| 1- Résumé de la maladie |
Le syndrome myélodysplasique (SMD) comprend un groupe très hétérogène de tumeurs malignes myéloïdes avec des histoires naturelles très différentes. La prévalence augmente avec l’âge et touche plus fréquemment les hommes que les femmes. L’exposition à une chimiothérapie ou à une radiothérapie antérieure est un facteur à considérer. Il existe un risque accru d’infections, de saignements et de transformation en leucémie myéloïde aiguë (LMA).
Le syndrome myélodysplasique (SMD) est généralement suspecté par la présence d’une cytopénie lors d’un test sanguin périphérique de routine.
Cela incite à évaluer la morphologie des cellules de la moelle osseuse (aspiration) et la CELLULITÉ (biopsie). Un décompte manuel des blastes dans la moelle osseuse est essentiel pour l’évaluation des risques.
Les patients atteints de SMD peuvent être stratifiés selon plusieurs systèmes de notation internationalement reconnus. L’IPSS original et l’IPSS-R modifié sont les systèmes les plus largement utilisés. Ces deux systèmes sont également importants car ils font partie des principaux critères d’éligibilité pour les essais cliniques d’enregistrement passés et en cours. Récemment, des données moléculaires ont été incorporées pour calculer le pronostic du SMD, aboutissant à la nouvelle classification IPSS-M.
Plusieurs autres données importantes sont nécessaires pour prendre des décisions thérapeutiques. Ceux-ci incluent l’âge du patient, le type et la gravité de la comorbidité, l’importance et le nombre de cytopénies, les besoins transfusionnels, la présence d’altérations génomiques spécifiques (maintenant calculées par IPSS-M), le pourcentage de blastes, le profil cytogénétique, le potentiel de transplantation. cellule souche allogénique (alloSCT) et, surtout, prétraitement avec un agent hypométhylant (HMA). Ceci est essentiel car la biologie et l’histoire naturelle des patients atteints de SMD qui ont été traités avec un HMA sont très différentes de celles des patients non traités auparavant avec un tel agent avec des systèmes de notation IPSS et IPSS-R similaires.
| 2- Diagnostic |
Le diagnostic de SMD est généralement suspecté sur la base de la présence d’une cytopénie et confirmé par la réalisation d’une aspiration et d’une biopsie de la moelle osseuse . Les deux procédures fournissent des informations différentes.
- L’aspiration de moelle osseuse permet une évaluation détaillée de la morphologie cellulaire et une évaluation du pourcentage d’explosions.
- La biopsie de moelle osseuse permet de déterminer la cellularité et l’architecture de la moelle osseuse. Le diagnostic est établi par la présence d’ une dysplasie .
Plusieurs classifications morphologiques ont été établies. La plus récente est la classification OMS 2022. Selon cette classification, le SMD est désormais une néoplasie myélodysplasique (MDS). L’auteur de cet ouvrage précise que changer le nom est une erreur puisque ces troubles sont clairement syndromiques et pas seulement des néoplasmes.
Plusieurs tests supplémentaires sont nécessaires pour compléter l’évaluation en laboratoire d’un patient atteint de SMD. Il est bien établi que les profils cytogénétiques sont très hétérogènes. La cytogénétique est importante pour estimer le pronostic des patients et, dans certains sous-groupes, pour sélectionner la forme thérapeutique la plus efficace. La classification du risque cytogénétique la plus récente dans le SMD comprend 5 sous-groupes différents comprenant 20 altérations différentes.
> 2.1 ICUS, hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé et CCUS
En général, le diagnostic est évident chez les patients présentant un excès de blastes.
Le problème se situe chez les patients sans blastes excessifs où le diagnostic repose sur une dysplasie.
Une évaluation clinique est nécessaire chez les patients présentant des signes minimes ou non diagnostiques de dysplasie. Dans ces cas, il est recommandé d’exclure les autres causes de cytopénie.
Les tests de routine comprennent l’analyse de l’anémie et de la thrombocytopénie, ainsi que l’exclusion de la cause de la perte de sang ou des processus inflammatoires. En cas de suspicion, une évaluation du tractus gastro-intestinal doit être envisagée.
Une fois que d’autres causes possibles de cytopénie sont exclues, des outils supplémentaires, notamment l’évaluation cytogénétique, la cytométrie en flux et, plus récemment, le séquençage de l’ADN, peuvent aider à définir le diagnostic et à prédire les résultats pour les patients.
Les patients présentant une cytopénie mais pas de dysplasie sont considérés comme ayant une cytopénie idiopathique de signification indéterminée (ICUS). La présence d’une mutation somatique dans le contexte de cytopénies sans critères diagnostiques de SMD est désormais considérée comme une cytopénie clonale de signification indéterminée (CCUS). Cette distinction est étayée par des données suggérant que même si environ 25 % des patients atteints d’ICUS peuvent éventuellement développer un SMD ou une LAM, ce risque augmente significativement en présence d’une mutation clonale, passant de 9 % à 82 % à 5 ans, en particulier en présence d’indices hautement prédictifs. modèles de mutation. Par conséquent, une évaluation détaillée et un diagnostic différentiel minutieux entre ICUS, CCUS et MDS sont essentiels ( tableau 1 ).
| Caractéristiques | ÉBRÉCHER | ICUS | CCUS | CMS |
| Cytopénie | Non | Ouais | Ouais | Ouais |
| Dysplasie | Non | Aucun ou minime (non diagnostique pour SMD) | Aucun ou minime (non diagnostique pour SMD) | Ouais |
| Mutations somatiques | Oui à une fréquence d’allèle variable ≥2 %. Principalement : DNMT3A, TET2, ASXL1 | N° ICUS défini par absence de clonalité | Oui, comme dans CHIP | Oui. Jusqu’à 85% des patients |
| Risque d’évolution | Très faible (0,5 à 1 % par an) en dehors du contexte thérapeutique. |
Très lent |
Jusqu’à 80 % à 5 ans mais déterminé par des modèles mutationnels. | - |
Tableau 1. Caractéristiques ICUS/CHIP/CCUS. Abréviations : CCUS, cytopénie clonale de signification indéterminée ; CHIP, hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé ; ICUS, cytopénie idiopathique de signification indéterminée ; SMD, syndromes myélodysplasiques.
| 3- Stratification des risques |
Le pronostic des patients atteints de SMD est très hétérogène, d’où la nécessité de développer des systèmes permettant une stratification des risques et aidant au choix du moment et du traitement. Le système le plus communément accepté est l’International Pronostic Scoring System-Revised (IPSS-R). Récemment, des données génomiques ont été incorporées, ce qui a donné naissance à la nouvelle classification IPSS-M.
| 4- Altérations cytogénétiques et moléculaires |
Au cours de la dernière décennie, plusieurs études très importantes ont été publiées décrivant une analyse complète de l’incidence et de l’impact clinique de multiples lésions génétiques dans les SMD.
Malgré l’hétérogénéité de certaines de ces études, les mutations de gènes tels que RUNX1, TP53 ou EZH2 ont été systématiquement associées à un mauvais pronostic, tandis que les mutations du facteur SF3B1 sont associées à des évolutions favorables et à une survie prolongée.
| 5- Thérapie adaptée au risque |
> 5.1 Cadre conceptuel actuel pour la thérapie SMD en 2023
Les patients ont été divisés en six catégories différentes. Le premier est le sous-groupe de patients sans diagnostic morphologique de SMD qui comprend ICUS, CHIP et CCUS. Les patients atteints de SMD ont ensuite été divisés en risques inférieurs ou supérieurs, mais divisés selon qu’ils ont été exposés ou non à un HMA : SMD à faible risque, risque d’échec de l’HMA plus faible, risque plus élevé et risque d’échec de l’HMA plus élevé. risque.
Enfin, un groupe de patients présentant un pronostic extrêmement sombre est celui des patients atteints de LAM qui progressent à partir du SMD, en particulier après un traitement à base d’HMA. L’auteur précise que ce dernier sous-groupe de patients ne sera pas abordé dans cette revue.
> 5.2 Traitement de l’ICUS/CHIP/CCUS
Il n’existe actuellement aucune donnée pour soutenir le traitement des patients atteints d’ICUS/CHIP/CCUS. Les personnes atteintes d’ICUS ont un très faible risque d’évoluer vers une néoplasie myéloïde (MN). Ces personnes pourraient être suivies en ambulatoire. Les patients atteints de CHIP et de CCUS présentent des altérations moléculaires, et particulièrement dans le cadre d’une cytopénie (CCUS), ils doivent être suivis plus fréquemment. Plusieurs institutions développent des « cliniques CHIP » pour suivre ces patients et élaborer des lignes directrices en matière de soins.
Une autre découverte importante associée au CHIP/CCUS est non seulement le risque accru de transformation en NM, mais également le risque collatéral de comorbidités associées. Les thérapies ciblant ces comorbidités, c’est-à-dire les maladies cardiovasculaires, sont justifiées et doivent être surveillées dans le cadre d’essais cliniques.
> 5.3 Options pour les patients atteints de SMD à faible risque
Le traitement de ce sous-groupe de patients est basé sur les besoins transfusionnels. En général, les patients qui ne sont pas dépendants des transfusions sont généralement observés jusqu’à ce qu’ils deviennent dépendants des transfusions. Ce concept est actuellement remis en question.
L’utilisation d’agents stimulant les érythrocytes (ASE) est une pratique courante.
Un traitement par ASE avec ou sans G-CSF n’est pas contre-indiqué chez la plupart des patients atteints de SMD à faible risque présentant une anémie significative sans autre cytopénie. Les données indiquent que l’incorporation précoce de ces agents est plus efficace. Le traitement est poursuivi pendant au moins 3 mois pour juger de son efficacité. Chez les patients qui répondent, le traitement est poursuivi jusqu’à disparition de l’effet de la transfusion.
- Luspatercept : est la norme de soins pour les patients dépendants de transfusions de globules rouges qui n’ont pas répondu, ont perdu la réponse ou ne sont pas candidats à une ASE.
Le lénalidomide est approuvé pour les patients présentant un risque faible de SMD, d’anémie et d’altération du chromosome 5. Le degré de réponse au lénalidomide chez les patients présentant un SMD à faible risque, une anémie, une bonne numération plaquettaire et un MDS-5q en fait la norme de soins pour ce sous-groupe de patients. Ceci est renforcé par les données sur la survie des patients répondeurs. L’auteur ne considère pas cet agent chez les patients atteints de thrombocytopénie.
Sur la base des résultats d’une étude randomisée de phase III, le lénalidomide peut être considéré comme une option pour certains patients transfusionnels de globules rouges sélectionnés sans MDS-5q. L’évaluation du statut de mutation TP53 pourrait être recommandée chez les patients atteints de MDS-5q avant de commencer le traitement par lénalidomide. Bien que les preuves actuelles ne soutiennent pas l’arrêt du traitement par le lénalidomide chez les patients présentant des mutations TP53, ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de réponse inadéquate, de perte de réponse ou de progression.
- Azanucléosides : trois azanucléosides sont autorisés dans le SMD : 5-azacytidine et 5-aza-2’-désoxycytidine (décitabine) et en 2020 décitabine/cédazuridine orale (dac/ced orale, ASTX727).
La 5-azacytidine et la décitabine sont utilisées aux États-Unis chez les patients présentant une maladie à faible risque et dépendants des transfusions. La plupart des patients traités par ces agents ont échoué ou n’étaient pas candidats à l’AAS ou
lénalidomide. Bien que les résultats d’études randomisées soient nécessaires pour déterminer si ces agents peuvent modifier l’histoire naturelle d’une maladie à faible risque et être considérés comme la norme de soins en première intention ou après l’AAS, des données récentes soutiennent l’utilisation de ces agents à des doses plus élevées.
faible, en particulier chez les patients présentant des caractéristiques plus défavorables.
- Immunothérapie : c’est un domaine de controverse. Il est admis qu’un sous-groupe de patients atteints de SMD se caractérise par une dérégulation de l’immunité cellulaire et innée. Sur cette base, il serait logique que l’utilisation d’agents immunomodulateurs puisse avoir un bénéfice thérapeutique dans les SMD. Le groupe NIH a été le pionnier de cette approche. Les agents étudiés comprennent la globuline antithymocytaire (ATG), la cyclosporine et les stéroïdes.
L’alemtuzumab, un anticorps dirigé contre le CD52, aurait une activité significative chez les patients atteints de SMD susceptibles de répondre à un traitement immunosuppresseur. Cependant, le prédicteur de réponse le plus important pour les auteurs du présent travail a été la présence d’une hypocellularité médullaire.
- Greffe allogénique de cellules souches : l’alloSCT n’est généralement pas recommandé chez les patients présentant un risque de maladie plus faible lors de la présentation initiale. Cela dit, en raison du temps requis pour l’identification du donneur, tous les patients candidats potentiels sont référés pour une consultation de transplantation en prévision des besoins futurs.
Les patients candidats à l’alloSCT et ayant été exposés à plusieurs thérapies (facteurs de croissance, lénalidomide, azanucléosides, etc.) doivent être envisagés pour une greffe. Ces patients sont également candidats à des essais cliniques. Les jeunes atteints de SMD hypoplasique devraient être envisagés dès le début pour alloSCT.
- Mesures de soutien dans les SMD : les auteurs ne recommandent pas systématiquement d’antibiotiques chez les patients atteints de neutropénie isolée et de SMD qui ne reçoivent pas un certain type de traitement cytotoxique ou immunosuppresseur. Ils utilisent des antibiotiques prophylactiques chez les patients recevant un traitement actif. La chélation du fer est indiquée chez les patients présentant des taux de ferritine supérieurs à 2 500 ng/ml, mais tous ces patients sont pris en compte pour un essai clinique sur la chélation du fer.
- Agents thrombomimétiques : doivent être utilisés avec prudence et probablement uniquement chez les patients réfractaires sans autre option.
> 5.4 Options pour les patients atteints de SMD à faible risque en rechute ou réfractaire et nouveaux agents expérimentaux pour le SMD à faible risque
Il n’existe actuellement aucun médicament approuvé pour les patients atteints de SMD à faible risque et présentant un échec de l’HMA. La seule option active est alloSCT. Dans le cas contraire, les patients devraient être envisagés pour un essai de recherche clinique.
> 5.5 Options pour les patients nouvellement diagnostiqués avec un SMD à haut risque
Les options pour les patients atteints de SMD à risque plus élevé n’ont pas évolué de manière significative depuis la dernière version de ce document. Les azanucléosides restent la norme de soins pour la plupart des patients.
Aucune étude n’a comparé la 5-azacytidine à la décitabine. Bien que les taux de réponse semblent similaires, seule la 5-azacytidine a été associée à une amélioration de la survie dans un essai randomisé. Sur cette base, le traitement standard par la 5-azacytidine est considéré comme le traitement de première intention des SMD à haut risque.
- Chimiothérapie de type AML : L’étude randomisée AZA-001 n’a pas été conçue pour démontrer la supériorité de la 5-azacytidine par rapport au traitement de type LMA. La raison en est que la plupart des chercheurs ne considéraient pas leurs patients comme des candidats à une telle thérapie. La question est donc de savoir qui peut être candidat à un traitement contre la LMA.
En pratique, cela se limite aux patients plus jeunes présentant une forte probabilité de réponse au traitement, tels que les patients diploïdes ou les candidats à l’alloSCT. Le traitement AML était rarement utilisé chez les patients âgés ou ceux présentant une cytogénétique à faible risque ou une mutation TP53.
- AlloSCT : tous les patients candidats potentiels à l’alloSCT doivent être informés des possibilités de subir alloSCT. Idéalement, les patients seront inscrits dans un essai clinique d’alloSCT spécifique au SMD. Bien que l’alloSCT doive être envisagée pour les patients atteints de SMD à haut risque, cela pourrait ne pas être le cas chez ceux présentant des mutations à haut risque telles que TP53, chez qui, de l’avis de l’auteur, la transplantation ne devrait être envisagée que si un donneur optimal est disponible. réponse optimale avant la greffe. a été obtenue et si des doses plus faibles de 5-azacytidine ou de décitabine sont envisagées après la transplantation. Des doses plus faibles de 5-azacytidine peuvent également être administrées.
> 5.6 Approches de recherche pour les patients atteints de SMD plus élevés
Les résultats de l’essai AZA-001 représentent toujours la meilleure norme de soins pour les patients présentant une maladie à risque plus élevé. Dans cette étude, les patients atteints de SMD à risque plus élevé ont été randomisés pour recevoir de l’azacitidine ou le traitement choisi par l’investigateur. La survie globale (24 mois) était significativement supérieure à celle du groupe témoin.
Bien que la survie médiane des patients atteints de SMD à haut risque soit contestée à 24 mois et probablement plus courte, ces résultats représentent toujours les meilleures données d’un essai randomisé dans ce contexte et, par conséquent, l’azacitidine en monothérapie constitue l’objectif d’amélioration.
> 5.7 La défaillance du HMA reste un besoin majeur non satisfait dans le MDS
Le pronostic des patients présentant un échec de l’HMA est très sombre. L’histoire naturelle diffère entre les patients qui appartiennent toujours à une catégorie à faible risque, où la survie est de 15 à 17 mois, et ceux présentant un risque d’échec plus élevé qui ont une survie de 4 à 6 mois.
À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement ayant démontré une activité significative pour ce groupe de patients. Pour les patients présentant un risque plus élevé d’échec de l’HMA, les options qui ont été étudiées comprenaient le rigosertib, le vénétoclax, la guadécitabine, entre autres.
> 5.8 Incorporation de la médecine de précision dans la SMD
L’une des avancées majeures dans la recherche sur les SMD a été l’incorporation des tests NGS, d’abord en laboratoire et maintenant en clinique. Ces données permettent non seulement de mieux comprendre et pronostiquer la maladie, mais également de concevoir des approches spécifiques pour les patients atteints de SMD.
Les gènes d’intérêt comprennent SF3B1, IDH2, IDH1, Flt-3, p53 et le petit sous-ensemble de patients atteints d’une maladie muté par NPM1. SF3B1 est impliqué dans l’épissage des gènes et est le gène le plus couramment muté dans le SMD.
| 6- Conclusions |
Une meilleure compréhension de la physiopathologie du SMD donne lieu à de nouvelles approches pour les patients. En conséquence, le paysage thérapeutique commence à changer.
Le Luspatercept a été le premier agent approuvé pour le SMD depuis 2006. Il a été suivi en 2020 par la décitabine HMA/cédazuridine orale (ASTX727). En 2023, les résultats sont attendus de l’essai initial du luspatercept dans les SMD à faible risque (COMMANDS, NCT03682536) et de l’imetelstat en deuxième ligne (iMERGE NCT02598661).
De plus, 2 grands essais de phase 3 ont été réalisés pour des maladies à risque plus élevé (Verona et Enhance). Les résultats avec alloSCT continuent de s’améliorer. Tous ces efforts devraient aboutir à une meilleure survie des patients atteints de SMD.
