A livello globale, la tubercolosi (TBC) è la causa più comune di morte correlata a infezioni. Circa il 5-45% dei casi di tubercolosi presenta manifestazioni extrapolmonari e, di questi, il tratto urogenitale è coinvolto nel 30-40% dei casi.
La tubercolosi genitourinaria (GUTB) è definita come un’infezione delle vie urinarie (UTI) o dei genitali, causata dai bacilli del Mycobacterium tuberculosis complex (MTB).
Dopo la tubercolosi polmonare, circa il 2-20% delle persone può sviluppare la tubercolosi intestinale dopo un periodo di latenza compreso tra 5 e 40 anni. GUTB può riferirsi alla tubercolosi che colpisce l’uretra, la vescica, gli ureteri o i reni in entrambi i sessi, lo scroto, il pene, i testicoli, l’epididimo o i vasi deferenti negli uomini e la vulva, la vagina, la cervice, l’utero, le ovaie o le tube di Falloppio negli uomini. donne. Tuttavia, la tubercolosi del tratto urinario è più frequente di quella genitale.
La TBGU diventa importante poiché viene spesso diagnosticata tardi e questo ritardo può portare a complicazioni come stenosi uretrale o ureterale, insufficienza renale, infertilità e una serie di altre complicazioni che richiedono cure specializzate.
| Eziologia |
La TBGU, come altri casi di tubercolosi, è solitamente causata da un’infezione da MTB . Tuttavia, altre specie micobatteriche del complesso MTB, come M. bovis , M. africanum , M. pinnipedii , M. microti , M. caprae e il bacillo vaccinale contro la tubercolosi Calmette-Guérin (BCG), raramente possono causare la malattia.
La TBGU solitamente si verifica a seguito della disseminazione ematogena dei micobatteri durante l’infezione iniziale. Questi bacilli possono rimanere latenti nel tratto urogenitale e diventare attivi in un contesto di immunosoppressione. Oltre alla semina ematogena durante l’infezione iniziale, altre vie di infezione possono includere la diffusione linfatica e la trasmissione sessuale.
Diabete, età avanzata, basso indice di massa corporea, tumori concomitanti, immunosoppressione e insufficienza renale possono aumentare il rischio di riattivazione, con un rischio stimato fino al 15%.
| Epidemiologia |
La TBGU si verifica nel 2-20% dei casi di tubercolosi polmonare.
Nei paesi sviluppati, la percentuale varia dal 2 al 10%. Nei paesi in via di sviluppo l’incidenza tende ad essere più elevata, attorno al 15-20%. Oltre il 90% dei casi di TBGU sono stati segnalati nei paesi in via di sviluppo. Uno studio brasiliano basato sulle autopsie ha rilevato che il 9,8% di tutti i casi di tubercolosi aveva anche la GUTB.
In uno studio britannico, il 13,5% dei pazienti con GUTB aveva anche una concomitante tubercolosi polmonare. Negli Stati Uniti, l’incidenza della tubercolosi è stata di 3 casi/100.000 abitanti nel 2013, ma mancano dati simili sull’incidenza della tubercolosi. In uno studio su larga scala basato su autopsia condotto in Germania, è stato riscontrato che il 3,1% di 5.424 soggetti sottoposti ad autopsia presentava prove di TBGU.
| Fisiopatologia |
La fisiopatologia della TBGU non è del tutto chiara, ma sono state proposte diverse ipotesi. L’infezione primaria con una qualsiasi delle specie micobatteriche del complesso MTB si verifica dopo l’infezione per inalazione o ingestione.
I bacilli si moltiplicano quindi nei tessuti nel sito di inalazione (polmone) o di ingestione (intestino) e innescano una serie complessa di risposte immunitarie. Ciò può comportare la completa eliminazione dei bacilli o il contenimento dell’organismo attraverso la formazione di granulomi primari (detti focolai di Ghon primari).
Il lento tasso di replicazione degli organismi nel complesso MTB e la posizione intracellulare dei bacilli all’interno dei macrofagi portano a un intervallo dopo l’infezione primaria, affinché si sviluppi la TBGU clinica. Alcune persone sono naturalmente resistenti alle infezioni e sradicano i micobatteri grazie all’immunità innata.
Le prove suggeriscono che questi individui sono resistenti alle infezioni latenti del complesso MTB, anche in caso di esposizione prolungata o intensa. Nelle persone predisposte, le lesioni primarie della tubercolosi si trovano solitamente nei polmoni, nelle tonsille o nell’intestino, ma, in casi più rari, possono colpire anche altri organi.
Oltre all’inalazione e all’ingestione, casi di tubercolosi genitale primaria (vulvare, vaginale o cervicale) possono verificarsi raramente nelle donne i cui partner maschi hanno tubercolosi polmonare o tubercolosi intestinale attiva. In questi casi, la trasmissione può avvenire attraverso lo sperma o attraverso lo sperma. Al contrario, la tubercolosi del pene può manifestarsi come malattia primaria o secondaria.
Può svilupparsi dopo una circoncisione eseguita da una persona affetta da tubercolosi polmonare, che può essere trasmessa al pene attraverso l’eiaculazione, indumenti contaminati, contatto con secrezioni endometriali di un partner con tubercolosi uterina attiva, oppure, come malattia secondaria dopo precedente operazione polmonare o extrapolmonare. TBC.
| Istopatologia |
Il granuloma primario nella sede dell’infezione primaria di solito consiste in un insieme compatto focale contenente cellule infiammatorie e immunitarie, inclusi neutrofili, linfociti T e B, macrofagi, cellule di Langhans, cellule epitelioidi e fibroblasti, con associata necrosi caseosa centrale.
I micobatteri si diffondono poi attraverso i vasi linfatici, dove possono causare linfangite, e il coinvolgimento dei linfonodi regionali, dove possono causare linfoadenite. I linfonodi possono quindi subire necrosi caseosa mentre i nodi si fondono per formare nodi arruffati. Nei polmoni o nell’intestino, questa triade include un focus primario di Ghon; linfangite e linfoadenite, chiamata complesso di Ghon primario.
| Storia e fisica |
La presentazione clinica del paziente con TBGU può variare da sintomi asintomatici a sintomi non specifici correlati all’organo interessato.
Il paziente può provenire da una regione ad alta prevalenza o avere una storia di tubercolosi polmonare. Il coinvolgimento di qualsiasi parte del sistema urogenitale può presentarsi con sintomi e segni costituzionali, come febbre, sudorazione notturna, anoressia e perdita di peso. La tubercolosi dovrebbe essere presa in considerazione anche in caso di infezioni ricorrenti del tratto urinario che non rispondono alla terapia antibiotica standard.
> TBC renale : è la forma più comune di TBGU. I sintomi e i segni sono generalmente aspecifici. A causa di un ritardo nella diagnosi può verificarsi un esteso coinvolgimento del parenchima renale con conseguente nefropatia ostruttiva con caratteristiche di insufficienza renale allo stadio terminale.
> TBC ureterale : la parte più colpita dell’uretere è il segmento inferiore seguito dalla giunzione ureteropelvica. La tubercolosi ureterale è quasi sempre associata alla tubercolosi renale. I sintomi e i segni non sono specifici, ma in caso di ostruzione ureterale o di formazione di stenosi possono portare a idronefrosi e successiva insufficienza renale. I pazienti possono presentare ematuria o dolore addominale.
> Tubercolosi della vescica : di solito si verifica a causa della tubercolosi renale dopo che i bacilli entrano nelle urine e successivamente nella vescica urinaria. Può verificarsi anche per semina linfatica o ematogena che coinvolge altre aree, oppure per disseminazione genitale retrograda del bacillo tubercolare. È stata segnalata anche tubercolosi della vescica a causa della somministrazione intravescicale di BCG per il cancro della vescica. Similmente alla tubercolosi ureterale, può verificarsi infiammazione e successiva formazione di stenosi, che portano all’idroureteronefrosi e alla successiva insufficienza renale. Le caratteristiche di un’infezione delle vie urinarie possono verificarsi anche senza risposta alla terapia antibiotica standard.
> Tubercolosi prostatica : di solito si verifica a seguito della diffusione ematogena da un focolaio primario. Inizialmente i pazienti possono essere asintomatici. Ciò può essere seguito da sintomi di svuotamento aspecifici. Nelle fasi successive si può verificare disuria, nicturia o frequenza dovuta ad un ingrossamento della prostata. Può anche verificarsi dolore pelvico acuto o cronico causato da prostatite e disfunzione sessuale.
> Tubercolosi scrotale : l’orchiepididimite tubercolare può presentarsi come coinvolgimento unilaterale o bilaterale con infiammazioni scrotali dolorose o indolori, acute o croniche. I pazienti possono presentare oligozoospermia o azoospermia a causa della distruzione o dell’ostruzione dei vasi deferenti o dell’epididimo.
> TBC del pene : può presentarsi come infiammazioni o ulcere singole o multiple sul pene, che possono essere dolorose o meno. Può anche presentarsi come papule fredde, noduli o ascessi e linfoadenopatia inguinale. Allo stesso modo, possono verificarsi uretrite, secrezione uretrale, stenosi o fistole uretrali associate, disfunzione erettile.
> Tubercolosi della vulva, della vagina o della cervice : la presentazione può essere aspecifica e i sintomi dipendono dalla sede della lesione. Sono frequentemente riportati dispareunia, sanguinamento postcoitale, dolore pelvico e infertilità. La malattia di lunga data può anche causare fistole che possono coinvolgere più organi.
> Tubercolosi uterina : i sintomi sono generalmente aspecifici. I pazienti possono manifestare sanguinamento mestruale irregolare, dismenorrea e perdite vaginali. Possono anche lamentare masse addominali e dolori addominali non correlati alle mestruazioni.
> Tubercolosi delle ovaie e delle tube di Falloppio : i pazienti sono generalmente asintomatici. Alcuni possono avvertire dolore addominale acuto o cronico. Tuttavia, la stragrande maggioranza dei casi viene diagnosticata quando si indaga sull’infertilità.
| Valutazione |
La valutazione di un paziente con TBGU richiede un’anamnesi dettagliata, un esame fisico e una combinazione di indagini di laboratorio e radiografiche.
Il test gold standard per la diagnosi di TBGU o TB comporta generalmente la dimostrazione del MTB causativo in campioni clinici. Nel TBGU, il campione può includere, ma non è limitato a, urina, liquido per massaggio prostatico, tessuto bioptico, pus o liquido di scarico. L’organismo può essere identificato direttamente utilizzando una delle seguenti tecniche:
> Microscopia a striscio : eseguita utilizzando la colorazione Ziehl-Neelsen (ZN) o con auramina. È stato scoperto che anche la microscopia fluorescente basata su diodi emettitori di luce ha sensibilità e specificità simili, ma è 3 volte più veloce della microscopia ZN. La sensibilità è intorno al 40%.
> Saggio GeneXpert MTB/RIF : recentemente, l’OMS ha raccomandato questo test per la diagnosi rapida della tubercolosi. Oltre ad un tempo di risposta rapido, è anche conveniente. Può rilevare MTB e la presenza di resistenza alla rifampicina rilevando contemporaneamente le mutazioni nel gene rpoB nella tubercolosi polmonare. È stato riscontrato che la sensibilità è compresa tra il 63% e il 91% in diversi tipi di campioni. Presso TBGU, la sensibilità di GeneXpert è risultata compresa tra il 63% e il 94%, a seconda del gold standard utilizzato nello studio.
> Coltura micobatterica : la coltura micobatterica rimane il gold standard per la diagnosi della tubercolosi attiva. In caso di sospetta TBGU, vengono prelevati 3 campioni di urina del primo mattino in giorni consecutivi per l’esame microscopico e colturale. Tradizionalmente, la coltura micobatterica veniva utilizzata con terreni Lowenstein-Jensen o terreni di coltura liquidi, ma recentemente si è verificato uno spostamento verso sistemi di coltura liquida automatizzati rapidi, test con sonda lineare (LPA) e test GeneXpert MTB/RIF. Secondo l’OMS, il sistema di coltura liquida MGIT è l’attuale test di conferma gold standard.
> Sequenziamento dell’intero genoma (WGS) e sequenziamento di nuova generazione : il WGS può fornire il genoma quasi intero dei bacilli in un campione e informazioni dettagliate sul sequenziamento per più regioni genetiche o interi genomi di particolare interesse. Sono molto più veloci delle colture micobatteriche, ma non sono ancora ampiamente disponibili a causa dei costi associati e dei requisiti infrastrutturali specializzati.
> Istologia : le caratteristiche della tubercolosi e dell’infiammazione granulomatosa nel tessuto bioptico e la presenza di bacilli acido-resistenti sono caratteristiche della tubercolosi.
Potrebbero esserci anche metodi indiretti che possono fornire prove a sostegno della tubercolosi, tra cui:
> Esami del sangue : in caso di sospetta TBGU, devono essere eseguiti di routine l’emocromo completo, la PCR e i test di funzionalità renale. Un elevato livello di PCR e creatinina sierica dovrebbe far sorgere il sospetto di TBGU nel contesto clinico appropriato. Questi test sono utili in aggiunta a test più confermativi e possono essere utili per valutare la risposta della malattia al trattamento.
> Liparabinomannano urinario (LAM) : è parte costituente della parete cellulare del MTB e viene rilevato nelle urine dei pazienti affetti da TBC attiva. La LAM può essere rilevata in tutte le forme di tubercolosi, non solo nei bacilli della tubercolosi nelle urine.
> Imaging : raggi X, ecografie, urografie, scansioni TC, risonanza magnetica e PET possono essere utili nella TBGU, soprattutto se non esiste una diagnosi microbiologica, così come per campioni diretti, come una biopsia per microbiologia e istopatologia.
> Altri : includono endoscopie con cistouretroscopia, ureteroscopia, isteroscopia e laparoscopia e isterosalpingografia. Questi studi sono utili anche per ottenere campioni per test di conferma utilizzando le tecniche microbiologiche o istopatologiche sopra menzionate.
| Trattamento e gestione |
> Cure mediche
La TBGU viene generalmente trattata come la tubercolosi polmonare, con un regime di 4 farmaci (rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo) per 6 mesi. Si inizia per i primi 2 mesi, poi si aggiungono isoniazide e rifampicina per 4 mesi. I pazienti che potrebbero richiedere un trattamento più lungo sono quelli con coinfezione da HIV, ascessi renali o infiltrazione ossea. I pazienti con tubercolosi multiresistente richiedono un trattamento con regimi comprendenti fluorochinoloni, bedaquilina, delaminide, aminoglicosidi, ecc., che possono estendersi fino a 18-24 mesi.
> Trattamento chirurgico
I pazienti con TBGU complicato da stenosi ureterale e idronefrosi dovrebbero essere sottoposti precocemente a stent o nefrostomia percutanea. La nefrectomia è indicata nei pazienti con reni non funzionanti o con coesistenti carcinomi a cellule renali e in quelli con malattia estesa che colpisce l’intero rene.
| Diagnosi differenziale |
• Infezioni del tratto urinario
• Uretrite
• Epididimite
• Prostatite
• Tumori maligni (carcinoma a cellule renali, tumore testicolare)
• Pielonefrite cronica
• Infertilità
• Stenosi uretrale
• idrocele
• Spermatocele
• Cistite da Bacillo Calmette Guerin (BCG)
| Gestione della tossicità e degli effetti avversi |
Effetti collaterali comuni dei farmaci anti-TBC
• Isoniazide : epatite, neuropatia tossica, cefalea
• Rifampicina : urina rossa/arancione, artralgia
• Pirazinamide : articolazioni dolorose a causa dell’iperuricemia
• Etambutolo : neuropatia ottica
| Gestione degli effetti collaterali |
L’epatotossicità può verificarsi con isoniazide, rifampicina o pirazinamide. Pertanto, i test di funzionalità epatica dovrebbero essere eseguiti ogni 2 mesi. Se tali test risultano anormali, i farmaci incriminati devono essere interrotti immediatamente. La piridossina viene utilizzata per prevenire la neuropatia periferica, che può essere causata da isoniazide o etambutolo. Quest’ultimo può causare atrofia ottica. Prima di iniziare la terapia con etambutolo, è necessario controllare l’acuità visiva e la visione dei colori per eventuali deterioramenti.
| Previsione |
La prognosi della TBGU è eccellente se viene diagnosticata precocemente e se il paziente risponde bene al trattamento antitubercolare. Il tasso di guarigione con questa terapia è di circa il 90%. È stato segnalato che le recidive si verificano fino al 6,3% dei casi dopo una media di 5,3 anni di adeguato trattamento antitubercolare.
| Complicazioni |
• Infezioni super aggiunte
• Stenosi
• Fistola
• Ipertensione renale. Insufficienza renale cronica
• Infertilità
• Ascesso prostatico
• Capacità vescicale ridotta
• Nefrite interstiziale tubercolare
• Ulcere vaginali tubercolari
| Consultazioni |
La gestione della TBGU dovrebbe comportare un approccio multidisciplinare che includa l’infettivologo, l’urologo in caso di eventuali complicazioni legate alle vie urinarie e il ginecologo se la donna presenta infertilità o coinvolgimento degli organi riproduttivi, il radiologo, il medico sanitario pubblico e farmaceutico delle malattie infettive.
L’obiettivo della terapia nella TBGU è la diagnosi precoce e il trattamento con agenti antitubercolari. I pazienti devono essere consapevoli della necessità di attenersi rigorosamente a tale trattamento e di seguire una dieta equilibrata.
Nei casi con aderenza dubbia, può essere applicata la terapia osservata direttamente. I pazienti dovrebbero inoltre ricevere adeguate avvertenze sugli effetti collaterali dei farmaci antitubercolari e dovrebbero essere invitati a ritornare immediatamente se si verificano effetti collaterali.
I pazienti possono essere contagiosi e trasmettere l’infezione attraverso il contatto sessuale fino a 4 settimane dopo l’inizio della terapia specifica.
| Migliorare i risultati del team sanitario |
La TBGU sta diventando un grave problema di salute pubblica nei paesi in via di sviluppo. I pazienti provenienti da un’area endemica che presentano sintomi o segni clinici di TBGU devono essere indagati senza indugio.
L’eradicazione della TBGU richiede la diagnosi precoce della malattia, un trattamento antitubercolare tempestivo e appropriato, l’educazione del paziente e un adeguato follow-up a lungo termine.
La gestione dei casi TBGU prevede un approccio di squadra multidisciplinare che comprende un esperto di malattie infettive, un urologo, un ginecologo, un radiologo, un medico di sanità pubblica e un farmacista di malattie infettive. Con la diagnosi precoce e una gestione adeguata, la TBGU ha una buona prognosi e un basso tasso di recidiva.
