La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha recentemente approvato la colchicina per ridurre il rischio di infarto miocardico (IM), ictus, rivascolarizzazione coronarica e morte cardiovascolare (CV) in pazienti adulti con malattia aterosclerotica accertata o accertata. con molteplici fattori di rischio per la malattia CV .
La colchicina è stata utilizzata per secoli per curare l’artrite gottosa e, più recentemente, per le pericarditi acute e ricorrenti e le malattie autoinfiammatorie grazie alla sua ampia azione antinfiammatoria che dipende (i) dall’interferenza con le funzioni dei microtubuli; (ii) alterazione della chemiotassi, mobilitazione e reclutamento dei neutrofili; (iii) compromissione dell’interazione neutrofili-piastrine; e (iv) blocco indiretto dell’oligomerizzazione dell’inflammasoma NACHT, ripetizione ricca di leucina e proteina 3 contenente dominio pirina (NLRP3) attraverso l’interferenza dei microtubuli1 (Figura 1).
Figura 1 Effetti antinfiammatori della colchicina . La colchicina ha proprietà antinfiammatorie mediate dagli effetti sui neutrofili e sull’inflammasoma NLRP3. Infatti, la colchicina è stata recentemente approvata dalla Food and Drug Administration statunitense per ridurre il rischio cardiovascolare, in particolare per affrontare il rischio infiammatorio residuo. IMA, infarto miocardico acuto; NLRP3, NACHT, proteina 3 ricca di leucina e contenente domini di pirina
Un tempo rappresentata come un mero accumulo di lipidi all’interno della parete vascolare, l’aterosclerosi è oggi considerata una malattia infiammatoria . L’accumulo di lipoproteine proinfiammatorie nel lume delle arterie provoca disfunzione endoteliale ed è seguito dall’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 e dalla produzione delle citochine dipendenti dall’inflammasoma interleuchina-1β (IL-1β) e IL-18. Questi eventi sono responsabili del mantenimento della disfunzione endoteliale, dell’alterata vasodilatazione, dell’attivazione e localizzazione dei leucociti, della promozione dello stress ossidativo e del rimodellamento esterno della parete arteriosa. L’interleuchina-1β stimola localmente i fattori della coagulazione e l’attivazione piastrinica, promuovendo così la rottura della placca e la trombosi , e induce sistemicamente la produzione di IL-6, che attraverso un aumento degli eventi proinfiammatori e procoagulanti, alimenta un circolo vizioso responsabile dell’aumento degli eventi CV.
La modulazione dell’asse dell’inflammasoma NLRP3/IL-1β è emersa come un bersaglio terapeutico attraente per ridurre il peso della malattia aterosclerotica.
Mentre è stato dimostrato che le statine possiedono proprietà ipocolesterolemizzanti ed effetti antinfiammatori, riducendo il “rischio di colesterolo residuo” , una parte di questi pazienti ha raggiunto i livelli target di colesterolo lipoproteico a bassa densità ma è risultato essere ancora a rischio. di eventi cardiovascolari dovuti al “rischio infiammatorio residuo” . Lo studio Canakinumab ANtiinfiammatori Thrombosis Outcome Study (CANTOS) ha dimostrato che canakinumab, un anticorpo monoclonale che blocca IL-1β, ha ridotto gli eventi cardiovascolari ricorrenti in pazienti con precedente infarto miocardico trattati in modo aggressivo con statine ed evidenza di infiammazione sistemica. (proteina C-reattiva ad alta sensibilità ≥ 2 mg/L), indipendentemente da qualsiasi impatto sui lipidi.
Di conseguenza, è stato dimostrato che tra i pazienti che già assumevano una statina, quelli con alti livelli di infiammazione, cioè i quartili più alti di proteina C-reattiva ad alta sensibilità, presentavano il rischio maggiore di futuri eventi cardiovascolari.
È stato anche dimostrato che la colchicina riduce il rischio cardiovascolare in tre studi clinici randomizzati (RCT): colchicina a basso dosaggio (LoDoCo), LoDoCo2 e COLCOT (COLchicine Cardiovascolare Outcomes Trial). Tutti questi risultati evidenziano chiaramente che la riduzione del rischio di colesterolo residuo con le statine (farmaci con proprietà antinfiammatorie e ipocolesterolemizzanti) non è sufficiente per ridurre gli eventi CV come il rischio infiammatorio residuo, ovvero proteina C-reattiva ad alta sensibilità ≥ 2 mg/L: non adeguatamente controllato.
Anakinra, un antagonista ricombinante del recettore IL-1, ha mostrato effetti promettenti anche nel mitigare la risposta infiammatoria acuta nell’infarto miocardico acuto e nel migliorare lo stato cardiorespiratorio in pazienti con insufficienza cardiaca e proteina C-reattiva ad alta sensibilità ≥ 2 mg/L. Tuttavia, a differenza di colchicina, canakinumab e anakinra, gli stessi effetti benefici non sono stati riscontrati con altri antinfiammatori con meccanismo d’azione diverso, come il metotrexato, gli inibitori del fattore di necrosi tumorale e i farmaci antinfiammatori non steroidei.
La colchicina ha una serie di proprietà che rendono questo farmaco promettente come ulteriore pilastro nel trattamento dei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica insieme alle statine e agli antipiastrinici . Infatti, la colchicina viene somministrata per via orale, è poco costosa ed è ampiamente disponibile, il che potrebbe favorirne una rapida implementazione. Ha un buon profilo di sicurezza, con un piccolo ma significativo aumento delle infezioni , in particolare della polmonite, ma non delle infezioni opportunistiche. Questo effetto collaterale dovrebbe essere previsto considerando che il blocco dell’inflammasoma NLRP3 può ritardare il riconoscimento delle infezioni, ma non influisce sulla risposta agli agenti patogeni o sulla riparazione dei tessuti, come è stato ampiamente studiato in pazienti affetti da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS). -CoV-2) polmonite.
Sebbene soggetto a interazioni farmacologiche, l’ effetto collaterale più comune è la diarrea, che può portare alla sospensione del trattamento fino al 20% dei pazienti. Sono possibili anche tossicità muscolari ed ematologiche, sebbene siano state raramente descritte negli studi condotti con colchicina 0,5 mg una volta al giorno. Infine, data la finestra terapeutica ristretta, occorre prestare estrema attenzione ai pazienti con malattia renale cronica .
La dose di colchicina utilizzata nei tre RCT sulla prevenzione cardiovascolare era di 0,5 mg una volta al giorno , che è la stessa dose approvata dalla FDA, sebbene in alcuni paesi la dose disponibile sia di 0,6 mg. Non è plausibile che una differenza di 0,1 mg possa fornire grandi differenze in termini di efficacia, effetti collaterali o tossicità, anche se questo punto resta da chiarire. D’altra parte, non è noto se dosi più elevate (>0,5 mg al giorno) possano portare maggiori benefici.
Per assegnare i pazienti al farmaco corretto, si potrebbe essere tentati di sottoporli a screening per la proteina C-reattiva ad alta sensibilità e trattare solo quelli con proteina C-reattiva ad alta sensibilità ≥ 2 mg/L. Questo rimane un argomento di dibattito, ma non è supportato dai risultati, poiché la proteina C-reattiva ad alta sensibilità non è stata misurata nei due studi più ampi con colchicina in cui il beneficio clinico era evidente in tutto lo spettro delle malattie cardiovascolari, compresi i pazienti con malattia coronarica asintomatica. calcificazioni arteriose e pazienti con recente infarto miocardico.
L’approvazione della colchicina da parte della FDA per la prevenzione CV secondaria rappresenta sicuramente l’inizio di una nuova era, poiché è il primo farmaco approvato che affronta il rischio infiammatorio residuo . La durata ottimale del trattamento e l’estensione dei suoi benefici ad altre patologie infiammatorie, come lo scompenso cardiaco, meritano sicuramente studi specifici a lungo termine nel prossimo futuro.
