In einer neuen, in Nature veröffentlichten Studie haben Forscher den bisher detailliertesten und umfassendsten Atlas menschlicher Herzzellen erstellt, einschließlich des Spezialgewebes des Herzleitungssystems, in dem der Herzschlag entsteht.
Zusammenfassung Ortsaufgelöste Multiomics menschlicher Herznischen Die Funktion einer Zelle wird durch ihre intrinsischen Eigenschaften und ihre Nische definiert: die Gewebemikroumgebung, in der sie lebt. Hier kombinieren wir Einzelzell- und räumliche Transkriptomdaten, um zelluläre Nischen in acht Regionen des menschlichen Herzens aufzudecken. Wir ordnen Zellen mikroanatomischen Orten zu und integrieren wissensbasierte und unbeaufsichtigte Strukturanmerkungen. Wir haben auch die Zellen des menschlichen Reizleitungssystems des Herzens profiliert. Die Ergebnisse zeigten das charakteristische Repertoire an Ionenkanälen, G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) und regulatorischen Netzwerken und führten dazu, dass FOXP2 am Phänotyp des Schrittmachers beteiligt ist. Wir zeigen, dass der Sinusknoten kompartimentiert ist und einen Kern aus Schrittmacherzellen, Fibroblasten und Gliazellen aufweist, die die glutamaterge Signalübertragung unterstützen. Mithilfe eines benutzerdefinierten CellPhoneDB.org- Moduls haben wir Interaktionen transsynaptischer Schrittmacherzellen mit Glia identifiziert. Wir stellen mit „drug2cell“ ein Tool zur Vorhersage von Medikamentenzielen vor, das Einzelzellprofile und Medikamenten-Target-Wechselwirkungen nutzt, um mechanistische Einblicke in die chronotropen Wirkungen von Medikamenten, einschließlich GLP-1-Analoga, zu liefern. Im Epikard zeigen wir eine Anreicherung sowohl von IgG+- als auch IgA+ -Plasmazellen, die Immunnischen bilden , die zur Abwehr von Infektionen beitragen können. Insgesamt bringen wir neue Klarheit in die Elektroanatomie und Immunologie des Herzens , und unsere Reihe rechnerischer Ansätze kann auf andere Gewebe und Organe angewendet werden. |
Kommentare
Das multizentrische Team wird vom Wellcome Sanger Institute und dem National Heart and Lung Institute am Imperial College London geleitet und hat außerdem ein neues computergestütztes Tool zur Wiederverwendung von Arzneimitteln namens Drug2cell eingeführt , das Einblicke in die Wirkung von Arzneimitteln liefern kann. in der Herzfrequenz.
Diese Studie ist Teil der internationalen Initiative „Human Cell Atlas *“ (HCA), die jeden Zelltyp im menschlichen Körper kartiert, um unser Verständnis von Gesundheit und Krankheit zu verändern, und die Grundlage für einen vollständig integrierten HCA -Atlas menschlicher Herzzellen bilden wird ..
Die Arbeit kartiert acht Regionen des menschlichen Herzens und beschreibt 75 verschiedene zelluläre Zustände, darunter die Zellen des Reizleitungssystems des Herzens , der Gruppe von Zellen, die für den Herzschlag verantwortlich sind und die beim Menschen bisher nicht so detailliert bekannt waren. Das menschliche Reizleitungssystem, die „Verkabelung“ des Herzens, sendet elektrische Impulse von der Ober- zur Unterseite des Herzens und koordiniert den Herzschlag.
Mithilfe der räumlichen Transkriptomik, die eine „Karte“ darüber liefert , wo sich Zellen in einem Gewebe befinden, konnten Forscher erstmals auch verstehen, wie diese Zellen miteinander kommunizieren. Diese Karte fungiert als molekularer Leitfaden, zeigt, wie gesunde Zellen aussehen, und bietet eine entscheidende Referenz für das Verständnis, was bei der Krankheit schiefläuft. Die Ergebnisse werden dazu beitragen, Krankheiten zu verstehen, die beispielsweise den Herzrhythmus beeinflussen.
Die Erstellung eines Atlas menschlicher Herzzellen ist von entscheidender Bedeutung, da Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit die häufigste Todesursache sind. Jedes Jahr werden im Vereinigten Königreich rund 20.000 elektronische Herzschrittmacher wegen dieser Erkrankungen implantiert. Diese können unwirksam sein und sind anfällig für Komplikationen und Nebenwirkungen. Das Verständnis der Biologie der Reizleitungssystemzellen und ihrer Unterschiede zu Muskelzellen ebnet den Weg für Therapien zur Verbesserung der Herzgesundheit und zur Entwicklung spezifischer Behandlungen für Herzrhythmusstörungen.
Das Team stellt außerdem ein neues Rechentool namens Drug2cell vor . Das Tool kann sowohl Medikamentenziele als auch Medikamentennebenwirkungen vorhersagen. Es nutzt Einzelzellprofile und 19 Millionen Arzneimittel-Target-Wechselwirkungen in der EMBL-EBI-ChEMBL-Datenbank.
Überraschenderweise identifizierte dieses Tool, dass Schrittmacherzellen das Ziel bestimmter Medikamente exprimieren, beispielsweise GLP1-Medikamente, die bei Diabetes und zur Gewichtsabnahme eingesetzt werden und bekanntermaßen als Nebenwirkung die Herzfrequenz erhöhen, deren Mechanismus unklar ist. Diese Studie legt nahe, dass der Anstieg der Herzfrequenz teilweise auf eine direkte Wirkung dieser Medikamente auf Schrittmacherzellen zurückzuführen sein könnte, eine Erkenntnis, die das Team auch in einem experimentellen Stammzellmodell von Schrittmacherzellen zeigte.
Dr. James Cranley, gemeinsamer Erstautor, auf Herzrhythmusstörungen spezialisierter Kardiologe und Doktorand am Wellcome Sanger Institute, sagte: „Das Reizleitungssystem des Herzens ist für den regelmäßigen und koordinierten Schlag unseres Herzens unerlässlich, aber die Zellen, aus denen es besteht, sind schwach.“ verstanden. Diese Studie wirft neues Licht, indem sie die Profile dieser Zellen sowie die vielzelligen Nischen, in denen sie leben, definiert. Dieses tiefere Verständnis öffnet die Tür für gezieltere antiarrhythmische Therapien in der Zukunft.“
Dr. Kazumasa Kanemaru, Mitautor und Postdoktorand im Gene Expression Genomics-Team am Wellcome Sanger Institute, sagte: „Der Mechanismus der Aktivierung und Unterdrückung von Schrittmacherzellgenen ist unklar, insbesondere beim Menschen. Dies „Es ist wichtig, die Zelle zu verbessern.“ Therapie, um die Produktion von Schrittmacherzellen zu erleichtern oder eine übermäßige spontane Aktivierung von Zellen zu verhindern. Durch das Verständnis dieser Zellen auf individueller genetischer Ebene können wir möglicherweise neue Wege zur Verbesserung von Herzbehandlungen entwickeln.“
Die Studie brachte eine unerwartete Entdeckung zutage: eine enge Beziehung zwischen Zellen des Reizleitungssystems und Gliazellen . Gliazellen sind Teil des Nervensystems und kommen traditionell im Gehirn vor. Sie wurden im Herzen nur sehr wenig erforscht. Diese Forschung legt nahe, dass Gliazellen in physischem Kontakt mit Zellen des Reizleitungssystems stehen und eine wichtige unterstützende Rolle spielen können: Sie kommunizieren mit Schrittmacherzellen, leiten Nervenenden zu ihnen und unterstützen die Freisetzung von Glutamat, einem Neurotransmitter.
Ein weiteres wichtiges Ergebnis der Studie ist eine Immunstruktur auf der äußeren Oberfläche des Herzens. Dieses enthält Plasmazellen, die Antikörper in den Raum um das Herz abgeben, um Infektionen der umliegenden Lunge zu verhindern. Die Forscher identifizierten außerdem eine angereicherte zelluläre Nische für ein Hormon, das als Frühwarnzeichen für Herzinsuffizienz gedeutet werden könnte.
Michela Noseda, Dozentin für kardiale Molekularpathologie am National Heart and Lung Institute des Imperial College London, Koordinatorin des Human Cell Atlas Heart BioNetwork und Hauptautorin, sagte: „Wir wissen oft nicht genau, welche Auswirkungen ein neues Medikament hat.“ das Herz und seine elektrischen Impulse; dies kann bedeuten, dass ein Medikament zurückgezogen wird oder nicht auf den Markt kommt. Unser Team hat die Drug2cell-Plattform entwickelt, um die Art und Weise zu verbessern, wie wir neue Behandlungen bewerten und wie sie sich auf unser Herz und möglicherweise auch auf andere Gewebe auswirken können „Dies könnte uns ein unschätzbares Werkzeug zur Verfügung stellen, um neue Medikamente zu identifizieren, die auf bestimmte Zellen abzielen, und uns dabei helfen, mögliche Nebenwirkungen frühzeitig in der Medikamentenentwicklung vorherzusagen.“
Professor Metin Avkiran, stellvertretender medizinischer Direktor der British Heart Foundation, die die Forschung teilweise mit dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) finanzierte, sagte: „Durch den Einsatz modernster Technologien liefert diese Forschung komplexere Details über die Zellen, die spezialisierte Produkte produzieren.“ Regionen des menschlichen Herzens und wie diese Zellen miteinander kommunizieren. Neue Erkenntnisse über das elektrische Reizleitungssystem des Herzens und seine Regulierung dürften neue Ansätze zur Vorbeugung und Behandlung von Rhythmusstörungen eröffnen, die die Herzfunktion beeinträchtigen und sogar lebensbedrohlich werden können. bedrohlich.
„Internationale Zusammenarbeit ist der Schlüssel zum wissenschaftlichen Fortschritt. Diese beeindruckende Studie und andere Entdeckungen der umfassenderen Human Cell Atlas- Initiative sind hervorragende Beispiele dafür, was erreicht werden kann, wenn die internationale Forschungsgemeinschaft über Grenzen hinweg zusammenarbeitet. Unsere „gemeinsamen Anstrengungen können letztendlich zu besseren Ergebnissen führen.“ Patienten.“
Dr. Sarah Teichmann, Hauptautorin der Studie vom Wellcome Sanger Institute und Co-Vorsitzende des Organisationskomitees des Human Cell Atlas, sagte: „Dieser Herzzellatlas enthüllt die Mikroanatomie des Herzens in beispielloser Detailliertheit, einschließlich des Reizleitungssystems des Herzens, das jeden Herzschlag ermöglicht.“ und stellt eine wertvolle Referenz für die Untersuchung von Herzerkrankungen und die Entwicklung möglicher Therapien dar. Ein wichtiger Beitrag zur globalen Initiative „Human Cell Atlas“ , die jeden Zelltyp im Körper kartiert, um Gesundheit und Krankheit zu verstehen, wird die Grundlage für a bilden vollständig integrierter HCA-Atlas menschlicher Herzzellen. Darüber hinaus wird unsere Suite von Berechnungsmethoden dabei helfen, Möglichkeiten für die Umnutzung bestehender Medikamente zur Behandlung von Krankheiten in anderen Geweben zu identifizieren.“
Referenz : Kanemaru, K., Cranley, J., Muraro, D. et al. Ortsaufgelöste Multiomics menschlicher Herznischen. Natur (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06311-1
