La trombocitopenia trombotica immune (VITT) è causata da anticorpi contro PF4 che riconoscono il sito di legame dell’eparina. Trombocitopenia e trombosi associate alla specificità degli anticorpi VITT-simili si sono sviluppate in un bambino e in un adulto dopo l’infezione da adenovirus.
I disturbi causati da anticorpi attivanti le piastrine contro il fattore piastrinico 4 (PF4) comprendono trombocitopenia indotta da eparina (HIT) e trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino (VITT); quest’ultima è causata dalla vaccinazione contro la malattia da coronavirus 2019 con vaccini vettoriali adenovirali.
Gli anticorpi eparina e VITT-dipendenti si distinguono per il legame con diversi epitopi di PF4; Gli anticorpi eparina-dipendenti riconoscono i complessi PF4-eparina, mentre gli anticorpi VITT riconoscono PF4 senza eparina perché si legano alla regione legante l’eparina su PF4.
Altri rari disturbi anti-PF4 come l’HIT autoimmune (diminuzione della conta piastrinica che peggiora o persiste nonostante l’interruzione del trattamento con eparina) sono spiegati dalla presenza di entrambi i tipi di anticorpi. Non è stato precedentemente segnalato un disturbo anti-PF4 associato a infezione da adenovirus (senza vaccinazione).
Riportiamo lo sviluppo di un’infezione sintomatica da adenovirus in un bambino di 5 anni e in una donna di 58 anni. Entrambi i pazienti avevano campioni di tampone nasofaringeo positivi per adenovirus umano e negativi per altri 18 agenti patogeni, inclusa la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2, come determinato con il pannello BioFire Respiratory 2.1 (bioMérieux), un test multiplex dell’acido nucleico basato sulla reazione a catena della polimerasi.
Entrambi i pazienti presentavano febbre, con sintomi gastrointestinali nel bambino e respiratori nell’adulto. Questi sintomi sono stati seguiti, 5-6 giorni dopo, da grave trombocitopenia in entrambi i pazienti, coagulopatia (ipofibrinogenemia in entrambi i pazienti e livelli di D-dimero molto elevati nel bambino [i livelli di D-dimero non sono stati misurati nell’adulto]) ed eventi. trombotici (trombosi fatale del seno venoso cerebrale nei bambini e accidenti cerebrovascolari arteriosi multipli, infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST e trombosi venosa profonda multipla negli adulti). Nessuno dei pazienti era stato precedentemente esposto all’eparina.
Le nostre osservazioni suggeriscono che un’infezione sintomatica da adenovirus umano può innescare un disturbo protrombotico anti-PF4 pericoloso per la vita con caratteristiche cliniche e sierologiche simili al VITT. Al momento non è noto se un disturbo VITT-simile possa essere associato ad altre infezioni virali. Tuttavia, un disturbo anti-PF4 dovrebbe essere incluso nella diagnosi differenziale nei pazienti che presentano trombocitopenia e trombosi clinicamente significative, in particolare trombosi del seno venoso cerebrale .
L’esecuzione di un test ELISA in fase solida per gli anticorpi contro PF4 è importante per un riconoscimento tempestivo. Le strategie terapeutiche modellate su quelle utilizzate per il VITT (vale a dire, anticoagulazione, immunoglobuline ad alte dosi, plasmaferesi e minimizzazione delle trasfusioni di piastrine e fibrinogeno) possono salvare la vita.
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Infezioni virali, malattie autoimmuni e altre condizioni possono causare una diminuzione dei livelli piastrinici in tutto il corpo, trombocitopenia .
Dopo una forte collaborazione clinica e di ricerca, il dottor Stephan Moll e la dottoressa Jacquelyn Baskin-Miller, entrambi della UNC School of Medicine, hanno collegato l’infezione da adenovirus a un raro disturbo della coagulazione del sangue. sangue. Questa è la prima volta che il comune virus respiratorio, che causa lievi sintomi simil-raffreddore e influenzali, è stato associato a coaguli di sangue e grave trombocitopenia.
"Questo disturbo associato all’adenovirus è ora uno dei quattro disturbi anti-PF4 riconosciuti", ha affermato Moll, professore di medicina presso la Divisione di Ematologia del Dipartimento di Medicina. “Ci auguriamo che i nostri risultati portino a una diagnosi precoce, a un trattamento appropriato e ottimizzato e a risultati migliori nei pazienti che sviluppano questo disturbo potenzialmente pericoloso per la vita”.
La loro nuova osservazione, pubblicata sul New England Journal of Medicine , getta nuova luce sul virus e sul suo ruolo nel causare un disturbo del fattore antipiastrinico 4. Inoltre, la scoperta apre una porta completamente nuova per la ricerca, poiché rimangono molte domande su come e perché si verifica questa condizione e chi ha maggiori probabilità di sviluppare il disturbo.
Nei disturbi anti-PF4, il sistema immunitario del soggetto produce anticorpi contro il fattore piastrinico 4 (PF4), una proteina rilasciata dalle piastrine. Quando si forma un anticorpo contro PF4 e si lega ad esso, ciò può innescare l’attivazione e la rapida rimozione delle piastrine dal flusso sanguigno, portando rispettivamente alla coagulazione del sangue e ad un basso numero di piastrine.
A volte la formazione di anticorpi anti-PF4 è innescata dall’esposizione del paziente all’eparina, chiamata trombocitopenia indotta da eparina (HIT), e talvolta si verifica come una condizione autoimmune senza esposizione all’eparina, che è chiamata trombocitopenia indotta da eparina (HIT). ). conosciuto come “HIT spontaneo” .
Negli ultimi tre anni, è stato dimostrato che la trombocitopenia si verifica raramente dopo l’iniezione di vaccini COVID-19 costituiti da parti inattivate di un vettore adenovirale. Questi vaccini sono diversi da quelli prodotti negli Stati Uniti, come quelli di Moderna e Pfizer. La condizione è nota come trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino (VITT).
Il percorso verso la scoperta
Il percorso verso la scoperta è iniziato quando un bambino di 5 anni a cui era stata diagnosticata un’infezione da adenovirus in regime ambulatoriale è stato ricoverato in ospedale con un aggressivo coagulo di sangue che si stava formando nel cervello (trombosi della vena del seno cerebrale). e grave trombocitopenia. I medici hanno stabilito che non era stato esposto all’eparina o al vaccino adenovettoriale contro il COVID-19, i classici fattori scatenanti di HIT e VITT.
"I medici dell’unità di terapia intensiva, il neurointensivista e il gruppo di ematologia stavano lavorando 24 ore su 24 per determinare i passi successivi nella cura di questo bambino", ha detto Baskin-Miller. “Non rispondeva alla terapia e stava progredendo rapidamente. Ci eravamo chiesti se potesse essere correlato al suo adenovirus visti i dati del vaccino, ma all’epoca non c’era nulla in letteratura che lo suggerisse”.
Lo sforzo clinico collaborativo per aiutare il paziente si è ampliato: Baskin-Miller ha contattato Moll, che è un esperto di trombosi e ha diversi contatti in questo campo. A Moll sembrava che il paziente pediatrico potesse avere "trombocitopenia spontanea ". Hanno quindi testato l’anticorpo attivante le piastrine HIT, che è risultato positivo.
La collaborazione è fondamentale
Moll ha contattato Theodore E. Warkentin, MD, professore di patologia e medicina molecolare presso la McMaster University di Hamilton, Ontario, che ha condotto ricerche sui disturbi anti-PF4 per tre decenni, per vedere se fosse a conoscenza di un’associazione tra infezione da adenovirus e infezione spontanea COLPO. Warkentin, che è uno dei principali ricercatori internazionali sui disturbi anti-PF-4, non era a conoscenza della condizione.
Più o meno nello stesso periodo, Moll ricevette una telefonata da Alison L. Raybould, MD, ematologa e oncologa a Richmond, Virginia, ex studentessa dell’UNC. Stava visitando un paziente che aveva avuto coaguli di sangue multipli, un ictus e un attacco cardiaco, trombosi venosa profonda (TVP) nelle braccia e nelle gambe e grave trombocitopenia.
Il paziente non era stato esposto a eparina o vaccini. Tuttavia, la grave malattia di questa paziente era iniziata anche con sintomi virali di tosse e febbre ed era risultata positiva all’infezione da adenovirus. Anche il test per un anticorpo anti-PF4 è risultato positivo.
Per aiutare a chiarire la diagnosi dei due pazienti, Warkentin si offrì immediatamente di analizzare ulteriormente il sangue dei pazienti e i campioni furono inviati direttamente al suo laboratorio presso l’Hamilton General Hospital per ulteriori studi. Hanno confermato che gli anticorpi miravano al fattore piastrinico 4, così come gli anticorpi HIT.
Sorprendentemente, l’anticorpo somigliava a VITT e si legava a PF4 nella stessa regione degli anticorpi VITT. Hanno concluso che entrambi i pazienti avevano un “HIT spontaneo” o un disturbo simile al VITT, associato all’infezione da adenovirus.
Più domande
Dopo una conclusione così rivoluzionaria, Moll e i suoi colleghi hanno ora molte domande sulla prevalenza del nuovo disturbo anti-PF4, se la condizione può essere causata da altri virus e perché questa condizione non si verifica con ogni infezione da adenovirus.
Si chiedono anche quali misure preventive o terapeutiche possano essere adottate per aiutare i pazienti che sviluppano il nuovo disturbo anti-PF4, potenzialmente fatale.
"Quanto è comune il disturbo?" chiese Moll. “Quale grado di trombocitopenia aumenta la soglia per il test degli anticorpi anti-PF4? E infine, come possiamo trattare al meglio questi pazienti per ottimizzare le loro possibilità di sopravvivere a una malattia potenzialmente letale?
