Eine immunthrombotische Thrombozytopenie (VITT) wird durch Antikörper gegen PF4 verursacht, die die Heparinbindungsstelle erkennen. Thrombozytopenie und Thrombose im Zusammenhang mit der Spezifität von VITT-ähnlichen Antikörpern entwickelten sich bei einem Kind und einem Erwachsenen nach einer Adenovirus-Infektion.
Zu den Erkrankungen, die durch plättchenaktivierende Antikörper gegen Plättchenfaktor 4 (PF4) verursacht werden, gehören Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) und durch Impfung induzierte immunthrombotische Thrombozytopenie (VITT); Letzteres wird durch die Impfung gegen die Coronavirus-Erkrankung 2019 mit adenoviralen Vektorimpfstoffen verursacht.
Heparin- und VITT-abhängige Antikörper zeichnen sich durch die Bindung an verschiedene Epitope von PF4 aus; Heparin-abhängige Antikörper erkennen PF4-Heparin-Komplexe, während VITT-Antikörper PF4 ohne Heparin erkennen, weil sie an die Heparin-Bindungsregion von PF4 binden.
Andere seltene Anti-PF4-Erkrankungen wie Autoimmun-HIT (Abnahme der Blutplättchenzahl, die sich verschlimmert oder trotz Absetzen der Heparinbehandlung anhält) werden durch das Vorhandensein beider Arten von Antikörpern erklärt. Über eine Anti-PF4-Störung im Zusammenhang mit einer Adenovirus-Infektion (ohne Impfung) wurde bisher nicht berichtet.
Wir berichten über die Entwicklung einer symptomatischen Adenovirus-Infektion bei einem 5-jährigen Jungen und einer 58-jährigen Frau. Beide Patienten hatten Nasopharyngealabstrichproben, die positiv auf das humane Adenovirus und negativ auf 18 andere Krankheitserreger waren, darunter das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2, bestimmt mit dem BioFire Respiratory 2.1 Panel (bioMérieux), einem Multiplex-Nukleinsäuretest, der auf der Polymerase-Kettenreaktion basiert.
Beide Patienten hatten Fieber, mit gastrointestinalen Symptomen beim Kind und respiratorischen Symptomen beim Erwachsenen. Auf diese Symptome folgten 5 bis 6 Tage später eine schwere Thrombozytopenie bei beiden Patienten, Koagulopathie (Hypofibrinogenämie bei beiden Patienten und ein sehr erhöhter D-Dimer-Spiegel beim Kind [D-Dimer-Spiegel wurden beim Erwachsenen nicht gemessen]) und Ereignisse. Thrombose (tödliche zerebrale Sinusvenenthrombose bei Kindern und multiple arterielle zerebrovaskuläre Unfälle, ST-Hebungs-Myokardinfarkt und multiple tiefe Venenthrombose bei Erwachsenen). Keiner der Patienten war zuvor Heparin ausgesetzt gewesen.
Unsere Beobachtungen legen nahe, dass eine symptomatische humane Adenovirus-Infektion eine lebensbedrohliche anti-PF4-prothrombotische Erkrankung mit klinischen und serologischen Merkmalen, die VITT ähneln, auslösen kann. Es ist derzeit nicht bekannt, ob eine VITT-ähnliche Erkrankung mit anderen Virusinfektionen verbunden sein kann. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Thrombozytopenie und Thrombose, insbesondere zerebraler Sinusvenenthrombose, sollte jedoch eine Anti-PF4-Störung in die Differenzialdiagnose einbezogen werden .
Für eine rechtzeitige Erkennung ist die Durchführung eines Festphasen-ELISA auf Antikörper gegen PF4 wichtig. Behandlungsstrategien, die denen der VITT nachempfunden sind (z. B. Antikoagulation, hochdosiertes Immunglobulin, Plasmaaustausch und Minimierung von Blutplättchen- und Fibrinogentransfusionen), können lebensrettend sein.
Kommentare
Virusinfektionen, Autoimmunerkrankungen und andere Erkrankungen können zu einem Abfall der Blutplättchen im gesamten Körper, einer Thrombozytopenie, führen .
Nach einer intensiven klinischen und wissenschaftlichen Zusammenarbeit haben Dr. Stephan Moll und Dr. Jacquelyn Baskin-Miller, beide von der UNC School of Medicine, eine Adenovirus-Infektion mit einer seltenen Blutgerinnungsstörung in Verbindung gebracht . Blut. Dies ist das erste Mal, dass ein Zusammenhang zwischen dem häufigen Atemwegsvirus, das leichte erkältungs- und grippeähnliche Symptome verursacht, mit Blutgerinnseln und schwerer Thrombozytopenie berichtet wurde.
„Diese Adenovirus-assoziierte Erkrankung ist mittlerweile eine von vier anerkannten Anti-PF4-Erkrankungen“, sagte Moll, Professor für Medizin in der Abteilung für Hämatologie der Abteilung für Medizin. „Wir hoffen, dass unsere Erkenntnisse zu einer früheren Diagnose, einer angemessenen und optimierten Behandlung und besseren Ergebnissen bei Patienten führen werden, die diese potenziell lebensbedrohliche Erkrankung entwickeln.“
Ihre neue Beobachtung, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde , wirft ein neues Licht auf das Virus und seine Rolle bei der Entstehung einer Thrombozytenaggregationshemmung-Faktor-4-Störung. Darüber hinaus eröffnet die Entdeckung völlig neue Möglichkeiten für die Forschung, da viele Fragen offen bleiben, wie und warum diese Erkrankung auftritt und wer die Störung am wahrscheinlichsten entwickelt.
Bei Anti-PF4-Erkrankungen produziert das Immunsystem der Person Antikörper gegen den Plättchenfaktor 4 (PF4), ein Protein, das von Blutplättchen freigesetzt wird. Wenn sich ein Antikörper gegen PF4 bildet und daran bindet, kann dies die Aktivierung und schnelle Entfernung von Blutplättchen aus dem Blutkreislauf auslösen, was zu Blutgerinnseln bzw. niedrigen Blutplättchen führt.
Manchmal wird die Bildung von Anti-PF4-Antikörpern durch die Heparin-Exposition eines Patienten ausgelöst, was als Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) bezeichnet wird, und manchmal tritt sie als Autoimmunerkrankung ohne Heparin-Exposition auf, was als Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) bezeichnet wird ). bekannt als „spontaner HIT“ .
In den vergangenen drei Jahren konnte gezeigt werden, dass nach Injektion von COVID-19-Impfstoffen, die aus inaktivierten Teilen eines adenoviralen Vektors hergestellt werden, selten eine Thrombozytopenie auftritt. Diese Impfstoffe unterscheiden sich von denen, die in den USA hergestellt werden, beispielsweise von Moderna und Pfizer. Die Erkrankung wird als impfinduzierte immunthrombotische Thrombozytopenie (VITT) bezeichnet.
Der Weg zur Entdeckung
Der Weg zur Entdeckung begann, als ein 5-jähriger Junge, bei dem ambulant eine Adenovirus- Infektion diagnostiziert worden war, mit der Bildung eines aggressiven Blutgerinnsels in seinem Gehirn (Hirnsinusvenenthrombose) ins Krankenhaus eingeliefert werden musste. und schwere Thrombozytopenie. Die Ärzte stellten fest, dass er weder Heparin noch dem Adenovektor-COVID-19-Impfstoff, den klassischen Auslösern von HIT und VITT, ausgesetzt gewesen war.
„Die Ärzte auf der Intensivstation, der Neurointensivarzt und die Hämatologiegruppe arbeiteten rund um die Uhr daran, die nächsten Schritte bei der Betreuung dieses Kindes festzulegen“, sagte Baskin-Miller. „Er reagierte nicht auf die Therapie und machte schnelle Fortschritte. Wir hatten uns gefragt, ob es angesichts der Impfstoffdaten möglicherweise mit seinem Adenovirus zusammenhängt, aber es gab zu diesem Zeitpunkt in der Literatur nichts, was darauf hindeutete.“
Die gemeinsamen klinischen Bemühungen, dem Patienten zu helfen, wurden ausgeweitet: Baskin-Miller kontaktierte Moll, einen Experten für Thrombose und mehrere Kontakte auf diesem Gebiet. Für Moll schien es, dass der pädiatrische Patient eine „spontane Thrombozytopenie “ haben könnte. Anschließend testeten sie den Blutplättchen-aktivierenden Antikörper HIT, der positiv ausfiel.
Zusammenarbeit ist der Schlüssel
Moll kontaktierte Theodore E. Warkentin, MD, Professor für Pathologie und Molekulare Medizin an der McMaster University in Hamilton, Ontario, der seit drei Jahrzehnten Anti-PF4-Erkrankungen erforscht, um herauszufinden, ob ihm ein Zusammenhang zwischen einer Adenovirus-Infektion und spontanen Infektionen bekannt ist SCHLAG. Warkentin, einer der international führenden Forscher auf dem Gebiet der Anti-PF-4-Erkrankungen, war sich der Erkrankung nicht bewusst.
Etwa zur gleichen Zeit erhielt Moll einen Anruf von Alison L. Raybould, MD, einer Hämatologin und Onkologin aus Richmond, Virginia, einer ehemaligen UNC-Studentin. Sie behandelte einen Patienten mit mehreren Blutgerinnseln, einem Schlaganfall und Herzinfarkt, einer tiefen Venenthrombose (TVT) in Armen und Beinen und einer schweren Thrombozytopenie.
Der Patient war weder Heparin noch Impfstoffen ausgesetzt gewesen. Allerdings hatte die schwere Erkrankung dieser Patientin auch mit viralen Symptomen wie Husten und Fieber begonnen und sie wurde positiv auf eine adenovirale Infektion getestet. Auch der Test auf einen Anti-PF4-Antikörper verlief positiv.
Um die Diagnose der beiden Patienten zu klären, bot Warkentin sofort an, das Blut der Patienten weiter zu untersuchen, und die Proben wurden zur weiteren Untersuchung direkt an sein Labor im Hamilton General Hospital geschickt. Sie bestätigten, dass die Antikörper ebenso wie die HIT-Antikörper auf den Thrombozytenfaktor 4 abzielten.
Überraschenderweise ähnelte der Antikörper VITT und band in derselben Region wie die VITT-Antikörper an PF4. Sie kamen zu dem Schluss, dass beide Patienten eine „spontane HIT“ oder eine VITT-ähnliche Störung hatten, die mit einer Adenovirus-Infektion einhergeht.
Mehr Fragen
Nach dieser bahnbrechenden Schlussfolgerung haben Moll und seine Kollegen nun viele Fragen zur Prävalenz der neuen Anti-PF4-Erkrankung, ob die Erkrankung durch andere Viren verursacht werden kann und warum diese Erkrankung nicht bei jeder Adenovirus-Infektion auftritt.
Sie fragen sich auch, welche vorbeugenden oder therapeutischen Maßnahmen ergriffen werden können, um Patienten zu helfen, die an der neuen, möglicherweise tödlichen Anti-PF4-Störung leiden.
„Wie häufig ist die Störung?“ fragte Moll. „Welcher Grad der Thrombozytopenie erhöht die Schwelle für einen Anti-PF4-Antikörpertest? Und schließlich: Wie behandeln wir diese Patienten am besten, um ihre Überlebenschancen bei einer lebensbedrohlichen Krankheit zu optimieren?
