Dans une nouvelle étude publiée dans Nature , les chercheurs ont produit l’atlas le plus détaillé et le plus complet des cellules cardiaques humaines à ce jour, y compris les tissus spécialisés du système de conduction cardiaque, d’où proviennent les battements cardiaques.
Résumé Multiomique spatialement résolue des niches cardiaques humaines La fonction d’une cellule est définie par ses caractéristiques intrinsèques et sa niche : le microenvironnement tissulaire dans lequel elle vit. Ici, nous combinons des données transcriptomiques unicellulaires et spatiales pour découvrir des niches cellulaires dans huit régions du cœur humain. Nous cartographions les cellules à des emplacements microanatomiques et intégrons des annotations structurelles basées sur la connaissance et non supervisées. Nous avons également profilé les cellules du système de conduction cardiaque humain. Les résultats ont révélé son répertoire distinctif de canaux ioniques, de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) et de réseaux de régulation, et ont impliqué FOXP2 dans le phénotype du stimulateur cardiaque. Nous montrons que le nœud sino-auriculaire est compartimenté, avec un noyau de cellules stimulateurs cardiaques, de fibroblastes et de cellules gliales soutenant la signalisation glutamatergique. À l’aide d’un module CellPhoneDB.org personnalisé , nous avons identifié les interactions des cellules transsynaptiques du stimulateur cardiaque avec la glie. Nous présentons un outil de prédiction de cibles de médicaments, drug2cell , qui exploite les profils unicellulaires et les interactions médicament-cible pour fournir des informations mécanistes sur les effets chronotropes des médicaments, y compris les analogues du GLP-1. Dans l’épicarde, nous montrons un enrichissement en plasmocytes IgG+ et IgA+ qui forment des niches immunitaires pouvant contribuer à la défense contre l’infection. Dans l’ensemble, nous apportons une nouvelle clarté à l’électroanatomie et à l’immunologie cardiaques , et notre suite d’approches informatiques peut être appliquée à d’autres tissus et organes. |
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L’équipe multicentrique est dirigée par le Wellcome Sanger Institute et le National Heart and Lung Institute de l’Imperial College de Londres, et a également introduit un nouvel outil informatique de réutilisation des médicaments appelé Drug2cell , qui peut fournir des informations sur les effets des médicaments. en fréquence cardiaque.
Cette étude fait partie de l’initiative internationale Human Cell Atlas * (HCA), qui cartographie chaque type de cellule du corps humain, afin de transformer notre compréhension de la santé et de la maladie, et constituera la base d’un atlas de cellules cardiaques humaines HCA entièrement intégré . ..
En cartographiant huit régions du cœur humain, les travaux décrivent 75 états cellulaires différents, y compris les cellules du système de conduction cardiaque , le groupe de cellules responsables du battement cardiaque, qui n’étaient pas connus auparavant à un niveau aussi détaillé chez l’homme. Le système de conduction cardiaque humain, le « câblage » du cœur, envoie des impulsions électriques du haut vers le bas du cœur et coordonne le rythme cardiaque.
En utilisant la transcriptomique spatiale, qui fournit une « carte » de l’emplacement des cellules dans un tissu, les chercheurs ont également pu comprendre pour la première fois comment ces cellules communiquent entre elles. Cette carte agit comme un guide moléculaire, montrant à quoi ressemblent les cellules saines et fournissant une référence cruciale pour comprendre ce qui ne va pas dans la maladie. Les résultats aideront à comprendre les maladies telles que celles qui affectent le rythme cardiaque.
La préparation d’un atlas des cellules cardiaques humaines est essentielle étant donné que les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans le monde. Environ 20 000 stimulateurs cardiaques électroniques sont implantés chaque année au Royaume-Uni pour ces troubles. Ceux-ci peuvent être inefficaces et sujets à des complications et des effets secondaires. Comprendre la biologie des cellules du système de conduction et en quoi elles diffèrent des cellules musculaires ouvre la voie à des thérapies visant à améliorer la santé cardiaque et à développer des traitements spécifiques pour les arythmies.
L’équipe présente également un nouvel outil informatique appelé Drug2cell . L’outil peut prédire les cibles des médicaments ainsi que leurs effets secondaires. Il exploite des profils unicellulaires et 19 millions d’interactions médicament-cible dans la base de données EMBL-EBI ChEMBL.
De manière inattendue, cet outil a identifié que les cellules du stimulateur cardiaque expriment la cible de certains médicaments, tels que les médicaments GLP1, qui sont utilisés pour le diabète et la perte de poids et sont connus pour augmenter la fréquence cardiaque comme effet secondaire, dont le mécanisme n’était pas clair. Cette étude suggère que l’augmentation de la fréquence cardiaque pourrait être due en partie à une action directe de ces médicaments sur les cellules du stimulateur cardiaque, une découverte que l’équipe a également montrée dans un modèle expérimental de cellules souches de cellules du stimulateur cardiaque.
Le Dr James Cranley, co-premier auteur, cardiologue spécialisé dans les troubles du rythme cardiaque et doctorant au Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « Le système de conduction cardiaque est essentiel au battement régulier et coordonné de notre cœur, mais les cellules qui le composent sont mal compris. Cette étude jette un nouvel éclairage en définissant les profils de ces cellules, ainsi que les niches multicellulaires qu’elles habitent. Cette compréhension plus approfondie ouvre la porte à des thérapies antiarythmiques mieux ciblées à l’avenir.
Le Dr Kazumasa Kanemaru, co-premier auteur et chercheur postdoctoral dans l’équipe de génomique de l’expression génique du Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « Le mécanisme d’activation et de suppression des gènes des cellules du stimulateur cardiaque n’est pas clair, en particulier chez l’homme. thérapie pour faciliter la production de cellules stimulateurs cardiaques ou pour empêcher une activation spontanée excessive des cellules. En comprenant ces cellules au niveau génétique individuel, nous pouvons potentiellement développer de nouvelles façons d’améliorer les traitements cardiaques.
L’étude a mis au jour une découverte inattendue : une relation étroite entre les cellules du système de conduction et les cellules gliales . Les cellules gliales font partie du système nerveux et se trouvent traditionnellement dans le cerveau. Ils ont été très peu explorés dans le cœur. Cette recherche suggère que les cellules gliales sont en contact physique avec les cellules du système de conduction et peuvent jouer un rôle de soutien important : communiquer avec les cellules du stimulateur cardiaque, guider les terminaisons nerveuses vers elles et favoriser leur libération de glutamate, un neurotransmetteur.
Une autre découverte clé de l’étude est la présence d’une structure immunitaire sur la surface externe du cœur. Celui-ci contient des plasmocytes qui libèrent des anticorps dans l’espace autour du cœur pour prévenir les infections des poumons voisins. Les chercheurs ont également identifié une niche cellulaire enrichie pour une hormone qui pourrait être interprétée comme un signe avant-coureur d’insuffisance cardiaque.
Le Dr Michela Noseda, maître de conférences en pathologie moléculaire cardiaque au National Heart and Lung Institute de l’Imperial College de Londres, coordinatrice du Human Cell Atlas Heart BioNetwork et auteur principal, a déclaré : « Nous ne savons souvent pas exactement quel impact un nouveau médicament a sur le cœur et ses impulsions électriques ; cela peut signifier qu’un médicament est retiré ou n’arrive pas sur le marché. Notre équipe a développé la plateforme Drug2cell pour améliorer la façon dont nous évaluons les nouveaux traitements et comment ils peuvent affecter notre cœur, et potentiellement d’autres tissus. "Cela pourrait nous fournir un outil précieux pour identifier de nouveaux médicaments ciblant des cellules spécifiques, ainsi que pour aider à prédire tout effet secondaire potentiel dès le début du développement de médicaments."
Le professeur Metin Avkiran, directeur médical associé de la British Heart Foundation, qui a en partie financé la recherche avec le Centre allemand de recherche cardiovasculaire (DZHK), a déclaré : « Grâce à des technologies de pointe, cette recherche fournit des détails plus complexes sur les cellules qui produisent des régions du cœur humain et comment ces cellules communiquent entre elles. De nouvelles découvertes sur le système de conduction électrique du cœur et sa régulation ouvriront probablement la voie à de nouvelles approches pour prévenir et traiter les troubles du rythme qui peuvent affecter la fonction cardiaque et peuvent même devenir vitales. menaçant.
"La collaboration internationale est la clé du progrès scientifique. Cette étude frappante et d’autres découvertes issues de l’initiative plus large de l’Atlas des cellules humaines sont d’excellents exemples de ce qui peut être réalisé lorsque la communauté internationale de la recherche travaille ensemble au-delà des frontières. Nos "efforts combinés peuvent finalement produire de meilleurs résultats pour les patients."
Le Dr Sarah Teichmann, auteur principal de l’étude du Wellcome Sanger Institute et coprésidente du comité d’organisation de l’Atlas des cellules humaines, a déclaré : « Cet Atlas des cellules cardiaques révèle la microanatomie cardiaque avec des détails sans précédent, y compris le système de conduction cardiaque qui permet chaque battement cardiaque. , et constitue une référence précieuse pour l’étude des maladies cardiaques et la conception de thérapies potentielles. Une contribution importante à l’initiative mondiale Human Cell Atlas , qui cartographie chaque type de cellule du corps pour comprendre la santé et la maladie, constituera la base d’une étude. Atlas de cellules cardiaques humaines HCA entièrement intégré De plus, notre suite de méthodes informatiques aidera à identifier les possibilités de réutilisation des médicaments existants pour traiter des maladies dans d’autres tissus.
Référence : Kanemaru, K., Cranley, J., Muraro, D. et al. Multiomique spatialement résolue des niches cardiaques humaines. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06311-1
