| 1- Zusammenfassung der Krankheit |
Das Myelodysplastische Syndrom (MDS) umfasst eine sehr heterogene Gruppe myeloischer Malignome mit sehr unterschiedlichem Verlauf. Die Prävalenz nimmt mit zunehmendem Alter zu und betrifft Männer häufiger als Frauen. Die Exposition gegenüber einer früheren Chemotherapie oder Strahlentherapie ist ein zu berücksichtigender Faktor. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen, Blutungen und die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML).
Der Verdacht auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) wird normalerweise durch das Vorliegen einer Zytopenie bei einem routinemäßigen peripheren Bluttest vermutet.
Dies führt zur Beurteilung der Morphologie der Knochenmarkszellen (Aspirat) und der Zellularität (Biopsie). Zur Risikoabschätzung ist eine manuelle Blastenzählung im Knochenmark unerlässlich.
Patienten mit MDS können nach mehreren international anerkannten Bewertungssystemen stratifiziert werden. Das ursprüngliche IPSS und das modifizierte IPSS-R sind die am weitesten verbreiteten Systeme. Diese beiden Systeme sind auch deshalb wichtig, weil sie als Teil der Hauptzulassungskriterien für vergangene und laufende klinische Studien zur Registrierung dienen. Kürzlich wurden molekulare Daten zur Berechnung der Prognose bei MDS einbezogen, was zur neuen IPSS-M-Klassifikation führte.
Bei therapeutischen Entscheidungen werden mehrere weitere wichtige Datenpunkte benötigt. Dazu gehören das Alter des Patienten, Art und Schwere der Komorbidität, Bedeutung und Anzahl der Zytopenien, Transfusionsbedarf, Vorhandensein spezifischer genomischer Veränderungen (jetzt von IPSS-M berechnet), Prozentsatz der Blasten, zytogenetisches Profil und Potenzial für eine Transplantation. allogene Stammzellen (alloSCT) und, am wichtigsten, Vorbehandlung mit einem Hypomethylierungsmittel (HMA). Dies ist von entscheidender Bedeutung, da sich die Biologie und der natürliche Verlauf von Patienten mit MDS, die mit einem HMA behandelt wurden, stark von denen von Patienten unterscheiden, die zuvor nicht mit einem solchen Mittel behandelt wurden und über ähnliche IPSS- und IPSS-R-Bewertungssysteme verfügen.
| 2- Diagnose |
Die Diagnose eines MDS wird in der Regel aufgrund des Vorliegens einer Zytopenie vermutet und durch die Durchführung einer Knochenmarkpunktion und -biopsie bestätigt . Beide Verfahren liefern unterschiedliche Informationen.
- Eine Knochenmarksaspiration ermöglicht eine detaillierte Beurteilung der Zellmorphologie und die Bestimmung des Blastenanteils.
- Eine Knochenmarkbiopsie ermöglicht die Bestimmung der Zellularität und Architektur des Knochenmarks. Die Diagnose wird durch das Vorliegen einer Dysplasie gestellt .
Es wurden mehrere morphologische Klassifikationen erstellt. Die aktuellste ist die WHO-Klassifikation 2022. Nach dieser Klassifizierung handelt es sich bei MDS nun um eine myelodysplastische Neoplasie (MDS). Der Autor dieser Arbeit gibt an, dass die Änderung des Namens ein Fehler sei, da es sich bei diesen Erkrankungen eindeutig um syndromale Erkrankungen und nicht nur um Neoplasien handele.
Zur Vervollständigung der Laboruntersuchung eines Patienten mit MDS sind mehrere zusätzliche Tests erforderlich. Es ist allgemein bekannt, dass zytogenetische Muster sehr heterogen sind. Die Zytogenetik ist von Bedeutung, um die Prognose von Patienten abzuschätzen und in einigen Untergruppen die wirksamste Therapieform auszuwählen. Die neueste zytogenetische Risikoklassifizierung bei MDS umfasst 5 verschiedene Untergruppen, die 20 verschiedene Veränderungen umfassen.
> 2.1 ICUS, klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial und CCUS
Im Allgemeinen ist die Diagnose bei Patienten mit übermäßigen Blasten eindeutig.
Das Problem besteht bei Patienten ohne überschüssige Blasten , bei denen die Diagnose auf Dysplasie basiert.
Bei Patienten mit minimalen oder nicht diagnostischen Anzeichen einer Dysplasie ist eine klinische Untersuchung erforderlich. In diesen Fällen empfiehlt es sich, andere Ursachen der Zytopenie auszuschließen.
Zu den Routineuntersuchungen gehören die Analyse auf Anämie und Thrombozytopenie sowie der Ausschluss der Ursache von Blutverlust oder entzündlichen Prozessen. Bei Verdacht sollte eine Untersuchung des Magen-Darm-Trakts in Betracht gezogen werden.
Sobald andere mögliche Ursachen für Zytopenie ausgeschlossen sind, können zusätzliche Instrumente, darunter zytogenetische Auswertung, Durchflusszytometrie und neuerdings auch DNA-Sequenzierung, dabei helfen, die Diagnose zu definieren und die Ergebnisse für den Patienten vorherzusagen.
Patienten mit Zytopenie, aber ohne Dysplasie gelten als Patienten mit idiopathischer Zytopenie unbestimmter Signifikanz (ICUS). Das Vorliegen einer somatischen Mutation im Zusammenhang mit Zytopenien ohne diagnostische Kriterien für MDS gilt heute als klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CCUS). Diese Unterscheidung wird durch Daten gestützt, die darauf hindeuten, dass zwar etwa 25 % der ICUS-Patienten schließlich MDS oder AML entwickeln können, dieses Risiko jedoch bei Vorliegen einer klonalen Mutation nach 5 Jahren deutlich von 9 % auf 82 % ansteigt, insbesondere bei Vorliegen einer hoch prädiktiven Mutation Mutationsmuster. Daher ist eine detaillierte Beurteilung und sorgfältige Differenzialdiagnose zwischen ICUS, CCUS und MDS unerlässlich ( Tabelle 1 ).
| Eigenschaften | CHIP | ICUS | CCUS | SMD |
| Zytopenie | NEIN | Ja | Ja | Ja |
| Dysplasie | NEIN | Keine oder minimal (nicht diagnostisch für MDS) | Keine oder minimal (nicht diagnostisch für MDS) | Ja |
| Somatische Mutationen | Ja, bei einer Varianten-Allelhäufigkeit ≥2 %. Meistens: DNMT3A, TET2, ASXL1 | Nein. ICUS definiert durch das Fehlen von Klonalität | Ja, wie in CHIP | Ja. Bis zu 85 % der Patienten |
| Risiko einer Progression | Sehr niedrig (0,5 %–1 % pro Jahr) außerhalb des therapiebezogenen Setting. |
Sehr niedrig |
Bis zu 80 % nach 5 Jahren, wird jedoch durch Mutationsmuster bestimmt. | - |
Tabelle 1. ICUS/CHIP/CCUS-Merkmale. Abkürzungen: CCUS, klonale Zytopenie unbestimmter Bedeutung; CHIP, klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial; ICUS, idiopathische Zytopenie unbestimmter Bedeutung; MDS, myelodysplastische Syndrome.
| 3- Risikostratifizierung |
Die Prognose von Patienten mit MDS ist sehr heterogen und daher besteht die Notwendigkeit, Systeme zu entwickeln, die eine Risikostratifizierung ermöglichen und bei der Zeitplanung und Wahl der Therapie helfen. Das am häufigsten akzeptierte System ist das International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R). Kürzlich wurden genomische Daten einbezogen, was zur neuen IPSS-M-Klassifikation führte.
| 4- Zytogenetische und molekulare Veränderungen |
Im letzten Jahrzehnt wurden mehrere sehr wichtige Studien veröffentlicht, die eine umfassende Analyse der Inzidenz und klinischen Auswirkungen mehrerer genetischer Läsionen bei MDS beschreiben.
Trotz der Heterogenität einiger dieser Studien wurden Mutationen in Genen wie RUNX1, TP53 oder EZH2 durchweg mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht, während Mutationen im SF3B1-Faktor mit günstigen Ergebnissen und längerem Überleben verbunden sind.
| 5- Risikoadaptierte Therapie |
> 5.1 Aktueller konzeptioneller Rahmen für die MDS-Therapie im Jahr 2023
Die Patienten wurden in sechs verschiedene Kategorien eingeteilt. Erstens handelt es sich um die Untergruppe der Patienten ohne morphologische MDS-Diagnose, zu der ICUS, CHIP und CCUS gehören. MDS-Patienten wurden dann in Patienten mit niedrigerem oder höherem Risiko eingeteilt, jedoch basierend darauf, ob sie einem HMA ausgesetzt waren: MDS mit geringerem Risiko, HMA-Versagen mit geringerem Risiko, höheres Risiko und HMA-Versagen mit höherem Risiko. Risiko.
Eine Gruppe von Patienten mit einer extrem schlechten Prognose schließlich sind AML-Patienten, bei denen MDS fortschreitet, insbesondere nach einer HMA-basierten Therapie. Der Autor weist darauf hin, dass diese letzte Untergruppe von Patienten in dieser Übersicht nicht besprochen wird.
> 5.2 Behandlung von ICUS/CHIP/CCUS
Derzeit liegen keine Daten zur Unterstützung der Behandlung von Patienten mit ICUS/CHIP/CCUS vor. Menschen mit ICUS haben ein sehr geringes Risiko, eine myeloische Neoplasie (MN) zu entwickeln. Diese Personen könnten ambulant betreut werden. Patienten mit CHIP und CCUS weisen molekulare Veränderungen auf und sollten insbesondere im Zusammenhang mit Zytopenie (CCUS) häufiger nachuntersucht werden. Mehrere Institutionen entwickeln „CHIP-Kliniken“, um diese Patienten zu betreuen und Pflegerichtlinien zu entwickeln.
Ein weiterer wichtiger Befund im Zusammenhang mit CHIP/CCUS ist nicht nur das erhöhte Risiko einer Transformation zu NM, sondern auch das Kollateralrisiko damit verbundener Komorbiditäten. Therapien, die auf diese Komorbiditäten, also Herz-Kreislauf-Erkrankungen, abzielen, sind gerechtfertigt und sollten in klinischen Studien überwacht werden.
> 5.3 Optionen für MDS-Patienten mit geringerem Risiko
Die Therapie dieser Untergruppe von Patienten basiert auf dem Transfusionsbedarf. Im Allgemeinen werden Patienten, die nicht transfusionsabhängig sind, in der Regel bis zur Transfusionsabhängigkeit beobachtet. Dieses Konzept wird derzeit in Frage gestellt.
Der Einsatz von Erythrozyten-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) ist gängige Praxis.
Eine ESA-Behandlung mit oder ohne G-CSF ist bei den meisten MDS-Patienten mit geringem Risiko und erheblicher Anämie ohne andere Zytopenie nicht kontraindiziert. Die Daten deuten darauf hin, dass eine frühzeitige Einarbeitung dieser Wirkstoffe wirksamer ist. Die Therapie wird mindestens 3 Monate lang fortgesetzt, um die Wirksamkeit zu beurteilen. Bei Patienten, die darauf ansprechen, wird die Behandlung fortgesetzt, bis die Wirkung der Transfusion nachlässt.
- Luspatercept : ist die Standardbehandlung für Patienten, die auf Transfusionen roter Blutkörperchen angewiesen sind und nicht darauf angesprochen haben, das Ansprechen verloren haben oder nicht für eine ESA in Frage kommen.
Lenalidomid ist für Patienten mit MDS, Anämie und Chromosom-5-Veränderung mit geringerem Risiko zugelassen. Der Grad des Ansprechens auf Lenalidomid bei Patienten mit MDS mit geringerem Risiko, Anämie, guter Thrombozytenzahl und MDS-5q macht es zum Behandlungsstandard für diese Untergruppe von Patienten. Dies wird durch Daten zum Überleben bei ansprechenden Patienten untermauert. Der Autor berücksichtigt dieses Mittel nicht bei Patienten mit Thrombozytopenie.
Basierend auf den Ergebnissen einer randomisierten Phase-III-Studie könnte Lenalidomid eine Option für ausgewählte Erythrozytentransfusionsabhängige Patienten ohne MDS-5q sein. Bei Patienten mit MDS-5q kann vor Beginn der Lenalidomid-Therapie eine Beurteilung des TP53-Mutationsstatus ratsam sein. Obwohl die aktuelle Evidenz kein Absetzen der Lenalidomid-Behandlung bei Patienten mit TP53-Mutationen unterstützt, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen eines unzureichenden Ansprechens, eines Ansprechverlusts oder einer Progression überwacht werden.
- Azanukleoside : Drei Azanukleoside sind für MDS zugelassen: 5-Azacytidin und 5-Aza-2‘-desoxycytidin (Decitabin) und im Jahr 2020 Decitabin/Cedazuridin oral (dac/ced oral, ASTX727).
Sowohl 5-Azacytidin als auch Decitabin werden in den USA bei Patienten mit einer Erkrankung mit geringerem Risiko, die auf Transfusionen angewiesen sind, eingesetzt. Die meisten mit diesen Wirkstoffen behandelten Patienten scheiterten oder waren keine Kandidaten für ASS oder
Lenalidomid. Obwohl Ergebnisse aus randomisierten Studien erforderlich sein werden, um festzustellen, ob diese Wirkstoffe den natürlichen Verlauf einer Erkrankung mit geringem Risiko verändern können und als Standardbehandlung in der Erstlinienbehandlung oder nach ASS gelten, unterstützen aktuelle Daten die Verwendung dieser Wirkstoffe in höheren Dosen
niedrig, insbesondere bei Patienten mit stärker nachteiligen Merkmalen.
- Immuntherapie : Dies ist ein Bereich, der kontrovers diskutiert wird. Es wird angenommen, dass eine Untergruppe von Patienten mit MDS durch eine Fehlregulation sowohl der zellulären als auch der angeborenen Immunität gekennzeichnet ist. Auf dieser Grundlage wäre es logisch, dass der Einsatz immunmodulatorischer Wirkstoffe einen therapeutischen Nutzen bei MDS haben könnte. Die NIH-Gruppe war Vorreiter bei diesem Ansatz. Zu den untersuchten Wirkstoffen gehören Antithymozytenglobulin (ATG), Cyclosporin und Steroide.
Es wurde berichtet, dass Alemtuzumab, ein Antikörper gegen CD52, eine signifikante Aktivität bei Patienten mit MDS aufweist, von denen erwartet wird, dass sie auf eine immunsuppressive Therapie ansprechen. Der wichtigste Reaktionsprädiktor für die Autoren der vorliegenden Arbeit war jedoch das Vorhandensein einer Knochenmarkshypozellularität.
- Allogene Stammzelltransplantation : Bei Patienten mit einem geringeren Krankheitsrisiko bei Erstvorstellung wird die alloSCT im Allgemeinen nicht empfohlen. Aufgrund der Zeit, die für die Spenderidentifizierung erforderlich ist, werden alle potenziellen Kandidatenpatienten jedoch in Erwartung zukünftiger Bedürfnisse zu einer Transplantationsberatung überwiesen.
Patienten, die für eine alloSCT in Frage kommen und mehreren Therapien (Wachstumsfaktoren, Lenalidomid, Azanukleoside usw.) ausgesetzt waren, sollten für eine Transplantation in Betracht gezogen werden. Diese Patienten sind auch Kandidaten für klinische Studien. Patienten mit hypoplastischem MDS, die jung sind, sollten frühzeitig für eine alloSCT in Betracht gezogen werden.
- Unterstützende Maßnahmen bei MDS : Die Autoren empfehlen nicht routinemäßig Antibiotika bei Patienten mit isolierter Neutropenie und MDS, die keine zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erhalten. Sie setzen prophylaktische Antibiotika bei Patienten ein, die eine aktive Therapie erhalten. Eine Eisenchelatbildung ist bei Patienten mit Ferritinspiegeln über 2500 ng/ml indiziert, aber alle diese Patienten kommen für eine klinische Studie zur Eisenchelatbildung in Betracht.
- Thrombomimetika: sollten mit Vorsicht und wahrscheinlich nur bei refraktären Patienten angewendet werden, denen keine anderen Optionen zur Verfügung stehen.
> 5.4 Optionen für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Niedrigrisiko-MDS und neue Prüfpräparate bei Niedrigrisiko-MDS
Derzeit gibt es kein zugelassenes Medikament für MDS-Patienten mit geringem Risiko und HMA-Versagen. Die einzige aktive Option ist alloSCT. Andernfalls sollten Patienten für eine klinische Forschungsstudie in Betracht gezogen werden.
> 5.5 Optionen für Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-MDS
Die Optionen für Patienten mit MDS mit höherem Risiko haben sich seit der letzten Version dieses Dokuments nicht wesentlich weiterentwickelt. Azanukleoside bleiben für die meisten Patienten die Standardbehandlung.
In keiner Studie wurde 5-Azacytidin mit Decitabin verglichen. Obwohl die Ansprechraten ähnlich zu sein scheinen, wurde in einer randomisierten Studie nur 5-Azacytidin mit einer verbesserten Überlebensrate in Verbindung gebracht. Auf dieser Grundlage gilt die Standardtherapie mit 5-Azacytidin als Erstbehandlung bei Hochrisiko-MDS.
- AML-ähnliche Chemotherapie : Die randomisierte Studie AZA-001 war nicht darauf ausgelegt, die Überlegenheit von 5-Azacytidin gegenüber einer LMA-ähnlichen Therapie nachzuweisen. Der Grund dafür liegt darin, dass die meisten Forscher ihre Patienten nicht als Kandidaten für eine solche Therapie betrachteten. Daher stellt sich die Frage, wer für eine AML-Therapie infrage kommt.
In der Praxis ist dies auf jüngere Patienten beschränkt, bei denen die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf die Therapie hoch ist, beispielsweise diploide Patienten oder Kandidaten für eine alloSCT. Eine AML-Therapie wurde selten bei älteren Patienten oder solchen mit zytogenetisch geringem Risiko oder einer TP53-Mutation eingesetzt.
- AlloSCT: Alle potenziellen Kandidatenpatienten für eine alloSCT sollten über die Möglichkeiten einer alloSCT beraten werden. Im Idealfall werden Patienten in eine MDS-spezifische klinische Studie zu alloSCT aufgenommen. Obwohl alloSCT für Patienten mit MDS mit höherem Risiko in Betracht gezogen werden sollte, ist dies möglicherweise nicht der Fall bei Patienten mit Hochrisikomutationen wie TP53, bei denen nach Meinung des Autors eine Transplantation nur in Betracht gezogen werden sollte, wenn ein optimaler Spender vorhanden ist verfügbar. optimale Reaktion vor der Transplantation. erhalten wurde und ob niedrigere Dosen von 5-Azacytidin oder Decitabin nach der Transplantation in Betracht gezogen werden. Es können auch niedrigere Dosen von 5-Azacytidin verabreicht werden.
> 5.6 Forschungsansätze für Patienten mit höherem MDS
Die Ergebnisse der AZA-001-Studie stellen immer noch den besten Versorgungsstandard für Patienten mit einer Erkrankung mit höherem Risiko dar. In dieser Studie wurden Patienten mit MDS mit höherem Risiko randomisiert und erhielten entweder Azacitidin oder eine Behandlung nach Wahl des Prüfarztes. Das Gesamtüberleben (24 Monate) war signifikant höher als das der Kontrolle.
Obwohl umstritten ist, dass die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit Hochrisiko-MDS bei 24 Monaten und wahrscheinlich kürzer liegt, stellen diese Ergebnisse immer noch die besten Daten aus einer randomisierten Studie in diesem Umfeld dar und daher stellt Azacitidin als Einzelwirkstoff das Ziel für eine Verbesserung dar.
> 5.7 HMA-Ausfälle bleiben ein großer ungedeckter Bedarf bei MDS
Die Prognose von Patienten mit HMA-Versagen ist sehr schlecht. Der natürliche Verlauf unterscheidet sich zwischen Patienten, die immer noch einer niedrigeren Risikokategorie angehören und bei denen die Überlebenszeit 15 bis 17 Monate beträgt, im Vergleich zu Patienten mit einem höheren Risiko für ein Versagen, bei denen die Überlebenszeit bei 4 bis 6 Monaten liegt.
Derzeit gibt es keine Therapie, die nachweislich eine signifikante Wirksamkeit für diese Patientengruppe hat. Für Patienten mit einem höheren Risiko eines HMA-Versagens wurden unter anderem Rigosertib, Venetoclax und Guadecitabin untersucht.
> 5.8 Einbindung der Präzisionsmedizin in SMD
Einer der größten Fortschritte in der MDS-Forschung war die Einbeziehung von NGS-Tests, zunächst im Labor und jetzt in der Klinik. Diese Daten ermöglichen nicht nur ein besseres Verständnis und eine bessere Prognose der Krankheit, sondern auch die Entwicklung spezifischer Ansätze für Patienten mit MDS.
Zu den interessierenden Genen gehören SF3B1, IDH2, IDH1, Flt-3, p53 und die kleine Untergruppe von Patienten mit NPM1-mutierter Erkrankung. SF3B1 ist am Genspleißen beteiligt und das am häufigsten mutierte Gen bei MDS.
| 6- Schlussfolgerungen |
Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von MDS führt zu neueren Ansätzen für Patienten. Infolgedessen beginnt sich die Behandlungslandschaft zu verändern.
Luspatercept war der erste Wirkstoff, der seit 2006 für MDS zugelassen wurde. Im Jahr 2020 folgte das orale HMA Decitabin/orales Cedazuridin (ASTX727). Im Jahr 2023 werden Ergebnisse aus der ersten Studie mit Luspatercept bei MDS mit geringem Risiko (COMMANDS, NCT03682536) und mit Imetelstat in der Zweitlinientherapie (iMERGE NCT02598661) erwartet.
Darüber hinaus wurden zwei große Phase-3-Studien für Krankheiten mit höherem Risiko abgeschlossen (Verona und Enhance). Die Ergebnisse mit alloSCT verbessern sich weiterhin. All diese Bemühungen sollten zu einer Verbesserung des Überlebens von Patienten mit MDS führen.
