Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune eterogenea con decorso clinico e prognosi variabili. I suoi segni e sintomi possono essere subdoli o marcati, colpire uno o più organi e cambiare nel tempo, rendendola una malattia difficile da diagnosticare.
Le manifestazioni tipiche includono eruzioni cutanee, tra cui l’eruzione malare ad "ala di farfalla", l’artrite, la pleurite e la sierosite, l’alopecia e la nefrite da lupus.
Con frustrazione sia per i medici che per i pazienti, la risposta al trattamento può essere variabile e difficile da prevedere. Questa eterogeneità clinica deriva probabilmente da una complessa disregolazione immunologica che determina la patogenesi della malattia.
A livello cellulare, questo processo è guidato dalle interazioni tra il sistema immunitario adattativo e quello innato che portano alla sovraregolazione delle citochine, all’attivazione del complemento, alla deposizione di complessi immunitari e, infine, all’infiammazione e al danno tissutale.
| Diagnosi |
La diagnosi precoce del LES è fondamentale per prevenire le riacutizzazioni e il conseguente danno tissutale.
È importante sottolineare che il percorso verso il LES inizia prima che la malattia si manifesti clinicamente. Gli autoanticorpi sono stati trovati nel siero di pazienti affetti da LES circa 3-9 anni prima della diagnosi.
Gli anticorpi antinucleari (ANA), anti-Ro, antiLa e antifosfolipidi sono i primi a comparire nel siero e l’accumulo di autoanticorpi di solito si interrompe dopo l’insorgenza della malattia.
Al giorno d’oggi, i test ANA sono ampiamente disponibili, il che ha migliorato il ritardo diagnostico, che tuttavia è ancora considerevole. Uno studio condotto nel Regno Unito ha rilevato che 5 anni prima della diagnosi, i pazienti affetti da LES si recavano dal proprio medico di base due volte più spesso rispetto ai pazienti senza LES, per sintomi quali artrite, eruzioni cutanee, affaticamento, sierosite, febbre e altri.
I ritardi nella diagnosi possono contribuire alle disparità razziali nell’esito della malattia, poiché i pazienti neri e ispanici spesso presentano manifestazioni più gravi al momento della diagnosi.
| Test degli autoanticorpi |
Gli ANA sono un gruppo di autoanticorpi che si legano a vari antigeni nucleari e citoplasmatici.
Sono biomarcatori sensibili per la valutazione di sospette malattie reumatiche associate agli ANA, tra cui il LES è il più comune, e il rilevamento degli ANA è solitamente un requisito per partecipare a studi clinici. Non è utile per monitorare l’attività della malattia. Esistono 3 test per il test degli ANA: test immunoenzimatico, test immunologico multiplex e test di immunofluorescenza indiretta nelle cellule HEp-2, quest’ultimo è il gold standard. Fino al 25% dei pazienti sani può essere ANA positivo, il che limita la specificità del test di screening.
La maggior parte dei pazienti ANA positivi non sviluppa mai malattie reumatiche. La positività agli ANA è più comune tra le donne e alcuni gruppi razziali ed etnici, compresi gli afroamericani. Molte persone sane ANA-positive hanno anticorpi diretti contro l’estremità densa dell’antigene maculato 70 (DFS70). Questi anticorpi sono estremamente rari nei pazienti con sospetta malattia reumatica associata agli ANA.
Il pannello dell’antigene nucleare estraibile analizza autoanticorpi specifici che reagiscono con componenti del nucleo cellulare, rivelando da 2 a 11 diversi autoanticorpi che aiutano la diagnosi e hanno implicazioni prognostiche.
A parte il test dell’antigene nucleare estraibile, l’anti-dsDNA (DNA a doppio filamento) è altamente specifico per il LES; I livelli di anticorpi sono correlati all’attività della malattia, in particolare alla nefrite da lupus. L’iniziativa europea per la standardizzazione dell’autoimmunità ha standardizzato le caratteristiche morfologiche di diversi modelli correlati tra l’antigene specifico e la malattia.
| Criteri di classificazione EULAR/ACR 2019 |
Prima del 2019, esistevano 2 principali criteri di classificazione per il LES: i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) del 1997 e i criteri Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC). Per mantenere la specificità dei criteri ACR 1997 aumentando al contempo la sensibilità dei criteri SLICC, nel 2019 l’ Alleanza delle associazioni per la reumatologia (EULAR)/ACR) 2019 ha sviluppato criteri di classificazione del LES a fini di ricerca.
ANA ≥ 1:80 aveva un tasso di sensibilità del 98% per la diagnosi di LES ed è stato aggiunto ai criteri come requisito di ingresso. La ponderazione differenziale dei criteri è stata utilizzata in un sistema a punti con 10 punti che indicavano la classificazione del LES. D’altro canto va osservato che per il LES i criteri contano solo se non esiste altra spiegazione. I criteri del 2019 sono stati convalidati negli adulti e nei bambini, con sensibilità rispettivamente del 92% e dell’89%.
> Test del complemento legato alle cellule
Il pannello di test multianalita di nuova concezione, commercialmente chiamato test AVISE (Exogen Diagnostics), esegue un test a 2 livelli che utilizza prodotti di attivazione del complemento legato alle cellule (CB-CAP) come biomarcatori per la diagnosi e l’attività della malattia. Il test misura gli autoanticorpi C4d legati agli eritrociti e i C4d legati alle cellule B, per facilitare la diagnosi del LES. CB-CAP ha una sensibilità maggiore rispetto alle sole misurazioni standard del complemento e degli anti-dsDNA per il LES negli adulti e nei bambini e prevede la probabile progressione dal LES al LES classificabile secondo i criteri ACR.
Inoltre, le anomalie del CB-CAP possono predire un indice di gravità del LES più elevato in pazienti con complemento altrimenti normale. Un recente studio su 161 pazienti ha rilevato che il test CB-CAP ha aumentato la fiducia dei medici nella diagnosi di LES e ha aumentato la frequenza del trattamento precoce con idrossiclorochina (HCQ).
> Test dell’interferone
Gli interferoni di tipo I e II risultano sovraregolati prima che si sviluppi il LES classificabile, sebbene i dati a supporto di questi risultati siano limitati dalle dimensioni ridotte degli studi. Non passerà molto tempo prima che i test funzionali per l’analisi del sangue siano disponibili in commercio. Il test dell’interferone rimane una ricerca preziosa ma non si è ancora dimostrato valido come biomarcatore nella pratica clinica.
| Trattamenti consolidati |
Il trattamento standard del LES utilizza la terapia antimalarica, solitamente idrossiclorochina (HCQ), a meno che non vi sia una controindicazione a questo farmaco.
Gli antimalarici riducono il carico antigenico nel lisosoma e inibiscono l’attivazione dell’interferone da parte degli acidi nucleici. L’HCQ è generalmente ben tollerato e ha dimostrato di ridurre il rischio di riacutizzazioni della malattia, migliorare l’aspettativa di vita, diminuire il rischio di trombosi e avere effetti positivi sulle malattie della pelle e sulle manifestazioni muscoloscheletriche del LES.
È importante sottolineare che il suo uso precoce può essere utile poiché nei pazienti affetti da LES può invertire i cambiamenti infiammatori delle citochine e degli interferoni. Durante la gravidanza di madri anti-Ro-positive, l’HCQ riduce il rischio di parto pretermine e di blocco cardiaco fetale. Esistono dati a sostegno dell’uso di altri farmaci antimalarici come la clorochina e la chinacrina nel LES, ma la clorochina è associata a un tasso più elevato di tossicità retinica mentre la chinacrina è di difficile accesso, limitandone l’uso diffuso. . Gli effetti collaterali dell’HCQ sono disturbi gastrointestinali e, più raramente, tossicità retinica e cardiomiopatia.
La tossicità retinica può essere attenuata mediante un dosaggio appropriato (5 mg/kg/giorno) e uno screening annuale dopo i primi 5 anni di trattamento, utilizzando tecniche avanzate come la tomografia a coerenza ottica. Il monitoraggio dei livelli ematici di HCQ può essere utile anche per identificare i pazienti ad aumentato rischio di tossicità retinica.
I glucocorticoidi sono tradizionalmente utilizzati per controllare rapidamente l’attività della malattia. Il dosaggio dipende dalla sua gravità. In generale, per le manifestazioni lievi sono sufficienti 5-10 mg di equivalenti di prednisone. Per i casi più gravi, possono essere necessarie dosi più elevate (fino a 0,5-1 mg/kg di prednisone equivalente, con o senza impulso iniziale di metilprednisolone per via endovenosa (IV)) in caso di nefrite lupica, coinvolgimento ematologico grave o malattia del sistema nervoso centrale.
Si raccomanda di limitare l’uso di steroidi dosando solo ciò che è essenziale e riducendolo gradualmente quando possibile, poiché sono strettamente correlati all’accumulo di danni nel tempo. Oltre agli antimalarici, la scelta dei trattamenti aggiuntivi dipende dalla malattia.
Non esistono terapie specificatamente approvate dalla FDA statunitense per il LES cutaneo, pertanto la gestione della malattia cutanea si basa sull’opinione di esperti. Possono essere utilizzati altri farmaci come steroidi topici e inibitori della calcineurina, dapsone, metotrexato, lenalidomide o micofenolato mofetile (MMF). Per l’artrite, il metotrexato, la leflunomide e l’MMF possono offrire benefici e consentire una riduzione del dosaggio degli steroidi. È stato anche dimostrato che il metotrexato migliora in generale l’attività complessiva della malattia. L’azatioprina viene spesso utilizzata anche per ridurre l’attività complessiva della malattia.
La ciclofosfamide è generalmente riservata alle manifestazioni che mettono a rischio gli organi come il sistema nervoso centrale o la nefrite da lupus. Prima degli ultimi progressi, la terapia per la nefrite da lupus era rimasta invariata per un decennio. Il farmaco principale era la ciclofosfamide, usata per via orale negli anni ’70 e poi con impulsi EV (0,5–1,0 g/m2) negli anni ’80.
Un secondo protocollo, chiamato Euro-lupus , applica 6 impulsi IV da 500 mg. È stato dimostrato che dosi di ciclofosfamide a 2 settimane di distanza l’una dall’altra erano ugualmente efficaci nel raggiungere la remissione della patologia renale rispetto a dosi più elevate di ciclofosfamide pulsata.
Attualmente è l’opzione iniziale preferita per la maggior parte dei pazienti. Dopo che gli studi furono criticati per aver fornito dati solo su pazienti europei (prevalentemente caucasici), studi successivi che utilizzavano il dosaggio di Euro-lupus hanno mostrato tassi di risposta uguali anche nei pazienti neri.
Uno studio completato nel 2009 ha dimostrato che una dose target di 3 g/die di micofenolato mofetile (MMF) e somministrazioni endovenose di ciclofosfamide hanno raggiunto la stessa efficacia in termini di tasso di risposta renale, senza differenze negli eventi avversi. Pertanto, l’MMF è diventato un’opzione standard per il trattamento della nefrite da lupus.
Sebbene la monoterapia con micofenolato mofetile (MMF) o ciclofosfamide sia ancora considerata lo standard di cura, la FDA ha recentemente approvato sia la terapia duplice che quella mirata.
Belimumab combinato con MMF o ciclofosfamide può aumentare la possibilità di una risposta renale parziale o completa rispetto al solo MMF o ciclofosfamide ed è ora approvato dalla FDA per questa indicazione. D’altra parte, un inibitore della calcineurina combinato con MMF può fornire tassi di risposta renale migliori. Ciò è stato dimostrato con tacrolimus e voclosporina, che nel 2021 hanno ricevuto anche il label della FDA per la nefrite da lupus.
Il tacrolimus può anche fornire benefici nella nefrite da lupus come monoterapia, ma è necessario completare ulteriori studi prima che possa essere implementato come pratica standard.
| Novità terapeutiche |
>Belimumab . Si tratta di un anticorpo monoclonale (mAb) ricombinante completamente umano che blocca il legame dello stimolatore delle cellule B solubili al suo recettore sulle cellule B, diminuendo la sopravvivenza, la differenziazione e l’attivazione di tali cellule. È stato il primo farmaco biologico approvato dalla FDA per il LES ed è disponibile per infusione endovenosa o iniezione sottocutanea.
Quattro importanti studi randomizzati e controllati di fase III in doppio cieco hanno dimostrato l’efficacia di belimumab nei pazienti con malattia attiva in trattamento standard. I miglioramenti includevano la risposta negli indici compositi, la riduzione delle riacutizzazioni e il dosaggio degli steroidi. Una recente revisione ha inoltre dimostrato la sua efficacia senza rilevare gravi danni nei pazienti trattati. Uno studio di follow-up di 6 anni ha mostrato che i soggetti trattati con belimumab per il LES hanno riscontrato miglioramenti significativi a lungo termine nell’affaticamento e nella qualità della vita correlata alla salute. Gli autori notano che i pazienti con malattie pericolose per gli organi sono stati esclusi dagli studi.
Più recentemente, un altro studio di fase III ha valutato belimumab per il trattamento della nefrite da lupus. Altri studi hanno mostrato una migliore risposta renale di efficacia primaria e una risposta renale completa alla settimana 104 nei pazienti trattati con belimumab, rispetto al placebo, e un rischio inferiore di eventi renali o morte nel gruppo belimumab.
>Rituximab . Si tratta di un mAb chimerico che prende di mira il CD20, una proteina transmembrana presente su tutte le cellule B tranne le cellule pro-B e le plasmacellule, con conseguente citotossicità ed esaurimento delle cellule B. La sua efficacia nel LES è stata dimostrata dal miglioramento dei pazienti (inclusa la nefrite da lupus) in diverse serie di casi e studi retrospettivi. L’efficacia di rituximab è stata studiata in pazienti con LES senza danno renale da moderato a grave che erano in trattamento standard, ma lo studio non ha raggiunto i suoi endpoint primari o secondari. L’analisi dei sottogruppi ha mostrato tassi più elevati di risposte cliniche e risposte parziali tra i pazienti afroamericani e ispanici.
Successivamente, lo studio di fase III LUNAR mirava a studiare il farmaco in pazienti affetti da LES e nefrite lupica di classe III o IV. Sebbene lo studio non abbia raggiunto gli endpoint primari o secondari, si sono verificati più risposte parziali nel gruppo rituximab rispetto al gruppo placebo (31% contro 15%); nessun paziente ha richiesto una terapia di salvataggio con ciclofosfamide nel gruppo rituximab (rispetto a 8 pazienti nel gruppo placebo). Nonostante l’efficacia del rituximab non sia stata dimostrata nello studio citato, i medici continuano comunque ad utilizzarlo, soprattutto nei pazienti refrattari o affetti da LES con manifestazioni ematologiche, spesso con ottimi risultati.
>Anifolumab . È un mAb umano che prende di mira la subunità 1 del recettore dell’interferone di tipo I che inibisce la segnalazione di tutti i tipi di interferoni. Viene somministrato mediante infusione endovenosa e nel 2021 è stato approvato dalla FDA per il trattamento del LES. Uno studio randomizzato e controllato di fase II ha rilevato che anifrolumab riduce l’attività della malattia nei pazienti con LES da moderato a grave. Tuttavia, il primo studio di fase III, TULIP-1, non ha raggiunto l’endpoint primario, il tasso di risposta LES-4.
Diversi endpoint secondari hanno mostrato una risposta con risultati favorevoli. Successivamente, lo studio più completo TULIP-2 ha mostrato una significativa riduzione dell’attività della malattia nei pazienti con LES da moderato a grave. I dati aggregati per TULIP-1 e TULIP-2 hanno mostrato una riduzione delle riacutizzazioni, comprese quelle derivanti dalla riduzione graduale degli steroidi. Anifrolumab sarà probabilmente uno strumento utile per il trattamento del LES in pazienti con attività patologica da moderata a grave, soprattutto cutanea, che non tollerano o non rispondono alle terapie convenzionali. Tuttavia, mancano ancora dati sull’efficacia nel mondo reale.
> Voclosporina . È un inibitore orale della calcineurina. Corrisponde alla stessa classe di farmaci del tacrolimus e della ciclofosfamide. È stato approvato dalla FDA nel gennaio 2021 per il trattamento della nefrite da lupus attiva, in combinazione con agenti immunosoppressori. Due studi cardine hanno dimostrato un migliore tasso di risposta renale e una riduzione della proteinuria quando combinato con MMF e steroidi, rispetto a MMF e steroidi da soli. Esistono dati preliminari provvisori provenienti da uno studio di 2 anni che hanno dimostrato riduzioni sostenute della proteinuria e nessun cambiamento nella funzionalità renale dopo un massimo di 30 mesi di esposizione al farmaco.
> Terapie emergenti . Nuovi interventi sono attualmente allo studio a beneficio dei pazienti affetti da LES. L’inibizione di diverse chinasi immuno-correlate, tra cui JAK1 e TYK2, si è dimostrata promettente. Anche il blocco di cellule specifiche, come le cellule dendritiche plasmocitoidi, promette benefici. Sono allo studio strategie per aumentare le cellule T regolatorie, utilizzando basse dosi di IL-2 e molecole simili a IL-2. C’è grande speranza che i prossimi 10-20 anni di ricerca possano apportare trasformazioni per la gestione del LES, poiché verranno scoperti nuovi percorsi patologici e sviluppati nuovi farmaci.
| Interventi non farmacologici |
> Integrazione di vitamina D
La carenza e l’insufficienza di vitamina D sono comuni nei pazienti affetti da LES e sono associate alla mancanza di esposizione al sole.
La carenza di vitamina D è correlata ad una maggiore attività della malattia, a livelli più elevati di affaticamento e ad un aumento del rischio di trombosi.
Nella nefrite da lupus, l’integrazione di vitamina D può ridurre la proteinuria e ritardare la progressione del danno renale. Il livello target raccomandato di 25(OH) vitamina D è 40 ng/ml , poiché livelli più elevati non hanno mostrato benefici terapeutici. L’integrazione di vitamina D è ben tollerata e i livelli dovrebbero essere testati regolarmente per garantirne l’assorbimento.
> Modifiche dietetiche
Nel LES, la disbiosi del microbioma intestinale probabilmente gioca un ruolo nella generazione e nell’attività della malattia, ma necessita di ulteriori indagini. Diversi studi che hanno confrontato diverse popolazioni umane affette da LES e persone sane hanno rilevato una percentuale inferiore di Firmicutes e Bacteroidetes. V ari studi su topi predisposti al lupus hanno dimostrato che la disbiosi o una particolare deviazione degli organismi commensali peggiora le manifestazioni autoimmuni. In uno studio, i cambiamenti indotti dagli antibiotici nel microbiota intestinale hanno comportato una diminuzione dell’autoimmunità sistemica e un miglioramento della patologia renale nel modello del lupus murino.
Nonostante questa evidenza di disbiosi nel LES, le interazioni dieta-microbioma richiedono ulteriori studi per giustificare raccomandazioni basate sull’evidenza su fattori come i probiotici e la dieta. Inoltre, anche se non esiste una “dieta lupus” concordata, varie modifiche dietetiche possono avere effetti benefici. In uno studio trasversale, la dieta mediterranea ha ridotto la gravità della malattia e il rischio cardiovascolare. È stato inoltre osservato che una dieta con un maggiore apporto di acidi grassi omega-3 e un rapporto omega-6:omega-3 inferiore era favorevolmente associata agli esiti riferiti dai pazienti sia in termini di malattia che di qualità del sonno.
| Evitare la luce ultravioletta |
L’esposizione alla luce ultravioletta può indurre riacutizzazioni di LES sistemico e cutaneo.
Sebbene gli esatti meccanismi dell’autoimmunità indotta dalla luce UV rimangano poco compresi, le prove suggeriscono: generazione di specie reattive dell’ossigeno, aumento del danno al DNA, aumento dell’esposizione all’antigene, produzione di mediatori infiammatori tra cui interferoni di tipo I e maggiore reclutamento di cellule infiammatorie.
Si consiglia vivamente l’uso di filtri solari ad ampio spettro contro l’esposizione ai raggi UV, fattore di protezione solare (SPF) ≥ 30. Altri metodi di fotoprotezione includono cercare l’ombra, evitare il sole, indossare cappelli, occhiali da sole, maniche lunghe e pantaloni. È molto importante educare il paziente alla fotoprotezione.
| Uso limitato di glucocorticoidi |
I glucocorticoidi hanno un’azione rapida per sopprimere il sistema immunitario nelle riacutizzazioni del LES, ma causano tossicità. L’obiettivo della somministrazione di glucocorticoidi è ridurre la dose a ≤7,5 mg/die il più rapidamente possibile e mantenere la dose più bassa necessaria.
Le complicanze a breve termine dei glucocorticoidi comprendono obesità, ipertensione, diabete di tipo 2 , suscettibilità alle infezioni e danni irreversibili, tra cui necrosi avascolare e ictus. Le conseguenze a lungo termine includono cataratta, osteoporosi, fratture e malattie cardiovascolari.
L’accumulo dei danni dipende dal tempo e dalla dose. Uno studio di coorte sul LES durato 15 anni ha rilevato che l’80% del danno d’organo era possibilmente o sicuramente correlato all’esposizione ai glucocorticoidi. Studi recenti hanno suggerito che limitare l’esposizione cumulativa ai glucocorticoidi potrebbe non influenzare negativamente i risultati.
In uno studio pilota, 50 pazienti con nefrite lupica attiva hanno ricevuto rituximab e MMF, 2 dosi di metilprednisolone 500 mg IV, senza steroidi orali. Dopo 12 mesi, il 53% ha raggiunto la remissione completa, paragonabile ai risultati di studi precedenti con l’uso convenzionale di steroidi orali.
Un recente studio di fase III sulla voclosporina ha utilizzato dosi iniziali di prednisone, 25 mg/die, suggerendo che l’efficacia non è compromessa da regimi di steroidi a dosaggio inferiore. Sono necessari ulteriori studi randomizzati per determinare se i regimi di steroidi a basso dosaggio siano efficaci quanto la terapia convenzionale.
| Gestione delle comorbilità |
Le malattie cardiovascolari e le infezioni rappresentano la maggior parte della mortalità associata al LES.
I fattori di rischio cardiovascolare , tra cui l’ipertensione e il diabete di tipo 2, sono più comuni nei pazienti con LES, mentre l’ipertensione resistente è quasi due volte più comune nei pazienti con LES rispetto ai controlli.
Lo screening per il mantenimento della salute e la prevenzione delle complicanze legate al LES sono essenziali per fornire un’assistenza di qualità. La gestione prevede l’ aggiornamento dello stato vaccinale ; eseguire uno screening di routine dei tumori maligni adeguato all’età; ipertensione, diabete e rilevamento e gestione dell’iperlipidemia; oltre all’educazione riguardante le strategie di cura di sé e di stili di vita sani.
Conclusioni
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