In un nuovo studio, pubblicato su Nature , i ricercatori hanno prodotto l’atlante più dettagliato e completo fino ad oggi delle cellule cardiache umane, compreso il tessuto specializzato del sistema di conduzione cardiaca, dove ha origine il battito cardiaco.
Riepilogo Multiomica spazialmente risolta di nicchie cardiache umane La funzione di una cellula è definita dalle sue caratteristiche intrinseche e dalla sua nicchia: il microambiente tissutale in cui vive. Qui combiniamo dati trascrittomici unicellulari e spaziali per scoprire nicchie cellulari all’interno di otto regioni del cuore umano. Mappiamo le cellule in posizioni microanatomiche e integriamo annotazioni strutturali basate sulla conoscenza e non supervisionate. Abbiamo anche profilato le cellule del sistema di conduzione cardiaca umana. I risultati hanno rivelato il suo repertorio distintivo di canali ionici, recettori accoppiati a proteine G (GPCR) e reti di regolamentazione e hanno implicato FOXP2 nel fenotipo del pacemaker. Mostriamo che il nodo senoatriale è compartimentato, con un nucleo di cellule pacemaker, fibroblasti e cellule gliali che supportano la segnalazione glutamatergica. Utilizzando un modulo personalizzato di CellPhoneDB.org , abbiamo identificato le interazioni delle cellule pacemaker transsinaptici con la glia. Presentiamo uno strumento di previsione del bersaglio del farmaco, drug2cell , che sfrutta i profili di singola cellula e le interazioni farmaco-bersaglio per fornire approfondimenti meccanicistici sugli effetti cronotropi dei farmaci, inclusi gli analoghi del GLP-1. Nell’epicardio, mostriamo un arricchimento di plasmacellule sia IgG+ che IgA+ che formano nicchie immunitarie che possono contribuire alla difesa contro le infezioni. Nel complesso, apportiamo nuova chiarezza all’elettroanatomia e all’immunologia cardiaca e la nostra suite di approcci computazionali può essere applicata ad altri tessuti e organi. |
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Il team multicentrico è guidato dal Wellcome Sanger Institute e dal National Heart and Lung Institute dell’Imperial College di Londra e ha anche introdotto un nuovo strumento computazionale per il riutilizzo dei farmaci chiamato Drug2cell , che può fornire informazioni sugli effetti dei farmaci. nella frequenza cardiaca.
Questo studio fa parte dell’iniziativa internazionale Human Cell Atlas * (HCA), che sta mappando ogni tipo di cellula del corpo umano, per trasformare la nostra comprensione della salute e della malattia, e costituirà la base per un HCA Human Heart Cell Atlas completamente integrato ..
Mappando otto regioni del cuore umano, il lavoro descrive 75 diversi stati cellulari, comprese le cellule del sistema di conduzione cardiaca , il gruppo di cellule responsabili del battito cardiaco, che prima non erano conosciute a un livello così dettagliato nell’uomo. Il sistema di conduzione cardiaca umana, il "cablaggio" del cuore, invia impulsi elettrici dalla parte superiore a quella inferiore del cuore e coordina il battito cardiaco.
Utilizzando la trascrittomica spaziale, che fornisce una “mappa” di dove si trovano le cellule all’interno di un tessuto, i ricercatori sono stati anche in grado di capire come queste cellule comunicano tra loro per la prima volta. Questa mappa funge da guida molecolare, mostrando come appaiono le cellule sane e fornendo un riferimento cruciale per comprendere cosa non va nella malattia. I risultati aiuteranno a comprendere malattie come quelle che influenzano il ritmo cardiaco.
La preparazione di un Atlante delle cellule cardiache umane è fondamentale dato che le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte in tutto il mondo. Ogni anno nel Regno Unito vengono impiantati circa 20.000 pacemaker elettronici per questi disturbi. Questi possono essere inefficaci e soggetti a complicazioni ed effetti collaterali. Comprendere la biologia delle cellule del sistema di conduzione e il modo in cui differiscono dalle cellule muscolari apre la strada a terapie per migliorare la salute del cuore e sviluppare trattamenti specifici per le aritmie.
Il team presenta anche un nuovo strumento computazionale chiamato Drug2cell . Lo strumento può prevedere gli obiettivi dei farmaci e gli effetti collaterali dei farmaci. Sfrutta i profili di singole cellule e 19 milioni di interazioni farmaco-bersaglio nel database ChEMBL EMBL-EBI.
Inaspettatamente, questo strumento ha identificato che le cellule pacemaker esprimono il bersaglio di alcuni farmaci, come i farmaci GLP1, che vengono utilizzati per il diabete e la perdita di peso e sono noti per aumentare la frequenza cardiaca come effetto collaterale, il cui meccanismo non era chiaro. Questo studio suggerisce che l’aumento della frequenza cardiaca potrebbe essere dovuto in parte a un’azione diretta di questi farmaci sulle cellule pacemaker, una scoperta che il team ha mostrato anche in un modello sperimentale di cellule staminali di cellule pacemaker.
Il dottor James Cranley, primo coautore, cardiologo specializzato in disturbi del ritmo cardiaco e dottorando presso il Wellcome Sanger Institute, ha dichiarato: "Il sistema di conduzione cardiaca è essenziale per il battito regolare e coordinato dei nostri cuori, ma le cellule che lo compongono sono scarsamente Questo studio getta nuova luce definendo i profili di queste cellule, così come le nicchie multicellulari in cui vivono. Questa comprensione più profonda apre la porta a terapie antiaritmiche più mirate in futuro."
Il dottor Kazumasa Kanemaru, primo autore congiunto e ricercatore post-dottorato nel team di Gene Expression Genomics presso il Wellcome Sanger Institute, ha dichiarato: "Il meccanismo di attivazione e soppressione dei geni delle cellule pacemaker non è chiaro, soprattutto negli esseri umani. Questo è importante per migliorare le cellule terapia per facilitare la produzione di cellule pacemaker o per prevenire un’eccessiva attivazione spontanea delle cellule. Comprendendo queste cellule a livello genetico individuale, possiamo potenzialmente sviluppare nuovi modi per migliorare i trattamenti cardiaci”.
Lo studio ha portato alla luce una scoperta inaspettata: una stretta relazione tra le cellule del sistema di conduzione e le cellule gliali . Le cellule gliali fanno parte del sistema nervoso e si trovano tradizionalmente nel cervello. Sono stati esplorati molto poco nel cuore. Questa ricerca suggerisce che le cellule gliali sono in contatto fisico con le cellule del sistema di conduzione e possono svolgere un importante ruolo di supporto: comunicare con le cellule pacemaker, guidare verso di loro le terminazioni nervose e supportare il loro rilascio di glutammato, un neurotrasmettitore.
Un’altra scoperta chiave dello studio è una struttura immunitaria sulla superficie esterna del cuore. Questo contiene plasmacellule, che rilasciano anticorpi nello spazio intorno al cuore per prevenire le infezioni dei polmoni vicini. I ricercatori hanno inoltre identificato una nicchia cellulare arricchita per un ormone che potrebbe essere interpretato come un segnale di allarme precoce di insufficienza cardiaca.
La dott.ssa Michela Noseda, docente senior di patologia cardiaca molecolare presso il National Heart and Lung Institute, Imperial College London, coordinatrice dello Human Cell Atlas Heart BioNetwork e autrice principale, ha affermato: "Spesso non sappiamo completamente quale sia l’impatto di un nuovo farmaco sulla salute il cuore e i suoi impulsi elettrici; ciò può significare che un farmaco viene ritirato o non raggiunge il mercato. Il nostro team ha sviluppato la piattaforma Drug2cell per migliorare il modo in cui valutiamo i nuovi trattamenti e il modo in cui possono influenzare il nostro cuore e potenzialmente anche altri tessuti "Questo potrebbe fornirci uno strumento inestimabile per identificare nuovi farmaci che prendono di mira cellule specifiche, oltre a contribuire a prevedere eventuali effetti collaterali nelle prime fasi dello sviluppo del farmaco."
Il professor Metin Avkiran, direttore medico associato della British Heart Foundation, che ha cofinanziato la ricerca con il Centro tedesco di ricerca cardiovascolare (DZHK), ha dichiarato: "Utilizzando tecnologie all’avanguardia, questa ricerca fornisce dettagli più complessi sulle cellule che producono cellule specializzate regioni del cuore umano e il modo in cui queste cellule comunicano tra loro.Le nuove scoperte sul sistema di conduzione elettrica del cuore e sulla sua regolazione potrebbero aprire nuovi approcci alla prevenzione e al trattamento dei disturbi del ritmo che possono influenzare la funzione cardiaca e persino diventare vitali. minaccioso.
"La collaborazione internazionale è fondamentale per il progresso scientifico. Questo sorprendente studio e altre scoperte derivanti dalla più ampia iniziativa Human Cell Atlas sono eccellenti esempi di ciò che può essere ottenuto quando la comunità di ricerca internazionale lavora insieme oltre confine. I nostri "sforzi congiunti possono in definitiva produrre risultati migliori per pazienti."
La dottoressa Sarah Teichmann, autrice principale dello studio del Wellcome Sanger Institute e co-presidente del comitato organizzatore dell’Atlante delle cellule umane, ha dichiarato: "Questo atlante delle cellule cardiache rivela la microanatomia cardiaca con dettagli senza precedenti, compreso il sistema di conduzione cardiaca che consente ogni battito cardiaco , ed è un prezioso riferimento per lo studio delle malattie cardiache e la progettazione di potenziali terapie. Un importante contributo all’iniziativa globale Human Cell Atlas , che mappa ogni tipo di cellula del corpo per comprendere la salute e la malattia, costituirà la base per un Atlante delle cellule cardiache umane HCA completamente integrato. Inoltre, la nostra suite di metodi computazionali aiuterà a identificare le possibilità di riutilizzare i farmaci esistenti per trattare malattie in altri tessuti."
Riferimento : Kanemaru, K., Cranley, J., Muraro, D. et al. Multiomica spazialmente risolta di nicchie cardiache umane. Natura (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06311-1
