| 1- Riepilogo della malattia |
La sindrome mielodisplastica (MDS) comprende un gruppo molto eterogeneo di neoplasie mieloidi con storie naturali molto diverse. La prevalenza aumenta con l’età e colpisce più frequentemente gli uomini rispetto alle donne. L’esposizione a precedente chemioterapia o radioterapia è un fattore da considerare. Esiste un aumento del rischio di infezioni, sanguinamento e trasformazione in leucemia mieloide acuta (LMA).
La sindrome mielodisplastica (MDS) viene solitamente sospettata dalla presenza di citopenia su un esame del sangue periferico di routine.
Ciò richiede la valutazione della morfologia delle cellule del midollo osseo (aspirato) e della cellularità (biopsia). Un conteggio manuale dei blasti nel midollo osseo è essenziale per la valutazione del rischio.
I pazienti con MDS possono essere stratificati secondo diversi sistemi di punteggio accettati a livello internazionale. L’IPSS originale e l’IPSS-R modificato sono i sistemi più utilizzati. Questi due sistemi sono importanti anche perché fungono da parte dei principali criteri di ammissibilità per gli studi clinici di registrazione passati e in corso. Recentemente, i dati molecolari sono stati incorporati per calcolare la prognosi nelle MDS, dando vita alla nuova classificazione IPSS-M.
Molti altri dati importanti sono necessari quando si prendono decisioni terapeutiche. Questi includono età del paziente, tipo e gravità della comorbilità, significato e numero di citopenie, necessità di trasfusioni, presenza di alterazioni genomiche specifiche (ora calcolate da IPSS-M), percentuale di blasti, profilo citogenetico, potenziale di trapianto. cellule staminali allogeniche (alloSCT) e, soprattutto, pretrattamento con un agente ipometilante (HMA). Questo è fondamentale poiché la biologia e la storia naturale dei pazienti con MDS che sono stati trattati con un HMA è molto diversa da quella dei pazienti non precedentemente trattati con tale agente con sistemi di punteggio IPSS e IPSS-R simili.
| 2- Diagnosi |
La diagnosi di MDS viene solitamente sospettata in base alla presenza di citopenia e confermata eseguendo un’aspirazione e una biopsia del midollo osseo . Entrambe le procedure forniscono informazioni diverse.
- L’aspirato di midollo osseo consente una valutazione dettagliata della morfologia cellulare e la valutazione della percentuale di blasti.
- La biopsia del midollo osseo consente di determinare la cellularità e l’architettura del midollo osseo. La diagnosi viene stabilita dalla presenza di displasia .
Sono state stabilite diverse classificazioni morfologiche. La più recente è la classificazione OMS del 2022. Secondo questa classificazione, la MDS è ora neoplasia mielodisplastica (MDS). L’autore di questo lavoro afferma che cambiare il nome è un errore poiché questi disturbi sono chiaramente sindromici e non semplici neoplasie.
Sono necessari numerosi test aggiuntivi per completare la valutazione di laboratorio di un paziente con MDS. È ben noto che i modelli citogenetici sono molto eterogenei. La citogenetica è importante per stimare la prognosi dei pazienti e, in alcuni sottogruppi, per selezionare la forma di terapia più efficace. La più recente classificazione del rischio citogenetico nelle MDS comprende 5 diversi sottogruppi che comprendono 20 diverse alterazioni.
> 2,1 ICUS, emopoiesi clonale di potenziale indeterminato e CCUS
In generale, la diagnosi è ovvia nei pazienti con un eccesso di esplosioni.
Il problema è nei pazienti senza eccesso di esplosioni in cui la diagnosi si basa sulla displasia.
La valutazione clinica è necessaria nei pazienti con evidenza minima o non diagnostica di displasia. In questi casi si raccomanda di escludere altre cause di citopenia.
Gli esami di routine comprendono l’analisi dell’anemia e della trombocitopenia e l’esclusione della causa della perdita di sangue o dei processi infiammatori. In caso di sospetto, deve essere presa in considerazione la valutazione del tratto gastrointestinale .
Una volta escluse altre possibili cause di citopenia, ulteriori strumenti, tra cui la valutazione citogenetica, la citometria a flusso e, più recentemente, il sequenziamento del DNA, possono aiutare a definire la diagnosi e prevedere gli esiti dei pazienti.
I pazienti con citopenia ma senza displasia sono considerati affetti da citopenia idiopatica di significato indeterminato (ICUS). La presenza di una mutazione somatica nel contesto di citopenie senza criteri diagnostici per MDS è ora considerata citopenia clonale di significato indeterminato (CCUS). Questa distinzione è supportata da dati che suggeriscono che, sebbene circa il 25% dei pazienti affetti da ICUS possa eventualmente sviluppare MDS o AML, questo rischio aumenta significativamente in presenza di una mutazione clonale dal 9% all’82% a 5 anni, in particolare in presenza di mutazioni altamente predittive. modelli di mutazione. Pertanto, è essenziale una valutazione dettagliata e un’attenta diagnosi differenziale tra ICUS, CCUS e MDS ( tabella 1 ).
| Caratteristiche | PATATA FRITTA | ICUS | CCUS | SMD |
| Citopenia | NO | Sì | Sì | Sì |
| Displasia | NO | Nessuno o minimo (non diagnostico per MDS) | Nessuno o minimo (non diagnostico per MDS) | Sì |
| Mutazioni somatiche | Sì, con una frequenza allelica variante ≥ 2%. Principalmente: DNMT3A, TET2, ASXL1 | No. ICUS definita dall’assenza di clonalità | Sì, come in CHIP | SÌ. Fino all’85% dei pazienti |
| Rischio di progressione | Molto basso (0,5%–1% all’anno) al di fuori del contesto correlato alla terapia. |
Molto basso |
Fino all’80% a 5 anni ma determinato da modelli mutazionali. | - |
Tabella 1. Caratteristiche ICUS/CHIP/CCUS. Abbreviazioni: CCUS, citopenia clonale di significato indeterminato; CHIP, emopoiesi clonale a potenziale indeterminato; ICUS, citopenia idiopatica di significato indeterminato; MDS, sindromi mielodisplastiche.
| 3- Stratificazione del rischio |
La prognosi dei pazienti con MDS è molto eterogenea da qui la necessità di sviluppare sistemi che consentano la stratificazione del rischio e aiutino nella tempistica e nella scelta della terapia. Il sistema più comunemente accettato è l’International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R). Recentemente sono stati incorporati dati genomici che hanno dato origine alla nuova classificazione IPSS-M.
| 4- Alterazioni citogenetiche e molecolari |
Negli ultimi dieci anni sono stati pubblicati numerosi studi molto importanti che descrivono un’analisi completa dell’incidenza e dell’impatto clinico delle lesioni genetiche multiple nelle MDS.
Nonostante l’eterogeneità di alcuni di questi studi, le mutazioni in geni come RUNX1, TP53 o EZH2 sono state costantemente associate a una prognosi sfavorevole, mentre le mutazioni nel fattore SF3B1 sono associate a esiti favorevoli e sopravvivenza prolungata.
| 5- Terapia adattata al rischio |
> 5.1 Attuale quadro concettuale per la terapia delle MDS nel 2023
I pazienti sono stati divisi in sei diverse categorie. Il primo è il sottogruppo di pazienti senza diagnosi morfologica di MDS che comprende ICUS, CHIP e CCUS. I pazienti con MDS sono stati quindi divisi in a rischio più basso o più alto, ma divisi in base al fatto che fossero stati esposti a un HMA: MDS a rischio più basso, rischio di fallimento dell’HMA a basso rischio, rischio più alto e rischio più alto di fallimento dell’HMA. rischio.
Infine, un gruppo di pazienti con una prognosi estremamente sfavorevole è rappresentato dai pazienti affetti da LMA che progrediscono da MDS, in particolare dopo la terapia basata su HMA. L’autore afferma che quest’ultimo sottogruppo di pazienti non sarà discusso in questa revisione.
> 5.2 Trattamento di ICUS/CHIP/CCUS
Al momento non ci sono dati a supporto del trattamento dei pazienti con ICUS/CHIP/CCUS. Le persone con ICUS hanno un rischio molto basso di progredire verso la neoplasia mieloide (MN). Questi individui potrebbero essere seguiti in regime ambulatoriale. I pazienti con CHIP e CCUS presentano alterazioni molecolari e, in particolare nel contesto della citopenia (CCUS), dovrebbero essere seguiti più frequentemente. Diverse istituzioni stanno sviluppando “cliniche CHIP” per seguire questi pazienti e sviluppare linee guida per la cura.
Un altro risultato importante associato al CHIP/CCUS non è solo l’aumento del rischio di trasformazione in MN, ma anche il rischio collaterale di comorbilità associate. Le terapie mirate a tali comorbilità, vale a dire le malattie cardiovascolari, sono giustificate e dovrebbero essere monitorate negli studi clinici.
> 5.3 Opzioni per i pazienti con MDS a basso rischio
La terapia in questo sottogruppo di pazienti si basa sulle necessità trasfusionali. In generale, i pazienti che non sono dipendenti dalle trasfusioni vengono solitamente osservati fino a quando non diventano dipendenti dalle trasfusioni. Questo concetto è attualmente messo in discussione.
L’uso di agenti stimolanti gli eritrociti (ESA) è una pratica comune.
Un ciclo di ESA con o senza G-CSF non è controindicato nella maggior parte dei pazienti con MDS a basso rischio con anemia significativa senza altra citopenia. I dati indicano che l’incorporazione precoce di questi agenti è più efficace. La terapia viene continuata per almeno 3 mesi per giudicare l’efficacia. Nei pazienti che rispondono si prosegue fino alla scomparsa dell’effetto della trasfusione.
- Luspatercept : è lo standard di cura per i pazienti dipendenti da trasfusioni di globuli rossi che non hanno risposto, hanno perso la risposta o non sono candidati per un ESA.
La lenalidomide è approvata per i pazienti con MDS a basso rischio, anemia e alterazione del cromosoma 5. Il grado di risposta con lenalidomide nei pazienti con MDS a basso rischio, anemia, buona conta piastrinica e MDS-5q ne fa lo standard di cura per questo sottogruppo di pazienti. Ciò è rafforzato dai dati sulla sopravvivenza nei pazienti che hanno risposto. L’autore non considera questo agente nei pazienti con trombocitopenia.
Sulla base dei risultati di uno studio randomizzato di fase III, la lenalidomide può essere considerata un’opzione per pazienti selezionati dipendenti da trasfusione di globuli rossi senza MDS-5q. La valutazione dello stato della mutazione TP53 potrebbe essere consigliabile nei pazienti con MDS-5q prima di iniziare la terapia con lenalidomide. Sebbene le evidenze attuali non supportino l’interruzione del trattamento con lenalidomide nei pazienti con mutazioni di TP53, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di risposta inadeguata, perdita di risposta o progressione.
- Azanucleosidi : tre azanucleosidi sono approvati per le MDS: 5-azacitidina e 5-aza-2’-deossicitidina (decitabina) e nel 2020 decitabina/cedazuridina orale (dac/ced orale, ASTX727).
Sia la 5-azacitidina che la decitabina sono utilizzate negli Stati Uniti in pazienti con malattia a basso rischio che sono dipendenti dalle trasfusioni. La maggior parte dei pazienti trattati con questi agenti hanno fallito o non erano candidati all’ASA o
lenalidomide. Sebbene saranno necessari risultati di studi randomizzati per determinare se questi agenti possono modificare la storia naturale della malattia a basso rischio ed essere considerati standard di cura nel contesto di prima linea o dopo ASA, dati recenti supportano l’uso di questi agenti a dosi più elevate
basso, in particolare nei pazienti con caratteristiche più avverse.
- Terapia immunitaria : questa è un’area controversa. È accettato che un sottogruppo di pazienti con MDS sia caratterizzato da una disregolazione dell’immunità sia cellulare che innata. Sulla base di ciò, sarà logico che l’uso di agenti immunomodulatori possa avere un beneficio terapeutico nelle MDS. Il gruppo NIH ha aperto la strada a questo approccio. Gli agenti studiati includono la globulina antitimocitaria (ATG), la ciclosporina e gli steroidi.
È stato segnalato che alemtuzumab, un anticorpo contro CD52, ha un’attività significativa nei pazienti con MDS che si prevede rispondano alla terapia immunosoppressiva. Tuttavia, il predittore di risposta più importante per gli autori del presente lavoro è stata la presenza di ipocellularità del midollo.
- Trapianto allogenico di cellule staminali : l’alloSCT non è generalmente raccomandato nei pazienti con malattia a basso rischio alla presentazione iniziale. Detto questo, a causa del tempo necessario per l’identificazione del donatore, tutti i potenziali pazienti candidati vengono sottoposti a una consulenza per il trapianto in previsione di necessità future.
I pazienti candidati all’alloSCT e che sono stati esposti a terapie multiple (fattori di crescita, lenalidomide, azanucleosidi, ecc.) dovrebbero essere presi in considerazione per il trapianto. Questi pazienti sono anche candidati per studi clinici. Quelli con MDS ipoplastica che sono giovani dovrebbero essere presi in considerazione per alloSCT nella fase iniziale.
- Misure di supporto nelle MDS : gli autori non raccomandano di routine gli antibiotici nei pazienti con neutropenia isolata e MDS che non ricevono alcun tipo di terapia citotossica o immunosoppressiva. Usano antibiotici profilattici nei pazienti che ricevono una terapia attiva. La chelazione del ferro è indicata nei pazienti con livelli di ferritina superiori a 2500 ng/ml, ma tutti questi pazienti sono presi in considerazione per uno studio clinico sulla chelazione del ferro.
- Agenti trombomimetici: dovrebbero essere usati con cautela e probabilmente solo in pazienti refrattari senza altre opzioni.
> 5.4 Opzioni per pazienti con MDS a basso rischio recidivanti o refrattarie e nuovi agenti sperimentali per MDS a basso rischio
Attualmente non esiste alcun farmaco approvato per i pazienti con MDS a basso rischio con fallimento dell’HMA. L’unica opzione attiva è alloSCT. Altrimenti, i pazienti dovrebbero essere presi in considerazione per uno studio di ricerca clinica.
> 5.5 Opzioni per pazienti con nuova diagnosi di MDS ad alto rischio
Le opzioni per i pazienti con MDS a rischio più elevato non si sono evolute in modo significativo dall’ultima versione di questo documento. Gli azanucleosidi rimangono lo standard di cura per la maggior parte dei pazienti.
Nessuno studio ha confrontato la 5-azacitidina con la decitabina. Sebbene i tassi di risposta sembrino simili, solo la 5-azacitidina è stata associata a un miglioramento della sopravvivenza in uno studio randomizzato. Sulla base di ciò, la terapia standard con 5-azacitidina è considerata il trattamento di prima linea nelle MDS ad alto rischio.
- Chemioterapia simile alla LMA : lo studio randomizzato AZA-001 non è stato disegnato per dimostrare la superiorità della terapia con 5-azacitidina rispetto alla terapia simile alla LMA. La ragione di ciò è che la maggior parte dei ricercatori non considerava i propri pazienti candidati a tale terapia. Pertanto, la domanda è: chi può essere un candidato per la terapia contro la leucemia mieloide acuta?
In pratica, questo è limitato ai pazienti più giovani con un’alta probabilità di risposta alla terapia, come i pazienti diploidi o i candidati all’alloSCT. La terapia per la leucemia mieloide acuta è stata utilizzata raramente nei pazienti più anziani o in quelli con citogenetica a basso rischio o mutazione TP53.
- AlloSCT: tutti i potenziali pazienti candidati per alloSCT dovrebbero essere informati sulle possibilità di sottoporsi ad alloSCT. In modo ottimale, i pazienti verranno arruolati in uno studio clinico specifico per MDS su alloSCT. Sebbene alloSCT debba essere preso in considerazione per i pazienti con MDS ad alto rischio, questo potrebbe non essere il caso in quelli con mutazioni ad alto rischio come TP53, nei quali, secondo l’opinione dell’autore, il trapianto dovrebbe essere considerato solo se è disponibile un donatore ottimale. disponibile. risposta ottimale prima del trapianto. è stato ottenuto e se dosi più basse di 5-azacitidina o decitabina sono considerate post-trapianto. Possono essere somministrate anche dosi inferiori di 5-azacitidina.
> 5.6 Approcci di ricerca per pazienti con MDS più elevati
I risultati dello studio AZA-001 rappresentano ancora il miglior standard di cura per i pazienti con malattia ad alto rischio. In quello studio, i pazienti con MDS a rischio più elevato sono stati randomizzati a ricevere azacitidina o il trattamento scelto dallo sperimentatore. La sopravvivenza globale (24 mesi) è stata significativamente superiore a quella del controllo.
Sebbene la sopravvivenza mediana dei pazienti con MDS ad alto rischio sia di 24 mesi e probabilmente inferiore, sia controversa, questi risultati rappresentano ancora i migliori dati di uno studio randomizzato in questo contesto e, pertanto, l’azacitidina in monoterapia costituisce l’obiettivo di miglioramento.
> 5,7 Il fallimento dell’HMA rimane una delle principali esigenze insoddisfatte nelle MDS
La prognosi dei pazienti con fallimento dell’HMA è molto sfavorevole. La storia naturale differisce tra i pazienti che si trovano ancora in una categoria a rischio più basso, dove la sopravvivenza è compresa tra 15 e 17 mesi, rispetto a quelli con un rischio di fallimento più elevato che hanno una sopravvivenza compresa tra 4 e 6 mesi.
Attualmente non esiste alcuna terapia che abbia dimostrato di avere un’attività significativa per questo gruppo di pazienti. Per i pazienti a rischio più elevato di fallimento dell’HMA, le opzioni studiate includevano rigosertib, venetoclax e guadecitabina, tra le varie.
> 5.8 Incorporazione della medicina di precisione nella SMD
Uno dei maggiori progressi nella ricerca sulle MDS è stata l’integrazione dei test NGS, prima in laboratorio e ora in clinica. Questi dati consentono non solo una migliore comprensione e prognosi della malattia, ma anche la progettazione di approcci specifici per i pazienti affetti da MDS.
I geni di interesse includono SF3B1, IDH2, IDH1, Flt-3, p53 e il piccolo sottogruppo di pazienti con malattia NPM1 mutata. SF3B1 è coinvolto nello splicing genetico ed è il gene più comunemente mutato nella MDS.
| 6- Conclusioni |
Una migliore comprensione della fisiopatologia delle MDS sta portando a nuovi approcci per i pazienti. Di conseguenza, il panorama terapeutico sta cominciando a cambiare.
Luspatercept è stato il primo agente approvato per le MDS dal 2006. Questo è stato seguito nel 2020 dalla decitabina orale/cedazuridina orale (ASTX727). Nel 2023 sono attesi i risultati dello studio iniziale con luspatercept nelle sindromi mielodisplastiche a basso rischio (COMMANDS, NCT03682536) e con imetelstat in seconda linea (iMERGE NCT02598661).
Inoltre, sono stati completati 2 ampi studi di fase 3 per malattie a rischio più elevato (Verona e Enhance). I risultati con alloSCT continuano a migliorare. Tutti questi sforzi dovrebbero portare a un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con MDS.
