Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich Colchicin zugelassen , um das Risiko von Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, koronarer Revaskularisation und kardiovaskulärem (CV) Tod bei erwachsenen Patienten mit bestehender oder etablierter atherosklerotischer Erkrankung zu verringern. mit mehreren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen .
Colchicin wurde jahrhundertelang zur Heilung von Gichtarthritis und in jüngerer Zeit bei akuter und wiederkehrender Perikarditis und autoinflammatorischen Erkrankungen eingesetzt, da es eine breite entzündungshemmende Wirkung hat, die von (i) einer Störung der Mikrotubulifunktionen abhängt; (ii) Veränderung der Chemotaxis, Mobilisierung und Rekrutierung von Neutrophilen; (iii) Beeinträchtigung der Neutrophilen-Blutplättchen-Interaktion; und (iv) indirekte Blockierung der Inflammasom-Oligomerisierung von NACHT, Leucin-reichen Wiederholungen und Pyrindomänen enthaltendem Protein 3 (NLRP3) durch Mikrotubuli-Interferenz1 (Abbildung 1).
Abbildung 1 Entzündungshemmende Wirkung von Colchicin . Colchicin hat entzündungshemmende Eigenschaften, die durch Wirkungen auf Neutrophile und das NLRP3-Inflammasom vermittelt werden. Tatsächlich wurde Colchicin kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Reduzierung des kardiovaskulären Risikos zugelassen, insbesondere zur Bekämpfung des verbleibenden Entzündungsrisikos. AMI, akuter Myokardinfarkt; NLRP3, NACHT, Leucin-reiches und Pyrindomänen-haltiges Protein 3
Früher stellte sich Atherosklerose lediglich als Ansammlung von Lipiden innerhalb der Gefäßwand dar und gilt heute als entzündliche Erkrankung . Die Ansammlung proinflammatorischer Lipoproteine im Lumen der Arterien führt zu einer endothelialen Dysfunktion und führt zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms und zur Produktion der Inflammasom-abhängigen Zytokine Interleukin-1β (IL-1β) und IL-18. Diese Ereignisse sind für die Aufrechterhaltung der endothelialen Dysfunktion, eine beeinträchtigte Vasodilatation, die Aktivierung und Lokalisierung von Leukozyten, die Förderung von oxidativem Stress und die äußere Umgestaltung der Arterienwand verantwortlich. Interleukin-1β stimuliert lokal Gerinnungsfaktoren und die Aktivierung von Blutplättchen und fördert dadurch Plaqueruptur und Thrombose . Außerdem induziert es systemisch die Produktion von IL-6, das durch eine Zunahme proinflammatorischer und prokoagulierender Ereignisse einen Teufelskreis antreibt, der für die Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse verantwortlich ist.
Die Modulation der NLRP3/IL-1β-Inflammasom-Achse hat sich als attraktives therapeutisches Ziel zur Verringerung der Belastung durch atherosklerotische Erkrankungen herausgestellt.
Während Statine nachweislich cholesterinsenkende Eigenschaften und entzündungshemmende Wirkungen besitzen und so das „Risiko von Restcholesterin“ verringern , erreichte ein Teil dieser Patienten die angestrebten Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinwerte, es wurde jedoch festgestellt, dass sie immer noch gefährdet waren. von kardiovaskulären Ereignissen aufgrund eines „Restentzündungsrisikos“ . Die bahnbrechende Canakinumab ANtiinflammatorische Thrombosis Outcome Study (CANTOS)-Studie zeigte, dass Canakinumab, ein monoklonaler Antikörper, der IL-1β blockiert, wiederkehrende kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit vorherigem Myokardinfarkt reduzierte, die aggressiv mit Statinen behandelt wurden und Hinweise auf eine systemische Entzündung hatten. (hochempfindliches C-reaktives Protein ≥ 2 mg/L), unabhängig von etwaigen Auswirkungen auf die Lipide.
Folglich wurde gezeigt, dass bei Patienten, die bereits ein Statin einnahmen, diejenigen mit hohem Entzündungsgrad, also den höchsten Quartilen des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins, das größte Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse hatten.
In drei randomisierten klinischen Studien (RCTs) wurde außerdem gezeigt, dass Colchicin das kardiovaskuläre Risiko senkt: niedrig dosiertes Colchicin (LoDoCo), LoDoCo2 und COLCOT (COLchicine Cardiovaskuläre Outcomes Trial). Alle diese Ergebnisse machen deutlich, dass die Reduzierung des Risikos von Restcholesterin mit Statinen (Arzneimitteln mit entzündungshemmenden und cholesterinsenkenden Eigenschaften) nicht ausreicht, um kardiovaskuläre Ereignisse wie Restentzündungsrisiko, d. h. hochempfindliches C-reaktives Protein ≥ 2, zu reduzieren mg/L: nicht ausreichend kontrolliert.
Anakinra, ein rekombinanter IL-1-Rezeptorantagonist, hat auch vielversprechende Wirkungen bei der Abschwächung der akuten Entzündungsreaktion bei akutem Myokardinfarkt und der Verbesserung des kardiorespiratorischen Status bei Patienten mit Herzinsuffizienz und hochempfindlichem C-reaktivem Protein ≥ 2 mg/l gezeigt. Im Gegensatz zu Colchicin, Canakinumab und Anakinra wurden bei anderen Entzündungshemmern mit einem anderen Wirkmechanismus wie Methotrexat, Tumornekrosefaktor-Inhibitoren und nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln nicht die gleichen positiven Wirkungen festgestellt.
Colchicin verfügt über eine Reihe von Eigenschaften, die dieses Medikament neben Statinen und Thrombozytenaggregationshemmern zu einer vielversprechenden Ergänzung in der Behandlung von Patienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen machen . Tatsächlich wird Colchicin oral verabreicht, ist kostengünstig und weit verbreitet, was seine schnelle Umsetzung begünstigen könnte. Es verfügt über ein gutes Sicherheitsprofil mit einem geringen, aber deutlichen Anstieg von Infektionen , insbesondere von Lungenentzündungen, jedoch nicht von opportunistischen Infektionen. Diese Nebenwirkung ist zu erwarten, wenn man bedenkt, dass die Blockierung des NLRP3-Inflammasoms die Erkennung von Infektionen verzögern kann, sich jedoch nicht auf die Reaktion auf Krankheitserreger oder die Gewebereparatur auswirkt, wie dies bei Patienten mit schwerem akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS) umfassend untersucht wurde. -CoV- 2) Lungenentzündung.
Obwohl es zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten kommt, ist die häufigste Nebenwirkung Durchfall, der bei bis zu 20 % der Patienten zum Absetzen führen kann. Muskel- und hämatologische Toxizitäten sind ebenfalls möglich, obwohl sie in Studien, in denen Colchicin 0,5 mg einmal täglich getestet wurde, selten beschrieben wurden. Schließlich sollte angesichts des engen therapeutischen Fensters den Patienten mit chronischer Nierenerkrankung höchste Aufmerksamkeit geschenkt werden .
Die in den drei RCTs zur CV-Prävention verwendete Colchicin-Dosis betrug 0,5 mg einmal täglich , was der gleichen von der FDA zugelassenen Dosis entspricht, obwohl in einigen Ländern die verfügbare Dosis 0,6 mg beträgt. Es ist unwahrscheinlich, dass ein Unterschied von 0,1 mg zu großen Unterschieden in Bezug auf Wirksamkeit, Nebenwirkungen oder Toxizität führen könnte, obwohl dieser Punkt noch geklärt werden muss. Andererseits ist nicht bekannt, ob höhere Dosen (>0,5 mg pro Tag) einen größeren Nutzen bringen könnten.
Um Patienten dem richtigen Medikament zuzuordnen, kann es verlockend sein, Patienten auf hochempfindliches C-reaktives Protein zu untersuchen und nur solche mit hochempfindlichem C-reaktivem Protein ≥ 2 mg/l zu behandeln. Dies bleibt ein Diskussionsthema, wird aber durch die Ergebnisse nicht gestützt, da das hochempfindliche C-reaktive Protein in den beiden größten Studien mit Colchicin nicht gemessen wurde, in denen der klinische Nutzen für das gesamte Spektrum der Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Patienten mit asymptomatischer Koronarerkrankung, offensichtlich war Arterienverkalkungen und Patienten mit kürzlichem Myokardinfarkt.
Die FDA-Zulassung von Colchicin zur sekundären kardiovaskulären Prävention stellt definitiv den Beginn einer neuen Ära dar, da es das erste zugelassene Medikament ist, das das verbleibende Entzündungsrisiko angeht . Die optimale Behandlungsdauer und die Ausweitung ihrer Vorteile auf andere entzündliche Erkrankungen wie Herzinsuffizienz verdienen in naher Zukunft sicherlich spezifische Langzeitstudien.
