Una delle scoperte mediche più importanti degli ultimi due decenni è stata che il sistema immunitario e i processi infiammatori sono coinvolti non solo in alcuni disturbi specifici ma anche in un’ampia varietà di problemi di salute fisica e mentale che dominano la morbilità e la mortalità. mortalità attuale, in tutto il mondo.
Infatti, le malattie infiammatorie croniche sono state riconosciute oggi come la causa di morte più importante nel mondo: oltre il 50% di tutti i decessi sono attribuibili a malattie legate all’infiammazione, come la cardiopatia ischemica, l’ictus, il cancro, il diabete mellito, la malattia renale cronica malattie del fegato grasso non alcoliche e condizioni autoimmuni e neurodegenerative.
Vi sono prove crescenti che il rischio di sviluppare un’infiammazione cronica può essere fatto risalire a molto presto nella vita, ed è ormai noto che i suoi effetti persistono per tutta la vita e influenzano la salute e il rischio di mortalità in età avanzata.
| Infiammazione |
L’infiammazione è un processo evolutivamente conservato, caratterizzato dall’attivazione di cellule immunologiche e non immunologiche che proteggono l’ospite da batteri, virus, tossine e infezioni, eliminando gli agenti patogeni e promuovendo la riparazione e il recupero dei tessuti.
A seconda del grado e dell’entità della risposta infiammatoria, sia sistemica che locale, metabolica e neuroendocrina , possono verificarsi cambiamenti per conservare l’energia metabolica e assegnare più nutrienti al sistema immunitario attivato.
Pertanto, gli effetti biocomportamentali specifici dell’infiammazione includono una costellazione di comportamenti di risparmio energetico comunemente noti come “comportamenti di malattia” : tristezza, anedonia, affaticamento, diminuzione della libido e dell’assunzione di cibo, disturbi del sonno e ritiro sociale. -comportamentali, nonché ipertensione arteriosa, insulino-resistenza e dislipidemia.
I cambiamenti possono essere fondamentali per la sopravvivenza in tempi di lesioni fisiche e minaccia microbica.
La normale risposta infiammatoria è caratterizzata dalla sovraregolazione temporalmente limitata dell’attività infiammatoria che si verifica in presenza di una minaccia, che si risolve quando la minaccia è scomparsa.
Tuttavia, la presenza di alcuni fattori sociali, psicologici, ambientali e biologici è stata correlata all’influenza sulla risoluzione dell’infiammazione acuta e, a sua volta, alla promozione di uno stato di infiammazione cronica non infettiva di basso grado ("sterile"), che è caratterizzata dall’attivazione di componenti immunologiche che solitamente sono diverse da quelle coinvolte durante una risposta immunitaria acuta.
Cambiamenti nella risposta infiammatoria da breve a lunga durata possono causare un collasso della tolleranza immunologica e portare ad importanti alterazioni in tutti i tessuti e organi, nonché nella normale fisiologia cellulare, che possono aumentare il rischio di varie malattie non trasmissibili, sia in giovani e anziani.
L’infiammazione sistemica cronica (CSI) può anche compromettere la normale funzione immunitaria, portando ad una maggiore suscettibilità alle infezioni e ai tumori e ad una scarsa risposta ai vaccini. Inoltre, gli ICS durante la gravidanza e l’infanzia possono avere gravi conseguenze sullo sviluppo, compreso un aumento del rischio di malattie non trasmissibili per tutta la vita.
| Infiammazione sistemica cronica e rischio di malattie non trasmissibili |
Sebbene la risposta infiammatoria acuta condivida alcuni meccanismi comuni con gli ICS, i due differiscono.
In particolare, la risposta infiammatoria acuta viene tipicamente avviata durante il processo infettivo, dall’interazione tra i recettori di riconoscimento dei pattern, espressi nelle cellule immunitarie innate, e le strutture evolutivamente conservate nei patogeni. Questi modelli sono chiamati modelli molecolari associati ai patogeni (PMAP).
La risposta infiammatoria acuta può essere attivata anche da modelli molecolari associati al danno (DAP), che vengono rilasciati in risposta a stimoli fisici, chimici o metabolici dannosi, cioè agenti "sterili" durante lo stress o il danno cellulare. Dopo l’infezione, la produzione di molecole come lipossine, resolvine, maresine e proteine contribuiscono alla risoluzione dell’infiammazione.
Al contrario, in assenza di un insulto infettivo acuto o di attivazione del PMAP, l’ICS è solitamente causato dal PMAD. Gli ICS spesso aumentano con l’età, come indicato da studi che dimostrano che le persone anziane hanno livelli più elevati di citochine, chemochine e proteine di fase acuta circolanti, nonché una maggiore espressione di geni coinvolti nell’infiammazione. D’altra parte, nel tempo, gli ICS persistenti e di basso grado provocano infine danni collaterali ai tessuti e agli organi, inducendo stress ossidativo.
| Le conseguenze cliniche del danno agli ICS possono essere gravi e comprendere un aumento del rischio di sindrome metabolica (ipertensione, iperglicemia e dislipidemia); diabete di tipo 2; malattia epatica acuta non alcolica; ipertensione; malattia cardiovascolare; malattia renale cronica; vari tipi di cancro; depressione; malattie neurodegenerative e autoimmuni; osteoporosi e sarcopenia. |
L’evidenza empirica che l’infiammazione media l’insorgenza o la progressione della malattia è più forte per la sindrome metabolica, il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari. Infatti, una meta-analisi di oltre 160.000 persone partecipanti a 54 studi prospettici a lungo termine ha mostrato che i livelli circolanti di PCR erano associati a un relativo aumento del rischio di malattia coronarica e di mortalità per malattie cardiovascolari.
| Infiammazione acuta contro infiammazione sistemica cronica | ||
| Infiammazione acuta | Infiammazione sistemica cronica | |
| Precipitante | PMAP (infezione) PMAD (stress cellulare, trauma) |
PMAD (espositore, disfunzione metabolica. Danno tissutale) |
| Durata | A breve termine | Persistente, non risolto |
| Grandezza | Alta qualità | Basso grado |
| Risultati | Guarigione, rimozione del precipitante, riparazione dei tessuti | Danno collaterale |
| Relativo all’età | NO | Sì |
| Biomarcatori | IL-6; TNF-α; IL.-1ß; PCR | PCR silenziosa: biomarcatori canonici non standard |
| PMAP:. Schema molecolare associato all’agente patogeno; PMAD (modello molecolare associato al danno | ||
Le prove più convincenti di un’associazione tra ICS e rischio di malattia provengono da studi randomizzati e controllati che hanno testato farmaci o prodotti biologici mirati a specifiche citochine proinfiammatorie, come IL-1β e il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α. Una recente meta-analisi di 8 studi randomizzati e controllati ha rilevato che il trattamento con inibitori del TNF-α ha ridotto significativamente la resistenza all’insulina nei pazienti con artrite reumatoide e ha migliorato la loro sensibilità all’insulina.
Anche il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer era significativamente più basso tra i pazienti con artrite reumatoide trattati con l’inibitore del TNFα etanercept. Inoltre, un recente studio randomizzato e controllato in doppio cieco sull’inibitore dell’IL1β canakinumab, che ha valutato più di 10.000 adulti con una storia di infarto miocardico ed elevati livelli circolanti di PCR, ha dimostrato che i pazienti trattati con canakinumab per via sottocutanea ogni 3 mesi avevano tassi più bassi di infarto miocardico non fatale. infarto, ictus non fatale e morte per malattie cardiovascolari rispetto a quelli trattati con placebo, nonostante nessun cambiamento nel colesterolo LDL, che è un fattore di rischio per la malattia cardiovascolare.
Un altro recente studio inglese, con le stesse caratteristiche, ha trovato una combinazione di marcatori infiammatori basati su CRP (>10 mg/l), albumina (>35 mg/l) e conta dei neutrofili, predittivi della mortalità complessiva nell’arco di 8 anni, oltre alla mortalità dal cancro e dalle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari.
Sono state identificate diverse cause di infiammazione sistemica cronica (SCI) di basso grado e le loro conseguenze. Come mostrato a sinistra, i fattori scatenanti più comuni per la LM (in senso antiorario) includono infezioni croniche, inattività fisica, obesità (viscerale), disbiosi intestinale, dieta, isolamento sociale, stress psicologico, sonno disturbato e ritmo circadiano ed esposizione a xenobiotici come inquinanti atmosferici, rifiuti pericolosi, prodotti chimici industriali e fumo di tabacco. Come mostrato a destra, le conseguenze della SCI (in senso orario) includono la sindrome metabolica, il diabete di tipo 2, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), le malattie cardiovascolari, il cancro, la depressione, le malattie autoimmuni, le malattie neurodegenerative, la sarcopenia, l’osteoporosi e l’immunosenescenza.
| Biomarcatori dell’infiammazione sistemica cronica |
Nonostante le prove che colleghino gli ICS al rischio di malattia e mortalità, attualmente non esistono biomarcatori standard che indichino la presenza di infiammazione cronica, dannosa per la salute. Alcuni studi hanno dimostrato che i biomarcatori canonici dell’infiammazione acuta predicono la morbilità e la mortalità, sia in studi trasversali che longitudinali, e pertanto possono essere utilizzati per indicizzare gli ICS legati all’età.
Questo approccio presenta notevoli limiti, ad esempio, per quanto riguarda il rapporto con monociti e citochine, a causa dei suoi risultati contraddittori. Esistono evidenze che in età avanzata sia associato ad una maggiore attività infiammatoria, ma non è così per tutti i marcatori infiammatori, ed è possibile che queste associazioni siano dovute, almeno in parte, all’aumento delle malattie croniche e della fragilità che Sono spesso associati all’età piuttosto che alla biologia dell’invecchiamento stesso.
Per affrontare i limiti associati alla valutazione solo di pochi biomarcatori infiammatori selezionati, alcuni ricercatori hanno utilizzato un approccio multidimensionale che prevede l’analisi di un gran numero di marcatori infiammatori e quindi la loro combinazione in indici più affidabili, rappresentativi di una maggiore attività infiammatoria. In uno di questi studi, è stata effettuata l’analisi delle componenti principali per identificare i marcatori pro- e antinfiammatori e la risposta del sistema immunitario innato che prevedevano in modo significativo il rischio di varie malattie croniche, nonché la mortalità.
Più recentemente, è stato applicato un approccio multi-omico per esaminare i collegamenti tra ICS e rischio di malattia. I ricercatori hanno seguito longitudinalmente 135 adulti e hanno stabilito un profilo molecolare profondo dell’espressione genetica dal sangue intero dei partecipanti, chiamato trascrittoma ; proteine immunologiche, ad esempio citochine e chemochine chiamate immunomi e frequenze di sottoinsiemi di cellule come sottoinsiemi di cellule T CD8+, monociti, cellule natural killer, cellule B e sottoinsiemi di cellule T CD4+.
Ciò ci ha permesso di costruire una traiettoria ad alta dimensione dell’invecchiamento immunologico , che si è rivelata migliore dell’età cronologica nel descrivere come funziona l’immunità delle persone.
Questa nuova metrica, a sua volta, prevedeva accuratamente la mortalità per tutte le cause, che in futuro potrebbe servire a identificare il rischio del paziente in contesti clinici. Questi approcci integrativi e multilivello volti a caratterizzare gli ICS sono molto promettenti, ma secondo gli autori siamo ancora in una fase preliminare.
| Fonti di infiammazione sistemica cronica |
Nelle persone anziane, si ritiene che lo stato del midollo spinale sia dovuto, in parte, a un processo complesso chiamato senescenza cellulare , caratterizzato dall’arresto della proliferazione cellulare e dallo sviluppo di un fenotipo secretivo multiforme associato alla senescenza.
Una caratteristica importante di questo fenotipo è l’aumentata secrezione di citochine proinfiammatorie, chemochine e altre molecole proinfiammatorie cellulari. A loro volta, le cellule senescenti espresse da questo fenotipo possono promuovere numerose malattie croniche, tra cui la resistenza all’insulina, le malattie cardiovascolari, l’ipertensione polmonare, la malattia polmonare ostruttiva cronica, l’enfisema, il morbo di Alzheimer e di Parkinson, la degenerazione maculare, l’osteoartrite e il cancro.
Il modo in cui le cellule senescenti acquisiscono il fenotipo secretorio associato alla senescenza non è completamente compreso, ma si ritiene che sia una combinazione di fattori di rischio endogeni e sociali, ambientali e di stile di vita. Le cause endogene note di questo fenotipo includono: danno al DNA, telomeri disfunzionali, alterazione epigenomica, segnali mitogeni e stress ossidativo.
Si ritiene che i fattori non endogeni includano: infezioni croniche, obesità indotta dallo stile di vita, disbiosi del microbioma, dieta, cambiamenti sociali e culturali e sostanze tossiche ambientali e industriali. Si ritiene che il fatto che esistano differenze nella misura in cui gli anziani presentano ICS sia indicativo di differenze interindividuali nell’esposizione a questi e ad altri fattori proinfiammatori correlati, sebbene esistano pochi studi che documentano associazioni individuali con questi fattori di rischio e ICS.
Tuttavia, le differenze nelle malattie non trasmissibili associate agli ICS sono evidenti tra culture e paesi diversi. È degno di nota il fatto che i tassi di malattie correlate agli ICS siano aumentati drammaticamente sia tra gli anziani che tra i giovani che vivono nei paesi industrializzati e seguono uno stile di vita occidentale, ma sono relativamente rari negli individui provenienti da popolazioni non industriali. Occidentalizzati , coloro che aderiscono a diete, stili di vita e nicchie ecologiche che più somigliano a quelli presenti in gran parte dell’evoluzione umana.
D’altra parte, la dieta e lo stile di vita, così come l’esposizione a vari inquinanti, possono aumentare lo stress ossidativo, sovraregolare le vie di segnalazione mitogenica e causare perturbazioni genomiche ed epigenomiche che possono indurre il fenotipo secretorio associato alla senescenza.
| “L’esposizione si riferisce al fatto che, durante tutta la sua vita, la persona è esposta ad elementi fisici, chimici e biologici a partire dal periodo prenatale”. |
> Infezioni croniche
È ancora oggetto di controversia se le infezioni da citomegalovirus, virus di Epstein-Barr, virus dell’epatite C e altri agenti infettivi da ICS, durante tutta la vita, causino una disregolazione immunitaria. Dal punto di vista dell’invecchiamento, l’infezione cronica da citomegalovirus è stata associata al cosiddetto fenotipo di rischio immunologico, che in diversi studi è risultato predittivo di mortalità precoce.
D’altro canto, l’infezione cronica da HIV provoca un invecchiamento precoce del sistema immunitario ed è associata ad alterazioni cardiovascolari e scheletriche precoci; questi effetti sono in gran parte attribuiti all’accumulo di cellule T CD8+ senescenti che elevano i mediatori proinfiammatori.
Sebbene diversi studi abbiano riportato associazioni tra infezioni croniche e malattie autoimmuni, alcuni tumori, malattie neurodegenerative e malattie cardiovascolari, le infezioni croniche sembrano interagire in sinergia con fattori ambientali e genetici che influenzano questi risultati sulla salute.
In effetti, gli esseri umani si sono evoluti insieme a una varietà di virus, batteri e altri microbi e, sebbene le infezioni croniche sembrino contribuire al CSI, probabilmente non sono i fattori principali.
Ad esempio, le popolazioni di cacciatori-raccoglitori esistenti e altre società non industrializzate, come i cacciatori-raccoglitori dell’Amazzonia ecuadoriana, gli orticoltori-raccoglitori Tsimané della Bolivia, i cacciatori-raccoglitori della Tanzania, gli agricoltori rurali di sussistenza del Ghana e i giardinieri tradizionali di Kitava (Papua Nuova Guinea), che sono minimamente esposti ad ambienti industrializzati ma altamente esposti a vari microbi), mostrano tassi molto bassi di malattie legate all’infiammazione cronica e fluttuazioni sostanziali nei marcatori infiammatori, che non aumentano con l’età.
> Stile di vita e ambiente fisico e sociale
Gli individui delle suddette popolazioni hanno in media un’aspettativa di vita relativamente breve, il che significa che alcuni muoiono prima di mostrare segni di invecchiamento avanzato. Tuttavia, in queste popolazioni, la relativa assenza di problemi di salute legati agli ICS non è stata attribuita alla genetica o ad un’aspettativa di vita più breve ma, piuttosto, a fattori legati allo stile di vita e all’ambiente sociale e ambientale. fisici che quelle persone abitano.
I loro stili di vita, ad esempio, sono caratterizzati da livelli più elevati di attività fisica, diete composte principalmente da alimenti freschi o minimamente trasformati e da una minore esposizione agli inquinanti ambientali. Inoltre, le persone che vivono in questi ambienti tendono ad avere ritmi circadiani più strettamente sincronizzati con le fluttuazioni diurne dell’esposizione alla luce solare, e i fattori di stress sociale che sperimentano sono diversi da quelli presenti negli ambienti industrializzati.
Si ritiene che queste caratteristiche sociali e ambientali abbiano predominato per gran parte della storia evolutiva degli ominidi, fino all’arrivo dell’industrializzazione. Ciò ha conferito molti vantaggi, inclusa la stabilità sociale; ridurre i traumi fisici; l’accesso alla moderna tecnologia medica e al miglioramento delle misure di sanità pubblica, come servizi igienico-sanitari, politiche di quarantena e vaccinazione, che riducono significativamente i tassi di mortalità infantile e aumentano l’aspettativa di vita media.
Tuttavia, questi cambiamenti causarono anche cambiamenti radicali nella dieta e nello stile di vita, con risultati molto diversi da quelli che hanno modellato la fisiologia umana per gran parte dell’evoluzione. Si ritiene che ciò abbia creato un disallineamento evolutivo negli esseri umani, caratterizzato da una crescente separazione dalla loro nicchia ecologica, e questo disallineamento, a sua volta, ha dato origine all’ipotesi che sia un’importante causa di ICS.
> Attività fisica
Si ritiene che l’industrializzazione abbia causato un significativo calo complessivo dell’attività fisica. Uno studio ha dimostrato che in tutto il mondo il 31% delle persone sono fisicamente inattive, con livelli di inattività più elevati nei paesi ad alto reddito.
Il muscolo scheletrico è un organo endocrino che produce e rilascia citochine e altre piccole proteine (miochine) nel flusso sanguigno. Ciò si verifica soprattutto durante la contrazione muscolare e può avere l’effetto di ridurre sistematicamente l’infiammazione. Pertanto, è stato dimostrato che l’attività fisica è direttamente correlata all’aumento della resistenza anabolica e dei livelli di CRP e di citochine proinfiammatorie negli individui sani, così come nei sopravvissuti al cancro al seno e nei pazienti con diabete di tipo 2.
Questi effetti possono, a loro volta, promuovere diverse alterazioni fisiopatologiche legate all’infiammazione, tra cui l’insulino-resistenza, la dislipidemia, la disfunzione endoteliale, l’ipertensione arteriosa e la perdita di massa muscolare (sarcopenia), che aumentano il rischio di varie malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, fegato grasso alcolico, osteoporosi, vari tumori, depressione, demenza e morbo di Alzheimer, in persone cronicamente inattive.
Coerentemente con questi effetti, vi sono prove evidenti che esiste una relazione tra inattività fisica e aumento del rischio di malattie e mortalità legate all’età. In uno studio importante, l’attività aerobica di moderata intensità (50 minuti a settimana) è stata associata a un minor rischio di mortalità per malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2.
Infine, l’inattività fisica può aumentare il rischio di contrarre diverse malattie non trasmissibili, perché è correlata all’obesità e, in particolare, all’eccesso di tessuto adiposo viscerale (VAT), che rappresenta un importante fattore scatenante dell’infiammazione. Il TAV è un organo endocrino, immunologico e metabolico attivo, composto da numerose cellule (ad esempio immunitarie, come i macrofagi residenti) che si espande principalmente attraverso l’ipertrofia degli adipociti e può generare aree di ipossia e persino morte cellulare. , causando l’inattivazione del fattore 1α inducibile, ipossia, aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno e rilascio di modelli cellulari associati al danno (ad esempio, DNA libero da cellule).
Questi eventi possono indurre la secrezione di numerose molecole proinfiammatorie : adipochine, citochine (ad esempio, IL-1β, IL-6, TNF-α) e chemochine (in particolare la proteina 1 chemoattrattiva monocitaria) da parte degli adipociti, delle cellule endoteliali e immunitarie. tessuto adiposo residente (es. macrofagi). Ciò, a sua volta, porta all’infiltrazione di varie cellule immunitarie nel TAV, inclusi monociti, neutrofili, cellule dendritiche, cellule B, T e cellule natural killer, linfociti e alla riduzione delle cellule T regolatorie, aumentando così l’infiammazione, che, in alcuni individui, può eventualmente diventare prolungato e sistemico.
Inoltre, il TNF-α e altre molecole possono causare resistenza all’insulina degli adipociti, che aumenta la lipolisi, portando ad un eccesso di lipidi in altri organi, come il pancreas e il fegato, dove possono contribuire alla disfunzione epatica. Cellule ß, resistenza all’insulina epatica e fegato grasso. Pertanto, l’obesità viscerale accelera l’invecchiamento e aumenta il rischio di malattie cardiometaboliche, neurodegenerative e autoimmuni, nonché di diversi tipi di cancro.
È noto che queste dinamiche si verificano negli adulti e possono favorire il rischio di malattie legate all’età, ma emergono per la prima volta durante l’infanzia. Pertanto, l’epidemia di obesità infantile potrebbe svolgere un ruolo chiave nel promuovere il rischio di infiammazioni e malattie legate all’età in tutto il mondo.
> Disbiosi microbioma
L’obesità può anche portare all’ICS attraverso meccanismi intestinali mediati dai microbiomi. Negli anziani, i cambiamenti nel microbiota intestinale sembrano influenzare l’esito di molteplici percorsi infiammatori. L’obesità, che è fortemente correlata ai cambiamenti nel microbioma intestinale, è stata anche associata ad un aumento della permeabilità paracellulare intestinale e all’endotossiemia.
D’altro canto, si sospetta che quest’ultima sia causa di infiammazione, attraverso l’attivazione di pattern di recettori di riconoscimento, come i recettori Toll-like, nelle cellule immunitarie, e di condizioni metaboliche mediate dall’infiammazione, come la resistenza. all’insulina. È interessante notare che le concentrazioni sieriche di zonulina , una proteina che aumenta la permeabilità intestinale, sembrano essere elevate nei bambini e negli adulti obesi e nelle persone con diabete di tipo 2, steatosi epatica non alcolica, malattia coronarica, sindrome dell’ovaio policistico, malattie autoimmuni e cancro. . .
Più recentemente, è stato scoperto che elevate concentrazioni sieriche di zonulina predicono l’infiammazione e la fragilità fisica. Più in generale, è stato ipotizzato che esista un complesso equilibrio nell’ecosistema intestinale che, se interrotto, può comprometterne la funzione e l’integrità e, a sua volta, causare ICS di basso grado.
Pertanto, potrebbe essere importante identificare potenziali fattori scatenanti della disbiosi e dell’iperpermeabilità intestinale, che potrebbero includere l’uso eccessivo di antibiotici, farmaci antinfiammatori non steroidei e inibitori della pompa protonica; mancanza di esposizione microbica indotta da un’igiene eccessiva e dal ridotto contatto con animali e terreni naturali, fenomeno molto recente nella storia dell’evoluzione e della dieta umana.
> Dieta
La dieta tipica che è stata ampiamente adottata in molti paesi negli ultimi 40 anni è relativamente povera di frutta, verdura e altri alimenti ricchi di fibre e prebiotici e ricca di cereali raffinati, alcol e alimenti ultra-processati, in particolare quelli contenenti emulsionanti.
Questi fattori dietetici possono alterare la composizione intestinale e la funzione del microbiota e sono collegati all’aumento della permeabilità intestinale e ai cambiamenti epigenetici nel sistema immunitario, causando infine endotossiemia di basso grado e ICS. Tuttavia, l’influenza della dieta sull’infiammazione non si limita a questi effetti.
Ad esempio, i prodotti finali della lipossidazione e della glicazione avanzata, assorbiti per via orale e formati durante la lavorazione degli alimenti, o quando gli alimenti vengono cotti a temperature elevate e condizioni di bassa umidità, aumentano l’appetito e sono correlati all’eccesso di alimentazione e, quindi, all’obesità e all’infiammazione.
D’altra parte, gli alimenti ad alto indice glicemico, come gli zuccheri isolati e i cereali raffinati, che sono ingredienti comuni nella maggior parte degli alimenti ultra-processati, possono causare un maggiore stress ossidativo, che attiva i geni infiammatori.
Altri componenti alimentari che si ritiene influenzino l’infiammazione sono gli acidi grassi trans e il sale alimentare. Ad esempio, è stato dimostrato che il sale inclina i macrofagi verso un fenotipo proinfiammatorio caratterizzato da una maggiore differenziazione delle cellule T CD4+ naïve, cellule T helper (TH)-17, che sono altamente infiammatorie e diminuiscono espressione e attività. cellule T regolatorie antinfiammatorie.
D’altra parte, un’elevata assunzione di sale può causare effetti negativi sulla composizione del microbiota intestinale, in coincidenza con gli effetti dannosi per la salute attesi dal consumo di alimenti ad alto contenuto di grassi trans e sale.
Esistono altri fattori nutrizionali che possono promuovere l’infiammazione e potenzialmente contribuire allo sviluppo di ICS. Questi fattori includono carenze di micronutrienti come zinco e magnesio, causate dal consumo di alimenti trasformati o raffinati, che sono poveri di vitamine e minerali e hanno livelli non ottimali di omega-3, che influenzano la fase di risoluzione della malattia. infiammazione.
Gli acidi grassi omega-3 a catena lunga , in particolare gli acidi eicosapentaenoico e docosaesaenoico, modulano l’espressione dei geni coinvolti nel metabolismo e nell’infiammazione. Ancora più importante è che sono precursori di molecole come resolvine, maresine e proteine che intervengono nella risoluzione dell’infiammazione. I principali fattori che contribuiscono alla crescente incidenza globale di bassi livelli di omega-3 sono un basso apporto di pesce e un elevato apporto di oli vegetali, che contengono elevate quantità di acido linoleico, che sostituisce gli acidi grassi omega-3 nei fosfolipidi della membrana cellulare.
A sua volta, è stato dimostrato che l’integrazione con acidi grassi omega-3 riduce l’infiammazione e, quindi, può favorire la salute. Le prove che collegano dieta e mortalità sono solide, dimostrate in diversi studi. Nel 2017, un’analisi sistematica che ha studiato la dieta di 195 paesi ha rilevato che il principale fattore di rischio di morte era la carenza alimentare e l’assunzione eccessiva di sodio, responsabili di oltre la metà dei decessi legati alla dieta.
Infine, se combinato con poca attività fisica, il consumo di alimenti trasformati iperappetibili, ricchi di grassi, zuccheri, sale e additivi aromatizzanti, può causare cambiamenti significativi nel metabolismo cellulare e portare ad un aumento della produzione (e ad un’eliminazione difettosa) di organelli disfunzionali, come come i mitocondri e la perdita di molecole endogene mal ripiegate e ossidate.
Queste molecole alterate, che aumentano con l’età, possono essere riconosciute dalle cellule immunitarie innate come modelli cellulari associati al danno.
Queste cellule, a loro volta, attivano il meccanismo dell’inflammasoma , amplificano la risposta infiammatoria e contribuiscono a uno stato biologico che è stato definito “ inflammmaging ”, definito come il risultato a lungo termine della stimolazione. fisiologica cronica del sistema immunitario innato, che si verifica con l’età avanzata.
Cioè, l’infiammazione comporta cambiamenti in numerosi sistemi di organi, come cervello, intestino, fegato, reni, tessuto adiposo e muscoli, ed è guidata da una varietà di meccanismi molecolari legati all’età che sono stati chiamati “ i sette pilastri”. dell’invecchiamento” :
- adattamento allo stress
- epigenetica
- infiammazione
- danno macromolecolare
- metabolismo
- proteostasi
- cellule staminali e rigenerazione
> Cambiamenti sociali e culturali
Oltre all’inattività fisica e alla dieta, la rivoluzione industriale e l’era moderna hanno introdotto cambiamenti nelle interazioni sociali e nella qualità del sonno, che possono promuovere gli ICS e la resistenza all’insulina , che a loro volta aumentano il rischio di obesità, diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e obesità globale. mortalità.
D’altra parte, i fattori di stress psicologico persistentemente presenti in alcuni ambienti di lavoro contemporanei possono causare cambiamenti fisiologici che interrompono la capacità regolatoria dei glucocorticoidi, con aumento del cortisolo, portando a ICS e cattiva salute.
Un’altra caratteristica della società moderna apparsa di recente nella storia dell’evoluzione umana è la maggiore esposizione alla luce artificiale, in particolare allo spettro blu, in tempi biologici atipici. Questa esposizione, soprattutto dopo il tramonto, aumenta l’eccitazione e la vigilanza durante la notte e quindi provoca un’interruzione del ritmo circadiano, che favorisce l’infiammazione e rappresenta un rischio per molteplici malattie legate all’infiammazione.
> Tossine ambientali e industriali
Il rapido aumento dell’urbanizzazione negli ultimi 200 anni ha portato con sé un aumento senza precedenti dell’esposizione umana a vari xenobiotici , tra cui inquinanti atmosferici, rifiuti pericolosi e sostanze chimiche industriali che promuovono gli ICS.
Negli Stati Uniti, il programma Tox21 ha testato più di 9.000 sostanze chimiche utilizzando più di 1.600 studi e ha dimostrato che alcune di esse sono correlate all’alterazione delle vie di segnalazione molecolare che sono alla base dell’infiammazione, nelle persone esposte, e ai rischi di malattie legate all’infiammazione.
Queste sostanze chimiche sono: ftalati, perfluoroalchili e polifluoroalchili, bisfenoli, idrocarburi policiclici aromatici e ritardanti di fiamma. Questi composti e altri promuovono l’attività infiammatoria attraverso molteplici meccanismi, ovvero possono essere citotossici, causare stress ossidativo o agire come interferenti endocrini, a partire dall’utero.
Pertanto, si sospetta che queste sostanze chimiche svolgano un ruolo causale nei tumori ormono-dipendenti, nella sindrome metabolica, nel diabete di tipo 2, nell’ipertensione, nelle malattie cardiovascolari, nelle allergie e nell’asma e nelle malattie autoimmuni e neurodegenerative.
Il fumo è un’altra fonte di xenobiotici che è stata associata a una varietà di malattie legate all’infiammazione.
| Infiammazione sistemica cronica e sua origine durante lo sviluppo |
L’origine dell’ICS potrebbe anche essere correlata allo sviluppo. È risaputo che gli eventi infantili hanno un impatto significativo sulle risposte metaboliche e immunologiche nella vita successiva, che a loro volta promuovono gli ICS in età adulta. L’obesità infantile , ad esempio, è fortemente associata a importanti cambiamenti nel tessuto adiposo e a disfunzioni metaboliche che causano ICS legati al metabolismo, o la cosiddetta metainfiammazione.
Poiché i bambini obesi spesso diventano adolescenti e adulti obesi, il rischio di sviluppare un fenotipo proinfiammatorio persiste frequentemente in questi bambini anche in età adulta. Un altro esempio di come gli ICS siano influenzati dalle circostanze della prima infanzia è che una maggiore esposizione microbica durante l’infanzia è associata a un ridotto rischio di infiammazione cronica in età adulta, secondo l’ ipotesi dell’igiene o dei "vecchi amici" ( N. del T.: microbi vitali che sono stati presenti nell’esistenza umana come infezioni latenti tollerate ).
D’altra parte, ci sono prove che l’esposizione allo stress psicologico nei primi anni di vita (abuso, abbandono, maltrattamenti, bullismo o vita in un ambiente socioeconomico basso) può aumentare le risposte neurali alle minacce, potenzialmente sovraregolando l’attività infiammatoria, alterando l’immunocompetenza. e causare ICS durante tutto il ciclo di vita.
Esistono dati che dimostrano che anche nelle prime fasi dello sviluppo, il sistema immunitario è programmato durante la fase prenatale e può essere influenzato dai cambiamenti epigenetici indotti dalle esposizioni ambientali materne (agenti infettivi, dieta, stress psicologico e xenobiotici) durante la vita intrauterina e anche prima del concepimento. , quando anche i fattori paterni possono avere effetti epigenetici. Insieme, questi effetti creano il potenziale per la trasmissione intergenerazionale del rischio ICS.
In sintesi , si ritiene che l’infiammazione materna durante la gravidanza trasmetta un "codice" infiammatorio alla prole attraverso modificazioni epigenetiche, che porteranno ad un rischio più elevato di ICS nell’infanzia e nell’età adulta e, pertanto, la loro insorgenza è più probabile. di un’ampia varietà di problemi di salute legati all’infiammazione.
| Infiammazione cronica e risposta immunitaria agli insulti acuti |
Nonostante l’osservazione che gli ICS tipicamente aumentano con l’età, la maggior parte degli anziani sperimenta una sottoregolazione dei componenti della risposta immunitaria, portando ad una maggiore suscettibilità alle infezioni virali e ad un indebolimento delle risposte ai vaccini. Questo apparente paradosso può essere spiegato con diversi meccanismi.
Nello specifico, ICS altamente marcati possono causare un’attivazione costitutiva basale di basso grado di diverse vie di segnalazione, come Janus chinasi/trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione (JAK-STAT) nei leucociti, indebolendo la risposta acuta a stimoli multipli nelle cellule immunitarie degli anziani. adulti con infiammazione cronica, dovuta alla riduzione del doppio aumento dei livelli di fosforilazione di queste proteine, dopo stimolazione cellulare.
È stato anche dimostrato che ICS forti sono in grado di predire una scarsa risposta al vaccino contro l’epatite B negli esseri umani. Inoltre, ci sono prove che alcuni biomarcatori infiammatori, come la CRP, sono inversamente correlati con la risposta degli anziani ad altri vaccini, come il vaccino contro l’herpes zoster. È interessante notare che, dicono gli autori, questo sembra essere vero anche per gli individui più giovani.
| Direzioni future |
Questa ricerca mostra che gli ICS sono associati a un rischio più elevato di sviluppare varie malattie croniche che dominano la morbilità e la mortalità. Sono necessari ulteriori studi che raccolgano dati su molteplici fattori che influenzano gli ICS per avere un quadro più completo di come le esposizioni e le esperienze identificate a diversi livelli di analisi si combinano per influenzare gli ICS e il rischio di malattie legate all’infiammazione.
Sono urgentemente necessari robusti biomarcatori ICS integrativi , che vadano oltre la combinazione di alcuni biomarcatori canonici di infiammazione. I biomarcatori esistenti, che hanno incluso principalmente CRP, IL-1β, IL-6 e TNF-α, sono stati utili nel dimostrare che l’attività infiammatoria è correlata al rischio di malattia e mortalità, ma forniscono solo informazioni meccanicistiche limitate e non affrontare percorsi regolatori antinfiammatori che potrebbero anche essere importanti nell’influenzare il rischio di malattie legate all’infiammazione.
Pertanto, la ricerca futura dovrebbe concentrarsi su altri biomarcatori che presentano una variabilità sostanziale tra gli individui, come i sottoinsiemi di cellule T CD8+, i monociti, le cellule NK, le cellule B e i sottoinsiemi di cellule T CD4+. Sono inoltre necessari marcatori molecolari, trascrizionali e proteomici degli ICS.
Sono necessari biomarcatori che integrino informazioni provenienti da varie fonti di dati e livelli di analisi per rappresentare l’attività infiammatoria e la regolazione e deregolamentazione immunitaria, così come l’applicazione di approcci multi-omici, modellazione computazionale e intelligenza artificiale per studiare come i meccanismi correlati agli ICS cambiano e prevedono cambiamenti nello stato clinico degli individui nel corso della vita.
Data la difficoltà associata alla sperimentazione manipolando fattori come la dieta, il sonno e i livelli di stress che influenzano l’infiammazione, la maggior parte degli studi condotti finora hanno raccolto dati sui biomarcatori infiammatori in condizioni basali che non hanno messo a dura prova il sistema immunitario.
Infine, sebbene molti dei fattori che promuovono gli ICS menzionati qui siano almeno parzialmente modificabili, tra cui l’inattività fisica, la cattiva alimentazione, l’esposizione notturna alla luce blu, il fumo, l’esposizione ambientale e a sostanze tossiche industriali e lo stress. Dal punto di vista psicologico, il numero di studi che hanno focalizzati con successo su questi fattori di rischio e le corrispondenti riduzioni dei livelli di ICS sono limitate.
Ciò è avvenuto nonostante il fatto che l’associazione tra infiammazione e malattie croniche sia ormai riconosciuta e i sistemi sanitari siano in gravi difficoltà a causa degli enormi costi per curare una popolazione globale che soffre di un pesante fardello di malattie croniche legate all’infiammazione cronica. sistemico. È giunto quindi il momento di iniziare a studiare seriamente come prevenire e curare il rischio di malattie legate all’infiammazione sistemica cronica nei bambini e negli adulti.
