en érythrocytes en plusieurs étapes.
Les érythrocytes matures ne contiennent ni noyaux ni organites, la synthèse de l’hémoglobine se produit donc dans les cellules précurseurs. La maturation des précurseurs érythrocytaires implique une prolifération par division cellulaire, une synthèse accrue de l’hémoglobine, une diminution de la taille des cellules, une dégénérescence des noyaux et une diminution de l’ARN cytoplasmique.5
> Synthèse de l’hémoglobine
L’hémoglobine est un tétramère composé de 4 chaînes de globine contenant chacune une molécule d’hème.
Chaque molécule d’hème est un anneau de protoporphyrine avec du fer (Fe2+) au centre, ce qui facilite la liaison réversible de l’oxygène.6 Il existe 6 types de chaînes de globine. Les gènes codant pour l’α-globine (HBA1, HBA2) et la ƺ-globine (HBZ) sont situés sur le chromosome 16. Les gènes codant pour la β-globine (HBB), la γ-globine (HBG1, HBG2), la δ-globine (HBD) et La DT-globine (HBE1) est située sur le chromosome 11. L’expression de ces gènes varie au cours du développement embryonnaire et fœtal et donne naissance à différents types d’hémoglobine, selon un processus appelé changement d’hémoglobine. L’HbF est l’hémoglobine fœtale primaire. À la fin de la gestation fœtale, la production d’HbF diminue et celle d’HbA commence. L’HbA devient l’hémoglobine dominante 6 mois après la naissance.7
> Régulation de l’érythropoïèse
L’érythropoïétine (EPO) est une hormone produite par le rein qui agit sur la moelle osseuse pour réguler positivement l’érythropoïèse.
L’hypoxie entraîne une production accrue d’EPO . L’EPO se lie à son récepteur, EPOR, conduisant à une cascade d’événements qui permettent la libération précoce des réticulocytes de la moelle osseuse, diminuent le temps nécessaire à la maturation des globules rouges et préviennent la mort des érythrocytes. De nombreux facteurs de transcription jouent un rôle clé dans la régulation de l’érythropoïèse. Certains d’entre eux incluent GATA1, LDB1, FOG1, SCL/TAL1 et LMO2.5,8.
| Examen des syndromes/conditions individuelles |
Les troubles congénitaux des globules rouges peuvent être divisés en syndromes d’insuffisance médullaire, hémoglobinopathies, anémie sidéroblastique, anomalies de la membrane des globules rouges et anomalies des enzymes des globules rouges.
> Syndromes d’insuffisance médullaire
Les syndromes d’insuffisance médullaire sont des troubles qui entraînent une diminution de la production d’une ou plusieurs lignées cellulaires.
Tous les troubles évoqués ici impliquent une production réduite de globules rouges, se manifestant par une anémie. Ces syndromes augmentent la prédisposition à développer des tumeurs malignes plus tard dans la vie. Un diagnostic précoce est donc essentiel pour assurer une surveillance adéquate des personnes affectées.
Anémie de Fanconi
L’anémie de Fanconi (FA) (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] : 227650, 300514, 227645, 614082, 617244 et autres) est un trouble d’instabilité chromosomique. Environ un tiers des patients AF ne présentent pas de caractéristiques phénotypiques, ce qui peut présenter un défi diagnostique. Chez les patients présentant des caractéristiques cliniques, l’expression peut être variable. Les anomalies peuvent inclure un retard de croissance intra-utérin, des anomalies squelettiques (par exemple, malformations du pouce, scoliose), une dépigmentation cutanée, des anomalies génito-urinaires, des malformations cardiaques, une atrésie intestinale, une microcéphalie et une hydrocéphalie.9
Des mutations se produisent dans 1 des 21 gènes, dont FANCA (le plus courant), FANCC et FANCG. L’héritage est autosomique récessif, à l’exception du FANCB (qui est récessif lié à l’X) et du FANCR (qui est autosomique dominant). Le mécanisme par lequel les mutations du gène AF provoquent la maladie est encore à l’étude.10
Les résultats de laboratoire incluent une pancytopénie, une réticulocytopénie, une moelle osseuse hypocellulaire et une hémoglobine (Hb) F parfois élevée. Le diagnostic d’AF repose sur l’analyse des cassures chromosomiques, qui démontre une augmentation des dommages à l’ADN en présence d’agents à réaction croisée. De nombreux patients atteints d’AF développent des tumeurs malignes au cours des trois premières décennies de leur vie, et la plupart présentent une insuffisance médullaire à l’âge de 40 ans. Le traitement de soutien comprend les transfusions, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages. Le traitement curatif repose sur la transplantation de cellules souches hématopoïétiques.11
Anémie Diamond-Blackfan
L’anémie Diamond-Blackfan (DBA) (OMIM : 105650, 612562, 613309 et autres) est une aplasie érythrocytaire pure caractérisée par une diminution des précurseurs érythrocytaires avec des valeurs normales restantes dans la moelle osseuse. Environ 50 % des patients présentent des anomalies cranio-faciales (par exemple, fente labio-palatine), des anomalies du pouce et des malformations cardiaques.12 L’ADB est causée par des mutations dans les gènes codant pour les protéines ribosomales.
Au moins 17 gènes sont impliqués, dont RPS19 (le plus courant), RPL11 et RPS26. La transmission est principalement autosomique dominante et rarement récessive liée à l’X. Les résultats de laboratoire incluent une anémie macrocytaire et une réticulocytopénie. L’évaluation de la moelle osseuse peut différencier l’ADB des autres syndromes d’insuffisance médullaire en raison du nombre normal de cellules myéloïdes (précurseurs de globules blancs) et de mégacaryocytes (précurseurs de plaquettes). Sa prise en charge implique des transfusions de globules rouges et de corticostéroïdes. La greffe de moelle osseuse est curative et peut améliorer les résultats.11
Syndrome de Shwachman-Diamant
Le syndrome de Shwachman-Diamond (SDS) (OMIM : 260400, 617941) est une maladie congénitale rare décrite par Shwachman et al. en 1964 sous le nom de syndrome d’insuffisance pancréatique et de dysfonctionnement de la moelle osseuse.13 Ce trouble se caractérise par son hétérogénéité génétique avec 2 formes principales actuellement distinguées.14,15 Le SDS est caractérisé par une atteinte multiviscérale et systémique, les manifestations prédominantes étant l’insuffisance pancréatique exocrine. , anomalies squelettiques et insuffisance médullaire.16
D’autres manifestations du SDS comprennent des anomalies squelettiques telles que la dystrophie thoracique, des problèmes neurocognitifs et une hépatomégalie.17 Bien que la neutropénie soit l’anomalie hématologique la plus courante dans le SDS, l’anémie aplasique et la macrocytose peuvent également faire partie des symptômes présents.18,19 SDS Il survient rarement. chez les nouveau-nés. Dans ces rares cas, les manifestations néonatales typiques comprennent des infections aiguës sévères, une anémie aplasique et un retard de croissance secondaire à une insuffisance pancréatique exocrine.18,20,21 Les taux de graisses fécales peuvent augmenter en raison d’une malabsorption. Des diminutions d’autres biomarqueurs sériques tels que le trypsinogène et l’isoamylase peuvent être observées plus tard dans la vie.22
Des courbes de croissance spécifiques au SDS ont été élaborées pour les patients affectés.23 L’anémie associée au SDS peut varier d’intermittente ou cliniquement asymptomatique à sévère, nécessitant une transfusion de globules rouges. Les patients atteints de SDS courent à vie un risque de transformation maligne, généralement une myélodysplasie ou une leucémie myéloïde aiguë.18 Le diagnostic repose sur la présence de caractéristiques cliniques et peut être confirmé par des tests génomiques ou ciblés sur les gènes.17 18
La prise en charge comprend le G-CSF pour la neutropénie, la transfusion de globules rouges pour l’anémie et le remplacement des enzymes pancréatiques.11 La greffe de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement de la pancytopénie sévère, du syndrome myélodysplasique ou de la transformation leucémique.16
Syndrome de thrombocytopénie sans radium (TAR)
Le syndrome de thrombocytopénie avec absence de rayons (TAR) (OMIM : 274000) est une maladie génétique rare caractérisée, comme son nom l’indique, par une diminution du nombre de plaquettes et l’absence de rayons.24 La maladie est héréditaire autosomique récessive et est causée par une hétérozygotie composée. par une rare mutation nulle du gène RBM8A sur le chromosome 1, région q21.25 L’anémie aplasique est une manifestation possible de la lignée érythroïde dans le syndrome TAR ; cependant, cela ne se produit pas fréquemment chez les nouveau-nés. La présence des pouces permet de différencier le syndrome TAR de l’AF.26
Dyskératose congénitale
La dyskératose congénitale (DC ; OMIM : 127550, 613989, 613990, 615190, 616553, 613987, 224230, 616353, 613988, 305000) est une maladie rare caractérisée par des anomalies cutanéo-muqueuses et une pancytopénie due à une insuffisance médullaire. La triade classique observée est une pigmentation cutanée anormale, des ongles dystrophiques et une leucoplasie buccale.27 Les patients atteints de MC présentent des mutations dans l’un des nombreux gènes. L’héritage est récessif lié à l’X (gène DKC1), autosomique dominant (gènes TERC, TERT ou TINF2) ou autosomique récessif (gènes TERT, RTEL1, ACD, NHP2, NOP10, PARN ou WRAP53). Ces mutations impliquent le complexe télomérase, nécessaire à la synthèse et au maintien des répétitions de télomères aux extrémités des chromosomes pour assurer la survie cellulaire. Les résultats de laboratoire incluent une pancytopénie, une réticulocytopénie, une macrocytose et parfois une augmentation de l’HbF.
Le diagnostic peut être posé grâce à des tests génétiques pour les mutations connues ou à la cytométrie en flux, à la fluorescence et à l’hybridation in situ de sous-ensembles de globules blancs, qui montreront des télomères raccourcis. La plupart des patients atteints de MC meurent des suites de complications liées à une insuffisance médullaire. La greffe de cellules souches hématopoïétiques n’est pas nécessairement curative étant donné le risque élevé de fibrose pulmonaire mortelle et de complications vasculaires.11
> Hémoglobinopathies
Les hémoglobinopathies sont causées par des mutations dans les gènes impliqués dans la synthèse de l’hémoglobine.
Ils sont divisés en 2 groupes principaux : les syndromes thalassémiques et les hémoglobines anormales (également appelées variantes structurelles de l’hémoglobine). Dans les syndromes thalassémiques, les mutations entraînent une diminution du taux de synthèse de l’hémoglobine, mais la structure de l’hémoglobine est normale. Dans les hémoglobines anormales, les mutations provoquent des modifications dans la structure de l’hémoglobine.
> Thalassémies
Les thalassémies sont causées par une synthèse diminuée ou absente des chaînes de globine et sont nommées en fonction du type de chaîne affectée.
La perturbation de la synthèse de la chaîne de globine entraîne une réduction de la synthèse de l’hémoglobine. Les globines non affectées sont synthétisées à un rythme normal et le déséquilibre entre les chaînes α et β peut endommager les précurseurs érythrocytaires. Les détails de la thalassémie α et β sont discutés ci-dessous. Les tests de dépistage de la thalassémie comprennent une formule sanguine complète, un frottis sanguin périphérique et des études sur le fer (pour exclure une anémie ferriprive). Une électrophorèse de l’hémoglobine peut également être réalisée. Le diagnostic définitif peut être posé grâce à des tests génétiques.27
β-thalassémie. Dans la β-thalassémie (OMIM : 613985), les chaînes α en excès précipitent et forment des corps d’inclusion. Cela conduit à un stress oxydatif, à des dommages aux membranes cellulaires et finalement à l’apoptose des précurseurs érythrocytaires. La mort de ces précurseurs est appelée érythropoïèse inefficace. La moelle osseuse tente d’augmenter la production de globules rouges, mais les globules rouges créés contiennent des corps d’inclusion et sont séquestrés et détruits par la rate.
Les patients atteints de β-thalassémie peuvent être asymptomatiques pendant la période fœtale et jusqu’à 6 mois après la naissance en raison de la prédominance de l’HbF (α2-γ2). Vers l’âge de 6 mois, la production de γ-globine diminue et l’incapacité à synthétiser la β-globine en raison de mutations entraîne des symptômes d’anémie. Les globines γ et δ sont régulées positivement, mais cela ne suffit pas à compenser le déficit en HbA (α2-β2). L’anémie provoque une augmentation de l’EPO et une érythropoïèse inefficace qui en résulte, entraînant une expansion de la moelle osseuse, un amincissement du cortex osseux, du pont frontal et une hématopoïèse extramédullaire.
La β-thalassémie est héritée de manière autosomique récessive. Près de 300 mutations ont été découvertes dans le gène de la β-globine et des mutations supplémentaires dans les gènes de la globine δ et γ.
Les conventions suivantes sont utilisées pour décrire les gènes de la β-thalassémie : β+ (diminution de la production de globine), β0 (pas de production de globine) et β (production normale de globine). La β-thalassémie peut être classée en utilisant 2 systèmes de classification différents. Le premier système prend en considération la gravité du phénotype en fonction de la quantité de β-globines fonctionnelles.28,29 Le deuxième système de classification est basé sur les besoins transfusionnels : thalassémie transfusion-dépendante et thalassémie non transfusion-dépendante.
Les patients nécessitant des transfusions à long terme courent un risque de surcharge en fer. L’accumulation de fer entraîne des dépôts dans le foie, le cœur et le pancréas, provoquant des lésions organiques. Les patients doivent suivre un traitement chélateur du fer en plus de recevoir des transfusions. La déféroxamine est l’agent le plus couramment utilisé. La greffe de cellules souches hématopoïétiques peut guérir la thalassémie majeure.28
α-thalassémie. Dans l’α-thalassémie (OMIM : 604131), l’incapacité à synthétiser l’α-globine peut provoquer des effets dans l’utérus, car le principal type d’hémoglobine intra-utérine est l’HbF (α2-γ2). L’accumulation de γ-globines ne conduit pas à des précipitations. En fait, les γ-globines peuvent former des tétramères appelés Hb Bart (γ4). Comme les β-globines sont produites plus tard au cours de la gestation, elles peuvent également former des tétramères appelés HbH (β4). L’HbH peut éventuellement précipiter et former des corps d’inclusion, entraînant la destruction des globules rouges. L’Hb Bart et l’HbH ont une forte affinité pour l’oxygène et entraînent donc une diminution de l’apport d’oxygène aux tissus.28
Il existe plusieurs formes d’α-thalassémie. L’α-thalassémie mineure (trait) résulte de 2 gènes dysfonctionnels et provoque une légère anémie. L’α-thalassémie intermédiaire, également connue sous le nom de maladie HbH, résulte de 2 gènes dysfonctionnels dont la fonction est diminuée. La maladie HbH ne nécessite généralement pas de transfusions, sauf en cas de crise hémolytique. La forme la plus grave d’α-thalassémie survient lorsque les α-globines ne sont pas produites et est appelée syndrome de l’anasarque fœtal par Hb Bart. Seuls les fœtus atteints d’Hb Bart développent une hypoxie, une insuffisance cardiaque et une anasarque fœtale ; celles qui survivent jusqu’à la naissance ont souvent besoin de transfusions à long terme.28,30
> Hémoglobines anormales
Les hémoglobines anormales, ou variantes structurelles de l’hémoglobine, sont causées par des mutations qui entraînent des modifications dans la structure de l’hémoglobine.
Les mutations sont héritées de manière autosomique codominante. Ce groupe de troubles peut être divisé en 4 catégories : (1) les troubles drépanocytaires, (2) les hémoglobines avec une stabilité diminuée (par exemple, les variantes de Brockton, de Philadelphie et de Peterborough conduisant à une anémie hémolytique ; les variantes de Hirosaki et de Terre Haute provoquant une anémie hémolytique et Heinz formation corporelle), (3) les hémoglobines avec une affinité altérée pour l’oxygène (par exemple, les variantes à haute affinité Kempsey, Hiroshima, York ; les variantes à faible affinité Kansas, Beth Israel, St. Mandé) et ( 4) les hémoglobines qui provoquent la méthémoglobinémie (par exemple , M-Iwate, M-Saskatoon).31,32 Cette revue traite de la drépanocytose, la catégorie la plus courante d’hémoglobines anormales.
Anémie falciforme (drépanocytose). La drépanocytose (AD ; OMIM : 603903) est un groupe de troubles caractérisés par la production d’HbS, la formation de cellules falciformes et leurs effets sur divers organes. L’HbS est due à une mutation du gène de la β-globine HBB sur le chromosome 11p15.4. La mutation entraîne une substitution de l’acide glutamique à la valine au niveau de l’acide aminé 6. La transmission est autosomique récessive.33 Les patients homozygotes pour l’HbS (SS) présentent le phénotype de la maladie le plus grave. Les patients hétérozygotes, avec 1 allèle HbS en association avec une autre mutation de la β-globine (telle que HbC ou β-thalassémie) présentent des manifestations moins graves de la maladie.
Lorsque l’HbS est désoxygénée, une zone hydrophobe de la chaîne de l’hémoglobine est exposée. D’autres molécules HbS se lient entre elles pour masquer les zones hydrophobes, créant ainsi des polymères HbS. À mesure que ces polymères s’allongent, ils déforment la membrane des globules rouges, lui donnant une forme de faucille. Les cellules falciformes ne peuvent pas changer de forme et donc augmenter la viscosité du sang et obstruer les capillaires.34 La polymérisation et la falciformation peuvent être réversibles avec la réoxygénation de l’HbS. Cette activité cyclique peut endommager les membranes des globules rouges et provoquer une anémie hémolytique chronique.31
La forme classique de la MA est une crise vaso-occlusive, qui survient le plus souvent dans les os, les poumons, le foie, la rate, les yeux, le système nerveux central et le tractus urogénital. Elle peut être causée par une acidose, une hypoxie, une déshydratation, une infection, de la fièvre et des températures froides. Les bébés peuvent ressentir des douleurs et des œdèmes aux mains et aux pieds, connus sous le nom de syndrome main-pied. Le piégeage du sang dans la rate peut entraîner une séquestration splénique et une perte de la fonction splénique au fil du temps.35 Cela prédispose aux infections par des organismes encapsulés, tels que Pneumococcus , Haemophilus et Salmonella.36
Les infections sont la cause la plus fréquente de décès dans la MA, en particulier au cours des premières années de la vie. Les patients peuvent également développer un syndrome thoracique aigu, défini par de la fièvre ou des symptômes respiratoires ainsi que des infiltrats pulmonaires observés sur une radiographie pulmonaire. D’autres complications graves de la MA comprennent les embolies graisseuses dues à une nécrose de la moelle osseuse, l’hypertension pulmonaire, les épisodes aplasiques (en particulier en cas d’infection à parvovirus), la cardiomégalie, la nécrose avasculaire de la hanche, la rétinopathie et les accidents vasculaires cérébraux.
Les résultats de l’évaluation en laboratoire comprennent l’anémie normocytaire, la poïkilocytose, l’anisocytose (avec drépanocytose, cellules cibles, érythrocytes nucléés et corps de Howell-Jolly) et la réticulocytose.35 L’anémie falciforme survient rarement chez les nouveau-nés ; Cela est dû en grande partie au fait que l’HbF ne peut pas copolymériser avec l’HbS.37
La détection et le diagnostic précoces de la MA sont essentiels à la reconnaissance de la maladie et à une intervention immédiate, car les événements et complications drépanocytaires peuvent commencer dès l’âge de 3 mois. Il est important de souligner le fait que la présentation initiale pourrait être une infection mortelle ou une crise aiguë de séquestration splénique.38
Aux États-Unis, tous les nouveau-nés font l’objet d’un dépistage de la maladie d’Alzheimer depuis 2006.39 Trois technologies différentes, la chromatographie liquide haute performance, la focalisation isoélectrique et l’électrophorèse capillaire, peuvent être utilisées pour séparer et quantifier les types d’hémoglobine à partir d’échantillons de sang séché ou de sang de cordon ombilical. Les échantillons de nouveau-nés contiennent principalement de l’HbF et un peu d’HbA. L’identification de l’HbS dans l’échantillon suggère une MA et peut être confirmée par d’autres modalités de test.40
Le traitement de la MA comprend des mesures visant à prévenir les crises vaso-occlusives, telles que l’hydratation et l’évitement des situations de manque d’oxygène (par exemple, haute altitude et exercice intense).
L’hydroxyurée peut augmenter la production d’HbF et diminuer le nombre de crises vaso-occlusives. Lors d’une crise vaso-occlusive, l’analgésie est le pilier du traitement. La transfusion de globules rouges peut diminuer le nombre de drépanocytoses en circulation et améliorer la circulation sanguine. Des transfusions isolées sont réalisées en cas de séquestration splénique, de crise aplasique et de syndrome thoracique aigu. Les patients à haut risque ou ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral sont traités par transfusions à long terme. Les patients nécessitant des transfusions à long terme ont besoin d’un traitement chélateur du fer pour éviter une surcharge en fer. La prophylaxie antibiotique à la pénicilline et l’instauration précoce d’un traitement antibiotique en cas de suspicion d’infection sont cruciales. La greffe de cellules souches hématopoïétiques est la seule thérapie curative, mais son utilisation est limitée par la difficulté de trouver des donneurs familiaux compatibles HLA.35,36,38.
Trait drépanocytaire. Les patients hétérozygotes présentant un allèle HbS et un allèle α-globine normal ont un trait drépanocytaire. Ces patients sont généralement asymptomatiques, mais peuvent présenter des symptômes légers en période d’effort extrême.35 Le trait drépanocytaire offre une protection contre le paludisme grave à Plasmodium falciparum . Cela explique pourquoi l’allèle HbS a une forte prévalence en Afrique subsaharienne, en Méditerranée, au Moyen-Orient et en Inde.38
> Anémie sidéroblastique
L’anémie sidéroblastique fait référence à un sous-ensemble de troubles héréditaires et acquis de la moelle osseuse dans lesquels le fer s’accumule en excès dans les mitochondries des précurseurs érythrocytaires. L’impact physiopathologique de ce défaut est le métabolisme anormal du fer par les mitochondries. En fin de compte, cela entraîne une forte augmentation des espèces réactives de l’oxygène qui provoquent des dommages cellulaires et éventuellement la mort cellulaire.41
Anémie sidéroblastique liée à l’X. L’anémie sidéroblastique liée à l’X (ASLX ; OMIM : 300751) est liée à la présence de phosphate de pyridoxal comme cofacteur dans le chromosome X.44 Ce défaut enzymatique entraîne une synthèse inefficace de l’hème, qui à son tour conduit à une érythropoïèse inefficace et à une surcharge systémique en fer.43
Les caractéristiques cliniques comprennent l’anémie, la formation de sidéroblastes en anneau (précurseurs érythroïdes avec un anneau périnucléaire formé par des mitochondries chargées de fer) dans la moelle osseuse et une surcharge systémique en fer.45 L’anémie dans l’ASLX est très variable et généralement microcytaire et hypochrome, avec une distribution croissante des GR. largeur. Parfois, une dysmorphie érythrocytaire importante (micro-, normo- et même macrocytaire) a été observée.46 Comme la plupart des maladies récessives liées à l’X, la plupart des femmes hétérozygotes ne présentent aucun symptôme.
Cependant, des femmes hétérozygotes peuvent parfois être affectées en raison d’une lyonisation asymétrique ou de mutations graves avec perte de fonction du gène ALAS2 qui entraînent l’apoptose des précurseurs érythroïdes mutés.47 La prise en charge comprend une supplémentation en pyridoxine à haute dose et des thérapies de réduction. de fer. La pyridoxine (vitamine B6), qui devient le cofacteur du phosphate de pyridoxal ALAS2, agit en prolongeant la demi-vie d’ALAS2. Toutefois, la réponse est variable48.
L’objectif principal des thérapies réduisant le fer, telles que la phlébotomie et la chélation du fer, est de prévenir le développement de la cirrhose du foie, du carcinome hépatocellulaire, du diabète et de l’insuffisance cardiaque dus à une surcharge en fer.43
Syndrome de Pearson. Le syndrome moelle-pancréas de Pearson (OMIM : 557000) est un trouble mitochondrial rare décrit pour la première fois par Howard Pearson et ses collègues en 1979.49 À ce jour, seulement 150 cas environ ont été rapportés.50 Ce syndrome résulte de délétions sporadiques des gènes mitochondriaux ND4, ND5, ND6 et CYTB. Ces gènes codent pour les sous-unités de la nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) déshydrogénase et du cytochrome b, les protéines de la membrane mitochondriale interne qui font partie de la chaîne de transport d’électrons.51,52
Les mutations de ces gènes provoquent une altération de la phosphorylation oxydative, entraînant un déficit de production d’adénosine triphosphate (ATP), ce qui entraîne une augmentation de la glycolyse anaérobie et de l’acidose lactique. Les caractéristiques cliniques comprennent l’anémie macrocytaire et l’insuffisance pancréatique exocrine, ainsi qu’une insuffisance hépatique et rénale.50 L’anémie est la caractéristique clinique la plus importante et est généralement régénérative, avec un faible nombre de réticulocytes et de nature réfractaire, nécessitant des transfusions sanguines fréquentes.49, 53
Les caractéristiques de la moelle osseuse évocatrices du syndrome de Pearson comprennent une hypocellularité et la présence d’une vacuolisation cytoplasmique des précurseurs myéloïdes et érythroïdes, ainsi que des sidéroblastes en anneau.54,55 D’autres signes hématologiques incluent la neutropénie et la thrombocytopénie.50 L’insuffisance pancréatique exocrine est causée par la fibrose. et peut provoquer une malabsorption et un retard de croissance.53
En plus de l’acidose lactique, d’autres anomalies biochimiques pouvant survenir chez les patients atteints du syndrome de Pearson sont une augmentation de l’alanine plasmatique et une diminution des taux plasmatiques de citrulline et d’arginine. On pense que ce dernier phénomène est dû à une diminution de l’activité de l’ornithine transcarbamylase.56 La prise en charge est favorable aux transfusions sanguines et au G-CSF, ainsi qu’à la correction de l’acidose métabolique.50 Le pronostic est sombre et les enfants meurent souvent. dans la petite enfance ou la petite enfance.57
Les causes de décès sont généralement une défaillance multiviscérale, une acidose métabolique persistante et une septicémie.58 Le dysfonctionnement de la moelle osseuse disparaît chez les survivants, mais ils développent le syndrome de Kearns-Sayre caractérisé par une ophtalmoplégie externe, une rétinite pigmentaire et des anomalies de la conduction cardiaque.53,59,60, 61
> Anomalies de la membrane des globules rouges
La membrane érythrocytaire nécessite une composition unique de lipides et de protéines pour obtenir une forme biconcave flexible, permettant à ces cellules de résister au stress du transport à travers le système circulatoire. Des anomalies dans l’un de ces composants clés peuvent entraîner des malformations, entraînant une instabilité membranaire et une lyse accrue des érythrocytes.
sphérocytose héréditaire
La sphérocytose héréditaire (EsH) (OMIM 182900, 616649, 270970, 612653, 612690) constitue un groupe hétérogène de troubles congénitaux des globules rouges décrits par Oskar Minkowski en 1900.62 Ces troubles résultent d’altérations des gènes ANK1, SPTB, SPTA1, SLC4A1 et
EBB42, qui codent pour les protéines membranaires des globules rouges ankyrine, β-spectrine, α-spectrine, bande 3 et protéine 4.2, respectivement.63 Il a été rapporté que des défauts dans l’α-spectrine provoquent une anémie sévère, tandis que des défauts dans l’ankyrine, bande 3 , et la protéine 4.2 ont été associées au développement d’une anémie légère à modérée.64 La structure altérée des protéines membranaires conduit à une connexion imparfaite du cytosquelette de la membrane interne à la bicouche lipidique externe.65 En conséquence, les érythrocytes perdent leur capacité à conserver la forme biconcave distinctive et adopter plutôt une forme sphérique.66
D’autres caractéristiques des sphérocytes comprennent une diminution du volume corpusculaire moyen, une augmentation de la concentration moyenne d’hémoglobine corpusculaire, l’absence de région centrale pâle et une fragilité osmotique accrue. Les tests mesurant l’hémolyse (test de fragilité osmotique, test au glycérol acidifié et test de Pink) peuvent être utilisés comme moyen de diagnostic de première intention ; cependant, la sensibilité de ces tests est faible.65
Le test de cytométrie en flux à l’éosine-5’-maléimide (EMA) a été utilisé comme test alternatif pour le diagnostic de l’ESH avec une sensibilité et une spécificité élevées. Ce test est basé sur le marquage des globules rouges avec le colorant fluorescent EMA. Les sphérocytes ont une liaison de colorant réduite par rapport aux globules rouges normaux et, par conséquent, l’intensité de la fluorescence diminue.65,67
Les manifestations cliniques typiques de la SpH comprennent l’anémie avec hémolyse, la réticulocytose, la jaunisse due à une hyperbilirubinémie non conjuguée, la lithiase biliaire et la splénomégalie.64 Le signe de présentation le plus courant chez les nouveau-nés atteints de SpH est la jaunisse. L’anémie est présente chez moins de la moitié des nouveau-nés atteints d’EsH tandis que la splénomégalie est rarement détectée.
La prise en charge comprend le contrôle de l’hyperbilirubinémie par photothérapie et exsanguinotransfusion, si nécessaire. Une anémie cliniquement significative peut bénéficier de transfusions de concentrés de globules rouges.68 L’utilisation d’EPO recombinante a été rapportée avec un succès variable.69,70,71 L’acide folique doit être administré aux patients présentant une maladie modérée ou grave. La splénectomie est pratiquée très rarement au cours de la première année de vie.68
elliptocytose héréditaire
L’elliptocytose héréditaire (ElH) (OMIM 611804, 130600, 617948, 166900) comprend un groupe hétérogène de troubles congénitaux des globules rouges caractérisés par des érythrocytes allongés, ovales ou elliptiques. Ces conditions sont causées par des altérations des gènes EPB41, SPTA1, SPTB et SLC4A1. Ces gènes codent respectivement pour les protéines 4.1, α-spectrine, β-spectrine et bande 3. Une autre forme d’ElH est appelée pyropoikilocytose héréditaire (PPH ; OMIM 266140) et est causée par un défaut du gène SPTA1, qui code pour la protéine spectrine.72,73,74,75,76.
Comme on peut le constater, les gènes et les protéines affectés par ElH se chevauchent avec ceux affectés par SpH. Ainsi, les 2 groupes de troubles partagent de nombreuses caractéristiques cliniques. La caractéristique de l’elliptocytose est la présence de globules rouges de forme ovale ou elliptique dans le frottis sanguin périphérique.77
Les nouveau-nés présentent généralement une anémie hémolytique transitoire et un ictère. La transfusion de globules rouges et la photothérapie peuvent être indiquées en cas d’anémie et d’hyperbilirubinémie sévères.78 L’HPP est la forme la plus grave d’ElH. Elle survient généralement chez les nouveau-nés atteints d’anémie hémolytique sévère qui persiste tout au long de la vie.79 Les complications de l’hémolyse, telles que la splénomégalie et la lithiase biliaire, sont courantes et peuvent nécessiter une splénectomie.80,81.
> Défauts enzymatiques des globules rouges
Bien que les érythrocytes soient dépourvus de noyau et d’autres organites, leur riche composition enzymatique est essentielle à leur bon fonctionnement. La principale forme de métabolisme dans les érythrocytes est la voie Embden-Meyerhof, qui nécessite une pyruvate kinase (PK) fonctionnelle pour que la cellule génère de l’énergie stockée sous forme d’ATP, de glutathion et de nucléotides pyridine (NADH et nicotinamide adénine dinucléotide phosphate [NADPH). ]). Ensuite, la majeure partie du NADPH dans les globules rouges est formée par le métabolisme du glucose-6-phosphate, activé par le G6PD. Les deux processus métaboliques doivent être intacts pour une formation adéquate d’énergie cellulaire. La formation de NADPH maintient également des niveaux adéquats de glutathion réduit, qui protège contre les dommages oxydatifs.82
Déficit en G6PD
Le déficit en G6PD (OMIM : 300908) a été décrit pour la première fois par Alving et al. en 1956 chez des patients atteints d’anémie hémolytique induite par la primaquine.83 La maladie a une transmission dominante liée à l’X et est causée par des mutations du gène G6PD situé dans la région q28 du chromosome X.84
La G6PD est une enzyme interne présente dans toutes les cellules du corps humain. Il participe à la voie des pentoses phosphates et joue un rôle clé dans la défense contre les dommages cellulaires dus au stress oxydatif. Le NADPH réduit généré dans la voie du pentose phosphate est ensuite utilisé pour convertir le glutathion oxydé en son état réduit.85 Les globules rouges sont particulièrement vulnérables à l’oxydation réactive en raison de leur exposition à de grandes quantités d’oxygène, ainsi que de leur incapacité à synthétiser de nouvelles protéines comme les protéines matures. cellules.86 Le déficit en G6PD conduit à un état de déficit en NADPH, à une incapacité à réduire le glutathion oxydé et, par conséquent, à de graves dommages oxydatifs.
Il en résulte une anémie hémolytique.87 L’hémolyse peut être causée par le stress, certains aliments riches en substances oxydantes (par exemple, les fèves) et les médicaments (par exemple, la quinine, les sulfamides), ainsi que certaines expositions environnementales (par exemple, le naphtalène des boules à mites). ).88.89
Chez les nouveau-nés, le déficit en G6PD présente un risque de développer une hyperbilirubinémie indirecte et la nécessité d’une photothérapie. Liu et coll. ont rapporté que chez les nouveau-nés présentant un déficit en G6PD, le risque d’hyperbilirubinémie est 3,92 fois plus élevé et le risque de photothérapie est 3,01 fois plus élevé que chez les nouveau-nés présentant un déficit en G6PD normal.90 Un déficit en G6PD augmente également le risque d’ictère nucléaire. Ainsi, 20,8 % des nourrissons inclus dans le registre de l’ictère nucléaire présentaient un déficit en G6PD, alors que la prévalence globale du déficit en G6PD aux États-Unis est de 4 % à 7 %.91,92
Le diagnostic peut être posé par analyse spectrophotométrique quantitative ou par un test ponctuel fluorescent rapide qui détecte la génération de NADPH à partir du NADP. Pendant la période d’hémolyse aiguë, les résultats des tests de déficit en G6PD peuvent être faussement négatifs en raison de la lyse préférentielle des cellules plus anciennes présentant des taux de G6PD plus faibles. Les nouveau-nés ne sont pas systématiquement dépistés pour le déficit en G6PD aux États-Unis.
La pierre angulaire de la gestion du déficit en G6PD est d’éviter les facteurs de stress oxydatifs.93 Chez les nouveau-nés, il est important de contrôler la jaunisse et de prévenir l’ictère nucléaire par la photothérapie et, dans les cas graves, par une exsanguinotransfusion.93,94,95
Déficit en pyruvate kinase
Le déficit en pyruvate kinase (PK) (OMIM : 266200) est un trouble métabolique héréditaire signalé pour la première fois par Valentine et al. en 1961.96 Cette maladie a une transmission autosomique récessive et est causée par une mutation homozygote ou hétérozygote composée du gène PKLR sur le chromosome 1, région q22.97 La PK catalyse la dernière étape de la glycolyse : la conversion du phosphoénolpyruvate en pyruvate avec un rendement en ATP.
La diminution de la production d’ATP crée un déficit d’énergie nécessaire au maintien de l’intégrité cellulaire structurelle et fonctionnelle, avec pour conséquence une destruction prématurée des cellules de la rate ou du foie.98 Un déficit en PK conduit également à l’accumulation de 2,3-diphosphoglycérate, le métabolite de la glycolyse, entraînant un déplacement de la courbe de dissociation oxygène-hémoglobine vers la droite.99 Les caractéristiques cliniques chez les nouveau-nés comprennent l’anémie et l’hyperbilirubinémie. Les symptômes peuvent être hétérogènes, selon le degré de déficit enzymatique et d’hémolyse.
Une carence grave peut entraîner une anémie fœtale et le développement d’une anasarque fœtale.100 Dans les frottis de sang périphérique, les érythrocytes sont généralement normochromes. Une polychromasie et la présence d’échinocytes (GR avec petites projections cornéennes) peuvent être observées. 101,102 Le diagnostic définitif est posé à l’aide du test spectrophotométrique de l’activité pharmacocinétique des érythrocytes.103 Des résultats faussement négatifs peuvent être observés après des transfusions récentes ou une élimination incomplète des globules blancs ou des plaquettes de l’échantillon.
De plus, étant donné les niveaux plus élevés de PK dans les réticulocytes, des résultats faussement négatifs peuvent être observés chez certains patients en raison de la réticulocytose.98 Le traitement comprend la prise en charge de l’hyperbilirubinémie et de l’anémie. Une photothérapie ou, dans les cas graves, une exsanguinotransfusion peuvent être nécessaires.100 Une anémie sévère peut nécessiter des transfusions sanguines et une splénectomie. Des transfusions sanguines fréquentes peuvent entraîner une surcharge en fer et nécessiter une chélation du fer.104
| Conclusion |
Les troubles génétiques héréditaires peuvent survenir à différentes périodes de la vie, de la grossesse à l’âge adulte. La gravité de la présentation peut également varier considérablement, depuis un dysfonctionnement asymptomatique jusqu’à un dysfonctionnement multisystémique sévère nécessitant des interventions immédiates.
Un accent important devrait être mis sur les maladies génétiques entraînant une diminution de la production de GR telles que l’AF, l’ADB, le SDS et le DC, car elles présentent également des anomalies anatomiques et des comorbidités associées qui nécessitent des traitements plus spécialisés.
Déterminer l’étiologie sous-jacente grâce à un diagnostic rapide et une prise en charge rapide est essentiel pour améliorer les résultats chez les nouveau-nés touchés par ces maladies.
Un conseil génétique doit être fourni aux parents des enfants atteints pour estimer le risque de récidive et planifier de futures grossesses.
Un indice de suspicion élevé et des connaissances médicales approfondies aideront à diagnostiquer les troubles congénitaux de la RG en temps voulu et à prendre des mesures de gestion appropriées pour réduire la morbidité et la mortalité.
| Commentaire |
L’intégrité des globules rouges est vitale pour la santé néonatale car ils permettent l’apport d’oxygène aux tissus, soutenant ainsi le métabolisme aérobie de tous les systèmes organiques.
Bien que l’anémie physiologique du nouveau-né et l’anémie de la prématurité soient les causes les plus fréquentes d’anémie néonatale, il existe d’autres causes associées, notamment les troubles héréditaires des globules rouges.
La connaissance de ces troubles congénitaux permettra un indice élevé de suspicion de signes et symptômes compatibles, permettant un diagnostic et un traitement rapides pour améliorer la santé de l’enfant et réduire la morbidité et la mortalité.
