Le lupus érythémateux systémique (LED) est une maladie auto-immune hétérogène avec une évolution clinique et un pronostic variables. Ses signes et symptômes peuvent être subtils ou marqués, affecter un ou plusieurs organes et évoluer avec le temps, ce qui en fait une maladie difficile à diagnostiquer.
Les manifestations typiques comprennent des éruptions cutanées, notamment une éruption malaire en forme d’aile de papillon, de l’arthrite, une pleurésie et une sérite, une alopécie et une néphrite lupique.
Ce qui est frustrant tant pour les médecins que pour les patients, c’est que la réponse au traitement peut être variable et difficile à prédire. Cette hétérogénéité clinique dérive probablement d’une dérégulation immunologique complexe à l’origine de la pathogenèse de la maladie.
Au niveau cellulaire, ce processus est piloté par les interactions entre les systèmes immunitaires adaptatif et inné conduisant à une régulation positive des cytokines, à l’activation du complément, au dépôt de complexes immuns et, finalement, à une inflammation et à des lésions tissulaires.
| Diagnostic |
Un diagnostic précoce du LED est crucial pour prévenir les poussées et les lésions tissulaires qui en résultent.
Il est important de noter que le cheminement vers le LED commence avant que la maladie ne se manifeste cliniquement. Des autoanticorps ont été trouvés dans le sérum de patients atteints de LED environ 3 à 9 ans avant le diagnostic.
Les anticorps antinucléaires (ANA), anti-Ro, antiLa et antiphospholipides sont les premiers à apparaître dans le sérum, et l’accumulation d’auto-anticorps s’arrête généralement après le début de la maladie.
Aujourd’hui, les tests ANA sont largement disponibles, ce qui a amélioré le délai diagnostique, mais celui-ci reste considérable. Une étude menée au Royaume-Uni a révélé que 5 ans avant le diagnostic, les patients atteints de LED consultaient leur fournisseur de soins primaires deux fois plus souvent que les patients sans LED, pour des symptômes tels que l’arthrite, les éruptions cutanées, la fatigue, la sérite, la fièvre et autres.
Les retards de diagnostic peuvent contribuer aux disparités raciales dans l’évolution de la maladie, car les patients noirs et hispaniques présentent souvent des manifestations plus graves au moment du diagnostic.
| Tests d’auto-anticorps |
Les ANA sont un groupe d’autoanticorps qui se lient à divers antigènes nucléaires et cytoplasmiques.
Ce sont des biomarqueurs sensibles pour l’évaluation des maladies rhumatismales suspectées associées à l’ANA, parmi lesquelles le LED est le plus courant, et la détection de l’ANA est généralement une condition nécessaire pour participer aux essais cliniques. Il n’est pas utile pour surveiller l’activité de la maladie. Il existe 3 tests pour le test ANA : le test immunoenzymatique, le test immunologique multiplex et le test d’immunofluorescence indirecte dans les cellules HEp-2, ce dernier étant la référence. Jusqu’à 25 % des patients sains peuvent être ANA positifs, ce qui limite la spécificité du test de dépistage.
La plupart des patients ANA-positifs ne développent jamais de maladie rhumatismale. La positivité de l’ANA est plus courante chez les femmes et certains groupes raciaux et ethniques, notamment les Afro-Américains. De nombreuses personnes en bonne santé ANA-positives possèdent des anticorps dirigés contre l’extrémité dense de l’antigène speckle 70 (DFS70). Ces anticorps sont extrêmement rares chez les patients suspectés de maladies rhumatismales associées aux ANA.
Le panel d’antigènes nucléaires extractibles analyse les auto-anticorps spécifiques qui réagissent avec les composants du noyau cellulaire, révélant 2 à 11 auto-anticorps différents qui facilitent le diagnostic et ont des implications pronostiques.
Outre le test d’antigène nucléaire extractible, l’anti-ADNdb (ADN double brin) est hautement spécifique du LED ; Les niveaux d’anticorps sont en corrélation avec l’activité de la maladie, en particulier la néphrite lupique. L’Initiative européenne de normalisation de l’auto-immunité a standardisé les caractéristiques morphologiques de plusieurs modèles en corrélation entre l’antigène spécifique et la maladie.
| Critères de classification EULAR/ACR 2019 |
Avant 2019, il existait 2 critères principaux de classification du LED : les critères de l’American College of Rheumatology (ACR) de 1997 et les Systemic Lupus International Collaborating Clinics Criteria (SLICC). Pour maintenir la spécificité des critères ACR 1997 tout en augmentant la sensibilité des critères SLICC, l’ Alliance des associations de rhumatologie (EULAR)/ACR) 2019 a développé des critères de classification du LED à des fins de recherche.
L’ANA ≥1:80 avait un taux de sensibilité de 98 % pour le diagnostic du LED et a été ajouté aux critères comme condition d’entrée. Une pondération différentielle des critères a été utilisée dans un système de points avec 10 points indiquant la classification SLE. En revanche, il est à noter que les critères ne comptent pour le LED que s’il n’y a pas d’autre explication. Les critères 2019 ont été validés chez l’adulte et l’enfant, avec des sensibilités respectivement de 92 % et 89 %.
> Tests du complément lié aux cellules
Le nouveau panel de tests multi-analytes, appelé commercialement test AVISE (Exogen Diagnostics), effectue un test à deux niveaux qui utilise des produits d’activation du complément lié aux cellules (CB-CAP) comme biomarqueurs pour le diagnostic et l’activité de la maladie. Le test mesure les autoanticorps C4d liés aux érythrocytes et le C4d lié aux cellules B, pour faciliter le diagnostic du LED. CB-CAP a une plus grande sensibilité que les mesures standard du complément et anti-ADNdb seules pour le LED chez les adultes et les enfants et prédit la progression probable du LED au LED classifiable selon les critères ACR.
De plus, les anomalies CB-CAP peuvent prédire un indice de gravité du LED plus élevé chez les patients dont le complément est par ailleurs normal. Une étude récente portant sur 161 patients a révélé que le test CB-CAP augmentait la confiance des médecins dans le diagnostic du LED et augmentait la fréquence du traitement précoce par l’hydroxychloroquine (HCQ).
> Tests d’interféron
Les interférons de type I et II sont régulés positivement avant le développement d’un LED classifiable, bien que les données à l’appui de ces résultats soient limitées par la petite taille des études. Il ne faudra pas longtemps avant que des tests fonctionnels pour l’analyse du sang soient disponibles dans le commerce. Les tests d’interféron restent des recherches précieuses mais ne se sont pas encore révélés viables en tant que biomarqueur dans la pratique clinique.
| Traitements établis |
Le traitement standard du LED utilise un traitement antipaludique, généralement l’hydroxychloroquine (HCQ), sauf contre-indication à ce médicament.
Les antipaludiques réduisent la charge antigénique dans le lysosome et inhibent l’activation de l’interféron par les acides nucléiques. L’HCQ est généralement bien tolérée et il a été démontré qu’elle réduit le risque de poussées de maladie, améliore l’espérance de vie, diminue le risque de thrombose et a des effets positifs sur les maladies cutanées et les manifestations musculo-squelettiques du LED.
Il est important de souligner que son utilisation précoce peut être bénéfique puisque chez les patients atteints de LED, elle peut inverser les changements inflammatoires des cytokines et des interférons. Pendant la grossesse des mères anti-Ro-positives, l’HCQ réduit le risque d’accouchement prématuré et de bloc cardiaque fœtal. Il existe des données appuyant l’utilisation d’autres médicaments antipaludiques tels que la chloroquine et la quinacrine dans le LED, mais la chloroquine est associée à un taux plus élevé de toxicité rétinienne tandis que la quinacrine est difficile d’accès, limitant son utilisation généralisée. . Les effets secondaires de l’HCQ sont des troubles gastro-intestinaux et, plus rarement, une toxicité rétinienne et une cardiomyopathie.
La toxicité rétinienne peut être atténuée par une posologie appropriée (5 mg/kg/jour) et un dépistage annuel après les 5 premières années de traitement, à l’aide de techniques avancées telles que la tomographie par cohérence optique. La surveillance des taux sanguins d’HCQ peut également être utile pour identifier les patients présentant un risque accru de toxicité rétinienne.
Les glucocorticoïdes sont traditionnellement utilisés pour contrôler rapidement l’activité de la maladie. La posologie dépend de sa gravité. En général, 5 à 10 mg d’équivalents prednisone suffisent pour les manifestations bénignes. Pour les cas plus graves, des doses plus élevées (jusqu’à 0,5 à 1 mg/kg d’équivalent prednisone, avec ou sans impulsion initiale de méthylprednisolone intraveineuse (IV)) peuvent être nécessaires en cas de néphrite lupique, d’atteinte hématologique grave ou de maladie du système nerveux central.
Il est recommandé de limiter l’utilisation de stéroïdes en dosant uniquement ce qui est essentiel et en diminuant autant que possible, car ils sont étroitement liés à l’accumulation de dommages au fil du temps. Outre les antipaludiques, le choix des traitements complémentaires dépend de la maladie.
Il n’existe aucun traitement spécifiquement approuvé par la FDA américaine pour le LED cutané, la prise en charge de cette maladie cutanée repose donc sur l’opinion d’experts. D’autres médicaments peuvent être utilisés, tels que des stéroïdes topiques et des inhibiteurs de la calcineurine, la dapsone, le méthotrexate, le lénalidomide ou le mycophénolate mofétil (MMF). Pour l’arthrite, le méthotrexate, le léflunomide et le MMF peuvent offrir des avantages et permettre une réduction de la dose de stéroïdes. Il a également été démontré que le méthotrexate améliore généralement l’activité globale de la maladie. L’azathioprine est également souvent utilisée pour réduire l’activité globale de la maladie.
Le cyclophosphamide est généralement réservé aux manifestations menaçant les organes telles que le système nerveux central ou la néphrite lupique. Avant les dernières avancées, le traitement de la néphrite lupique était resté inchangé depuis une décennie. Le médicament principal était le cyclophosphamide, utilisé par voie orale dans les années 1970, puis par impulsions IV (0,5 à 1,0 g/m2) dans les années 1980.
Un deuxième protocole, appelé Euro-lupus , applique 6 impulsions IV de 500 mg. Il a été démontré que des doses de cyclophosphamide espacées de 2 semaines étaient tout aussi efficaces pour obtenir une rémission de la pathologie rénale que des doses plus élevées de cyclophosphamide pulsé.
Il s’agit actuellement de l’option initiale privilégiée par la plupart des patients. Après que les études aient été critiquées pour ne fournir que des données provenant de patients européens (principalement caucasiens), des essais ultérieurs utilisant le dosage de l’Euro-lupus ont également montré des taux de réponse égaux chez les patients noirs.
Une étude réalisée en 2009 a démontré qu’une dose cible de 3 g/jour de mycophénolate mofétil (MMF) et des impulsions IV de cyclophosphamide obtenaient la même efficacité en termes de taux de réponse rénale, sans différence en termes d’événements indésirables. Ainsi, le MMF est devenu une option standard pour le traitement de la néphrite lupique.
Bien que la monothérapie au mycophénolate mofétil (MMF) ou au cyclophosphamide soit toujours considérée comme la norme de soins, la FDA a récemment approuvé la thérapie bivalente et la thérapie ciblée.
Le bélimumab associé au MMF ou au cyclophosphamide peut augmenter le risque de réponse rénale partielle ou complète par rapport au MMF ou au cyclophosphamide seul, et est désormais approuvé par la FDA pour cette indication. D’un autre côté, un inhibiteur de la calcineurine associé au MMF peut fournir de meilleurs taux de réponse rénale. Cela a été démontré avec le tacrolimus et la voclosporine, qui ont également reçu en 2021 le label FDA pour la néphrite lupique.
Le tacrolimus peut également être bénéfique dans la néphrite lupique en monothérapie, mais des études supplémentaires doivent être réalisées avant de pouvoir être mis en œuvre comme pratique standard.
| Actualités thérapeutiques |
> Bélimumab . Il s’agit d’un anticorps monoclonal (mAb) entièrement humain et recombinant qui bloque la liaison du stimulateur de cellules B soluble à son récepteur sur les cellules B, diminuant ainsi la survie, la différenciation et l’activation de ces cellules. Il s’agit du premier médicament biologique approuvé par la FDA pour le LED et est disponible pour perfusion IV ou injection sous-cutanée.
Quatre essais contrôlés randomisés majeurs de phase III en double aveugle ont démontré l’efficacité du belimumab chez les patients atteints d’une maladie active sous traitement standard. Les améliorations comprenaient la réponse aux indices composites, la réduction des poussées et la posologie des stéroïdes. Une revue récente a également montré son efficacité sans détecter de préjudice majeur chez les patients traités. Une étude de suivi de 6 ans a montré que les sujets recevant du belimumab pour le LED ont constaté des améliorations significatives à long terme de la fatigue et de la qualité de vie liée à la santé. Les auteurs notent que les patients présentant une maladie menaçant un organe ont été exclus des essais.
Plus récemment, une autre étude de phase III a évalué le belimumab pour le traitement de la néphrite lupique. D’autres études ont montré une meilleure réponse rénale d’efficacité primaire et une réponse rénale complète à la semaine 104 chez les patients traités par belimumab, par rapport au placebo, ainsi qu’un risque plus faible d’événements rénaux ou de décès dans le groupe belimumab.
> Rituximab . Il s’agit d’un mAb chimérique ciblant CD20, une protéine transmembranaire présente sur tous les lymphocytes B à l’exception des lymphocytes pro-B et des plasmocytes, entraînant une cytotoxicité et un épuisement des lymphocytes B. Son efficacité dans le LED a été démontrée par l’amélioration des patients (y compris la néphrite lupique) dans plusieurs séries de cas et études rétrospectives. L’efficacité du rituximab a été étudiée chez des patients atteints de LED sans lésion rénale modérée à sévère et suivant un traitement standard, mais l’étude n’a pas atteint ses critères d’évaluation principaux ou secondaires. L’analyse des sous-groupes a montré des taux plus élevés de réponses cliniques et de réponses partielles chez les patients afro-américains et hispaniques.
Par la suite, l’étude de phase III LUNAR visait à étudier le médicament chez des patients atteints de LED et de néphrite lupique de classe III ou IV. Bien que l’étude n’ait pas satisfait aux critères d’évaluation primaires ou secondaires, il y avait plus de répondeurs partiels dans le groupe rituximab que dans le groupe placebo (31 % contre 15 %) ; aucun patient n’a eu besoin d’un traitement de secours par cyclophosphamide dans le groupe rituximab (contre 8 patients dans le groupe placebo). Bien que l’efficacité du rituximab n’ait pas été prouvée dans l’étude susmentionnée, les médecins continuent de l’utiliser, notamment chez les patients réfractaires ou ceux souffrant de LED avec manifestations hématologiques, avec souvent d’excellents résultats.
> Anifolumab . Il s’agit d’un mAb humain ciblant la sous-unité 1 du récepteur de l’interféron de type I qui inhibe la signalisation de tous les types d’interférons. Il est administré par perfusion IV et a été approuvé en 2021 par la FDA pour le traitement du LED. Un essai contrôlé randomisé de phase II a révélé que l’anifrolumab réduisait l’activité de la maladie chez les patients atteints de LED modéré à sévère. Cependant, la première étude de phase III, TULIP-1, n’a pas atteint le critère d’évaluation principal, le taux de réponse LES-4.
Plusieurs critères d’évaluation secondaires ont montré une réponse avec des résultats favorables. Plus tard, l’étude plus complète TULIP-2 a montré une réduction significative de l’activité de la maladie chez les patients atteints de LED modéré à sévère. Les données regroupées pour TULIP-1 et TULIP-2 ont montré une réduction des poussées, y compris celles résultant de la diminution progressive des stéroïdes. L’anifrolumab sera probablement un outil utile pour le traitement du LED chez les patients présentant une activité modérée à sévère de la maladie, en particulier cutanée, qui ne tolèrent pas ou ne répondent pas aux thérapies conventionnelles. Cependant, les données sur l’efficacité réelle font encore défaut.
> Voclosporine . C’est un inhibiteur oral de la calcineurine. Il correspond à la même classe de médicaments que le tacrolimus et le cyclophosphamide. Il a été approuvé par la FDA en janvier 2021 pour le traitement de la néphrite lupique active, associé à des agents immunosuppresseurs. Deux études pivots ont démontré un meilleur taux de réponse rénale et une réduction de la protéinurie lorsqu’il est associé au MMF et aux stéroïdes, par rapport au MMF et aux stéroïdes seuls. Il existe des données provisoires préliminaires issues d’une étude de 2 ans qui ont démontré une réduction soutenue de la protéinurie et aucun changement dans la fonction rénale après jusqu’à 30 mois d’exposition au médicament.
> Thérapies émergentes . De nouvelles interventions sont actuellement à l’étude pour bénéficier aux patients atteints de LED. L’inhibition de plusieurs kinases immunitaires, dont JAK1 et TYK2, s’est révélée prometteuse. Le blocage de cellules spécifiques, telles que les cellules dendritiques plasmacytoïdes, promet également des avantages. Des stratégies visant à augmenter les cellules T régulatrices, en utilisant de faibles doses d’IL-2 et de molécules de type IL-2, sont à l’étude. Il y a de grands espoirs que les 10 à 20 prochaines années de recherche transformeront la prise en charge du LED, car de nouvelles voies pathologiques auront été découvertes et de nouveaux médicaments développés.
| Interventions non pharmacologiques |
> Supplémentation en vitamine D
La carence et l’insuffisance en vitamine D sont fréquentes chez les patients atteints de LED et sont associées au manque d’exposition au soleil.
La carence en vitamine D est corrélée à une activité accrue de la maladie, à des niveaux plus élevés de fatigue et à un risque accru de thrombose.
Dans la néphrite lupique, une supplémentation en vitamine D peut réduire la protéinurie et retarder la progression des lésions rénales. Le niveau cible recommandé de 25(OH) vitamine D est de 40 ng/ml , car des niveaux plus élevés n’ont montré aucun bénéfice thérapeutique. La supplémentation en vitamine D est bien tolérée et ses niveaux doivent être régulièrement testés pour garantir son absorption.
> Modifications alimentaires
Dans le LED, la dysbiose du microbiome intestinal joue probablement un rôle dans la génération et l’activité de la maladie, mais nécessite des investigations plus approfondies. Plusieurs études comparant différentes populations humaines atteintes de LED et des personnes en bonne santé ont révélé une proportion plus faible de Firmicutes et de Bacteroidetes. Différentes études chez des souris sujettes au lupus ont montré qu’une dysbiose ou une déviation particulière des organismes commensaux aggrave les manifestations auto-immunes. Dans une étude, les modifications du microbiote intestinal induites par les antibiotiques ont entraîné une diminution de l’auto-immunité systémique et une amélioration de la pathologie rénale dans le modèle de lupus murin.
Malgré ces preuves de dysbiose dans le LED, les interactions régime-microbiome nécessitent des études plus approfondies pour justifier des recommandations fondées sur des preuves sur des facteurs tels que les probiotiques et le régime alimentaire. De plus, bien qu’il n’existe pas de « régime alimentaire contre le lupus » convenu, diverses modifications alimentaires peuvent avoir des effets bénéfiques. Dans une étude transversale, un régime méditerranéen a diminué la gravité de la maladie et le risque cardiovasculaire. Il a également été observé qu’un régime alimentaire avec un apport plus élevé en acides gras oméga-3 et un rapport oméga-6:oméga-3 plus faible était favorablement associé aux résultats rapportés par les patients en termes de maladie et de qualité du sommeil.
| Évitement de la lumière ultraviolette |
L’exposition à la lumière ultraviolette peut provoquer des poussées de LED systémique et cutané.
Bien que les mécanismes exacts de l’auto-immunité induite par la lumière UV restent mal compris, les preuves suggèrent : la génération d’espèces réactives de l’oxygène, l’augmentation des dommages à l’ADN, l’augmentation de l’exposition aux antigènes, la production de médiateurs inflammatoires, notamment les interférons de type I, et un plus grand recrutement de cellules inflammatoires.
L’utilisation de crèmes solaires à large spectre contre l’exposition aux UV, avec indice de protection solaire (SPF) ≥30, est fortement recommandée. D’autres méthodes de photoprotection consistent à rechercher de l’ombre, à éviter le soleil, à porter des chapeaux, des lunettes de soleil, des manches longues et des pantalons. Il est très important d’éduquer le patient sur la photoprotection.
| Utilisation limitée de glucocorticoïdes |
Les glucocorticoïdes ont une action rapide pour supprimer le système immunitaire lors des poussées de LED, mais provoquent une toxicité. L’objectif de l’administration de glucocorticoïdes est de réduire la dose à ≤ 7,5 mg/jour le plus rapidement possible et de maintenir la dose la plus faible nécessaire.
Les complications à court terme des glucocorticoïdes comprennent l’obésité, l’hypertension, le diabète de type 2 , la susceptibilité aux infections et les dommages irréversibles, notamment la nécrose avasculaire et les accidents vasculaires cérébraux. Les conséquences à long terme comprennent la cataracte, l’ostéoporose, les fractures et les maladies cardiovasculaires.
L’accumulation des dommages dépend du temps et de la dose. Une étude de cohorte sur le LED d’une durée de 15 ans a révélé que 80 % des lésions organiques étaient peut-être ou certainement liées à l’exposition aux glucocorticoïdes. Des essais récents ont suggéré que limiter l’exposition cumulative aux glucocorticoïdes ne pourrait pas avoir d’effet négatif sur les résultats.
Dans une étude pilote, 50 patients atteints de néphrite lupique active ont reçu du rituximab et du MMF, 2 doses de méthylprednisolone 500 mg IV, sans stéroïdes oraux. Après 12 mois, 53 % ont obtenu une rémission complète, comparable aux résultats d’études précédentes avec l’utilisation conventionnelle de stéroïdes oraux.
Une récente étude de phase III sur la voclosporine a utilisé des doses initiales de prednisone, 25 mg/jour, ce qui suggère que l’efficacité n’est pas altérée par des régimes stéroïdiens à plus faible dose. Des essais randomisés supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les régimes de stéroïdes à faible dose sont aussi efficaces que le traitement conventionnel.
| Gestion des comorbidités |
Les maladies et infections cardiovasculaires représentent la majorité de la mortalité associée au LED.
Les facteurs de risque cardiovasculaire , notamment l’hypertension et le diabète de type 2, sont plus fréquents chez les patients atteints de LED, tandis que l’hypertension résistante est presque deux fois plus fréquente chez les patients atteints de LED que chez les témoins.
Le dépistage du maintien de la santé et la prévention des complications liées au LED sont essentiels à la fourniture de soins de qualité. La gestion comprend la mise à jour du statut vaccinal ; effectuer un dépistage systématique des tumeurs malignes adapté à l’âge ; l’hypertension, le diabète et la détection et la gestion de l’hyperlipidémie ; en plus de l’éducation concernant les stratégies de soins personnels et de modes de vie sains.
Conclusions
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