Chronische Entzündungen in der Ätiologie von Krankheiten

Einführung

Eine der wichtigsten medizinischen Entdeckungen der letzten zwei Jahrzehnte war, dass das Immunsystem und Entzündungsprozesse nicht nur an einigen wenigen spezifischen Erkrankungen beteiligt sind, sondern auch an einer Vielzahl körperlicher und geistiger Gesundheitsprobleme , die Morbidität und Mortalität dominieren. aktuelle Sterblichkeit weltweit.

Tatsächlich gelten chronisch-entzündliche Erkrankungen heute als die wichtigste Todesursache weltweit: Mehr als 50 % aller Todesfälle sind auf entzündungsbedingte Erkrankungen wie ischämische Herzkrankheit, Schlaganfall, Krebs, Diabetes mellitus und chronische Nierenerkrankungen zurückzuführen Erkrankungen, nichtalkoholische Fettlebererkrankungen sowie Autoimmun- und neurodegenerative Erkrankungen.

Es gibt immer mehr Belege dafür, dass das Risiko einer chronischen Entzündung bereits in einem sehr frühen Lebensalter besteht. Mittlerweile ist bekannt, dass ihre Auswirkungen lebenslang anhalten und sich später auf die Gesundheit und das Sterblichkeitsrisiko auswirken.

Entzündung

Entzündung ist ein evolutionär konservierter Prozess, der durch die Aktivierung immunologischer und nicht-immunologischer Zellen gekennzeichnet ist, die den Wirt vor Bakterien, Viren, Toxinen und Infektionen schützen, indem sie Krankheitserreger eliminieren und die Gewebereparatur und -wiederherstellung fördern.

Je nach Grad und Ausmaß der Entzündungsreaktion, ob systemisch oder lokal, metabolisch oder neuroendokrin , können Veränderungen auftreten, um Stoffwechselenergie zu sparen und dem aktivierten Immunsystem mehr Nährstoffe zuzuführen.

Zu den spezifischen bioverhaltensbezogenen Auswirkungen einer Entzündung gehört daher eine Konstellation energiesparender Verhaltensweisen, die allgemein als „Krankheitsverhalten“ bekannt sind – Traurigkeit, Anhedonie, Müdigkeit, verminderte Libido und Nahrungsaufnahme, Schlafstörungen und sozialer Rückzug. -verhaltensbedingt sowie Bluthochdruck, Insulinresistenz und Dyslipidämie.

Die Veränderungen können in Zeiten körperlicher Verletzungen und mikrobieller Bedrohung überlebenswichtig sein.

Die normale Entzündungsreaktion ist durch die zeitlich begrenzte Hochregulierung der Entzündungsaktivität gekennzeichnet, die bei Vorhandensein einer Bedrohung auftritt und nach dem Verschwinden der Bedrohung verschwindet.

Das Vorhandensein bestimmter sozialer, psychologischer, umweltbedingter und biologischer Faktoren wird jedoch mit der Beeinträchtigung der Auflösung einer akuten Entzündung und damit der Förderung eines Zustands einer geringgradigen, nichtinfektiösen chronischen Entzündung („steril“) in Verbindung gebracht ist durch die Aktivierung immunologischer Komponenten gekennzeichnet, die sich normalerweise von denen unterscheiden , die bei einer akuten Immunantwort beteiligt sind.

Veränderungen der Entzündungsreaktion von kurzer bis langer Dauer können zu einem Zusammenbruch der immunologischen Toleranz führen und zu bedeutenden Veränderungen in allen Geweben und Organen sowie in der normalen Zellphysiologie führen, was das Risiko verschiedener nicht übertragbarer Krankheiten in beiden Fällen erhöhen kann junge Menschen und ältere Erwachsene.

Chronische systemische Entzündungen (CSI) können auch die normale Immunfunktion beeinträchtigen, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und Tumoren und einer schlechten Reaktion auf Impfstoffe führt. Darüber hinaus kann ICS während der Schwangerschaft und Kindheit schwerwiegende Folgen für die Entwicklung haben, einschließlich eines erhöhten Risikos für nichtübertragbare Krankheiten während des gesamten Lebens.

Chronische systemische Entzündung und Risiko nicht übertragbarer Krankheiten

Obwohl die akute Entzündungsreaktion einige gemeinsame Mechanismen mit ICS aufweist, unterscheiden sich die beiden.

Vor allem wird die akute Entzündungsreaktion typischerweise während des Infektionsprozesses durch die Interaktion zwischen Mustererkennungsrezeptoren, die in angeborenen Immunzellen exprimiert werden, und evolutionär konservierten Strukturen in Krankheitserregern ausgelöst. Diese Muster werden Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PMAPs) genannt .

Die akute Entzündungsreaktion kann auch durch schadensassoziierte molekulare Muster (DAPs) aktiviert werden, die als Reaktion auf schädliche physikalische, chemische oder metabolische Reize, also „sterile“ Wirkstoffe bei Stress oder Zellschäden, freigesetzt werden. Nach einer Infektion trägt die Produktion von Molekülen wie Lipoxinen, Resolvinen, Maresinen und Proteinen zur Auflösung der Entzündung bei.

Im Gegensatz dazu wird ICS in Abwesenheit eines akuten infektiösen Insults oder einer PMAP-Aktivierung normalerweise durch PMAD verursacht. ICS nimmt häufig mit zunehmendem Alter zu, wie aus Studien hervorgeht, die zeigen, dass ältere Menschen einen höheren Anteil an zirkulierenden Zytokinen, Chemokinen und Akute-Phase-Proteinen sowie eine stärkere Expression von Genen aufweisen, die an Entzündungen beteiligt sind. Andererseits verursachen minderwertige und anhaltende ICS im Laufe der Zeit schließlich Kollateralschäden an Geweben und Organen, indem sie oxidativen Stress auslösen.

Die klinischen Folgen einer ICS-Schädigung können schwerwiegend sein und ein erhöhtes Risiko für ein metabolisches Syndrom (Bluthochdruck, Hyperglykämie und Dyslipidämie) umfassen. Typ 2 Diabetes; akute nichtalkoholische Lebererkrankung; Hypertonie; Herzkreislauferkrankung; chronisches Nierenleiden; verschiedene Krebsarten; Depression; neurodegenerative und Autoimmunerkrankungen; Osteoporose und Sarkopenie.

Der empirische Beweis dafür, dass Entzündungen den Ausbruch oder das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen, ist beim metabolischen Syndrom, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen am stärksten. Tatsächlich zeigte eine Metaanalyse von mehr als 160.000 Personen, die an 54 prospektiven Langzeitstudien teilnahmen, dass zirkulierende CRP-Werte mit einem relativ erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheiten und der Mortalität aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden waren.

Akute Entzündung versus chronische systemische Entzündung
	Akute Entzündung	Chronische systemische Entzündung
Fällungsmittel	PMAP (Infektion)  PMAD (zellulärer Stress, Trauma)	PMAD (Exposom, metabolische Dysfunktion. Gewebeschädigung)
Dauer	Kurzfristig	Dauernd, nicht gelöst
Größe	Hochgradige	Niedrige Note
Ergebnisse	Heilung, Entfernung von Ausfällungen, Gewebereparatur	Kollateralschaden
Altersbedingt	NEIN	Ja
Biomarker	IL-6; TNF-α; IL.-1ß; PCR	Stille PCR – nicht standardmäßige kanonische Biomarker
PMAP:. Mit dem Erreger assoziiertes molekulares Muster; PMAD (molekulares Muster im Zusammenhang mit Schäden).

Der überzeugendste Beweis für einen Zusammenhang zwischen ICS und Krankheitsrisiko stammt aus randomisierten kontrollierten Studien, in denen Medikamente oder Biologika getestet wurden, die auf bestimmte proinflammatorische Zytokine wie IL-1β und Tumornekrosefaktor (TNF)-α abzielen. Eine aktuelle Metaanalyse von 8 randomisierten kontrollierten Studien ergab, dass die Behandlung mit TNF-α-Inhibitoren die Insulinresistenz bei Patienten mit rheumatoider Arthritis deutlich reduzierte und ihre Insulinsensitivität verbesserte.

Auch das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, war bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit dem TNFα-Hemmer Etanercept behandelt wurden, deutlich geringer. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie zum IL1β-Inhibitor Canakinumab, in der mehr als 10.000 Erwachsene mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte und erhöhten CRP-Werten im Blutkreislauf untersucht wurden, dass bei Patienten, die alle drei Monate mit subkutanem Canakinumab behandelt wurden, die Rate nicht tödlicher Myokardinfarkte geringer war Infarkt, nichttödlichem Schlaganfall und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankung im Vergleich zu denen, die mit Placebo behandelt wurden, obwohl sich das LDL-Cholesterin, das einen Risikofaktor für die Herz-Kreislauf-Erkrankung darstellt, nicht veränderte.

In einer weiteren aktuellen englischen Studie mit denselben Merkmalen wurde festgestellt, dass eine Kombination von Entzündungsmarkern, die auf CRP (>10 mg/l), Albumin (>35 mg/l) und der Neutrophilenzahl basieren, zusätzlich zur Mortalität die Gesamtmortalität über 8 Jahre vorhersagte von Krebs sowie Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen.

Es wurden mehrere Ursachen für eine leichte chronische systemische Entzündung (SCI) und ihre Folgen identifiziert. Wie links gezeigt, gehören zu den häufigsten Auslösern für SCI (gegen den Uhrzeigersinn) chronische Infektionen, körperliche Inaktivität, Fettleibigkeit (viszeral), Darmdysbiose, Ernährung, soziale Isolation, psychischer Stress, gestörter Schlaf und zirkadianer Rhythmus sowie die Exposition gegenüber Xenobiotika wie z Luftschadstoffe, gefährliche Abfallprodukte, Industriechemikalien und Tabakrauchen. Wie rechts dargestellt, umfassen die Folgen einer Querschnittlähmung (im Uhrzeigersinn) das metabolische Syndrom, Typ-2-Diabetes, nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Depressionen, Autoimmunerkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen, Sarkopenie, Osteoporose und Immunoseneszenz.

Biomarker chronischer systemischer Entzündungen

Obwohl ICS nachweislich mit dem Krankheits- und Mortalitätsrisiko in Zusammenhang steht, gibt es derzeit keine Standard-Biomarker , die auf das Vorliegen einer chronischen Entzündung hinweisen, die gesundheitsschädlich ist. Einige Studien haben gezeigt, dass kanonische Biomarker für akute Entzündungen sowohl in Querschnitts- als auch Längsschnittstudien Morbidität und Mortalität vorhersagen und daher zur Indexierung altersbedingter ICS verwendet werden können.

Dieser Ansatz weist aufgrund seiner widersprüchlichen Ergebnisse erhebliche Einschränkungen auf, beispielsweise hinsichtlich der Beziehung zu Monozyten und Zytokinen. Es gibt Hinweise darauf, dass es im fortgeschrittenen Alter mit einer stärkeren Entzündungsaktivität einhergeht, aber das ist nicht bei allen Entzündungsmarkern der Fall, und es ist möglich, dass diese Zusammenhänge zumindest teilweise auf die Zunahme chronischer Krankheiten und Gebrechlichkeit zurückzuführen sind Sie hängen oft eher mit dem Alter als mit der Biologie des Alterns selbst zusammen.

Um die mit der Bewertung nur einiger weniger ausgewählter Entzündungsbiomarker verbundenen Einschränkungen zu beseitigen, haben einige Forscher einen mehrdimensionalen Ansatz angewendet, bei dem eine große Anzahl von Entzündungsmarkern analysiert und diese dann zu zuverlässigeren Indizes kombiniert werden, die für eine größere Entzündungsaktivität repräsentativ sind. In einer dieser Studien wurde eine Hauptkomponentenanalyse durchgeführt, um pro- und antiinflammatorische Marker und die Reaktion des angeborenen Immunsystems zu identifizieren, die das Risiko verschiedener chronischer Krankheiten sowie die Mortalität signifikant vorhersagen.

In jüngerer Zeit wurde ein Multi-Omics-Ansatz angewendet, um Zusammenhänge zwischen ICS und Krankheitsrisiko zu untersuchen. Die Forscher verfolgten 135 Erwachsene in Längsrichtung und erstellten ein tiefes molekulares Profil der Genexpression aus dem Vollblut der Teilnehmer, das sogenannte Transkriptom ; immunologische Proteine, z. B. Zytokine und Chemokine, sogenannte Immunome , und Häufigkeiten von Zelluntergruppen wie CD8+-T-Zell-Untergruppen, Monozyten, natürlichen Killerzellen, B-Zellen und CD4+-T-Zell-Untergruppen.

Dadurch konnten wir einen hochdimensionalen Verlauf der immunologischen Alterung erstellen , der sich als besser als das chronologische Alter zur Beschreibung der Funktionsweise der Immunität von Menschen erwies.

Diese neue Metrik wiederum ermöglichte eine genaue Vorhersage der Gesamtmortalität, was in Zukunft dazu dienen könnte, Patientenrisiken im klinischen Umfeld zu ermitteln. Diese integrativen, mehrstufigen Ansätze zur Charakterisierung von ICS sind sehr vielversprechend, wir befinden uns jedoch, so die Autoren, noch in einem Vorstadium.

Quellen chronischer systemischer Entzündungen

Es wird angenommen, dass der Zustand des Rückenmarks bei älteren Menschen teilweise auf einen komplexen Prozess zurückzuführen ist, der als zelluläre Seneszenz bezeichnet wird und durch den Stillstand der Zellproliferation und die Entwicklung eines vielschichtigen seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyps gekennzeichnet ist.

Ein herausragendes Merkmal dieses Phänotyps ist die erhöhte Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und anderen zellulären proinflammatorischen Molekülen. Im Gegenzug können seneszierende Zellen, die durch diesen Phänotyp exprimiert werden, zahlreiche chronische Krankheiten fördern, darunter Insulinresistenz, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, pulmonale Hypertonie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Emphysem, Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, Makuladegeneration, Osteoarthritis und Krebs.

Wie seneszente Zellen den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp erwerben, ist nicht vollständig geklärt, es wird jedoch angenommen, dass es sich um eine Kombination aus endogenen und sozialen, umweltbedingten und Lebensstil-Risikofaktoren handelt. Zu den bekannten endogenen Ursachen dieses Phänotyps gehören: DNA-Schäden, dysfunktionale Telomere, epigenomische Veränderungen, mitogene Signale und oxidativer Stress.

Zu den nicht endogenen Ursachen zählen vermutlich: chronische Infektionen, durch den Lebensstil bedingte Fettleibigkeit, Mikrobiom-Dysbiose, Ernährung, soziale und kulturelle Veränderungen sowie Umwelt- und Industriegifte. Es wird angenommen, dass die Tatsache, dass es Unterschiede im Ausmaß der ICS bei älteren Erwachsenen gibt, ein Hinweis auf interindividuelle Unterschiede in der Exposition gegenüber diesen und anderen verwandten proinflammatorischen Faktoren ist, obwohl es nur wenige Studien gibt, die individuelle Zusammenhänge mit diesen Risikofaktoren und ICS dokumentieren.

Allerdings gibt es Unterschiede bei nicht übertragbaren Krankheiten im Zusammenhang mit ICS zwischen verschiedenen Kulturen und Ländern. Es ist sehr bemerkenswert, dass die Häufigkeit ICS-bedingter Erkrankungen sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Menschen, die in Industrieländern leben und einen westlichen Lebensstil pflegen, dramatisch zugenommen hat, bei Personen aus nichtindustriellen Bevölkerungsgruppen jedoch relativ selten ist. Verwestlicht , diejenigen, die an Diäten, Lebensstilen und ökologischen Nischen festhalten, die denen am ähnlichsten sind, die in weiten Teilen der menschlichen Evolution vorhanden waren.

Andererseits können Ernährung und Lebensstil sowie die Exposition gegenüber verschiedenen Schadstoffen den oxidativen Stress erhöhen, mitogene Signalwege hochregulieren und genomische und epigenomische Störungen verursachen, die den mit der Seneszenz verbundenen sekretorischen Phänotyp induzieren können.

„Exposition bezieht sich auf die Tatsache, dass die Person ihr ganzes Leben lang von der pränatalen Phase an physikalischen, chemischen und biologischen Elementen ausgesetzt ist.“

> Chronische Infektionen

 Es ist immer noch umstritten, ob Infektionen mit dem Zytomegalievirus, dem Epstein-Barr-Virus, dem Hepatitis-C-Virus und anderen Infektionserregern auf ICS während des gesamten Lebens zu einer Immunschwäche führen. Unter dem Gesichtspunkt des Alterns wurde eine chronische Zytomegalievirus-Infektion mit dem sogenannten immunologischen Risikophänotyp in Verbindung gebracht, der in mehreren Studien eine frühe Mortalität vorhersagte.

Andererseits führt eine chronische HIV-Infektion zu einer vorzeitigen Alterung des Immunsystems und ist mit frühen Herz-Kreislauf- und Skelettveränderungen verbunden; Diese Effekte werden größtenteils auf die Anhäufung alternder CD8+-T-Zellen zurückgeführt, die die Produktion proinflammatorischer Mediatoren erhöhen.

Obwohl mehrere Studien über Zusammenhänge zwischen chronischen Infektionen und Autoimmunerkrankungen, bestimmten Krebsarten, neurodegenerativen Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen berichtet haben, scheinen chronische Infektionen synergistisch mit Umwelt- und genetischen Faktoren zu interagieren, die diese Gesundheitsergebnisse beeinflussen.

Tatsächlich hat sich der Mensch zusammen mit einer Vielzahl von Viren, Bakterien und anderen Mikroben entwickelt, und obwohl chronische Infektionen offenbar zu CSI beitragen, sind sie wahrscheinlich nicht die Hauptursache.

Zum Beispiel bestehende Jäger- und Sammlerpopulationen und andere nicht industrialisierte Gesellschaften, wie die Jäger und Sammler im ecuadorianischen Amazonasgebiet, die Tsimané -Gärtner und Sammler in Bolivien, die Jäger und Sammler in Tansania, die ländlichen Subsistenzbauern in Ghana und traditionelle Gärtner aus Kitava (Papua-Neuguinea) – die nur minimal industrialisierten Umgebungen, aber stark verschiedenen Mikroben ausgesetzt sind) – weisen sehr geringe Raten chronischer entzündungsbedingter Erkrankungen und erhebliche Schwankungen der Entzündungsmarker auf, die mit dem Alter nicht zunehmen.

> Lebensstil sowie soziales und physisches Umfeld

Individuen in den oben genannten Bevölkerungsgruppen haben im Durchschnitt eine relativ kurze Lebenserwartung, was bedeutet, dass einige sterben, bevor sie Anzeichen fortgeschrittenen Alterns zeigen. Das relative Fehlen von ICS-bedingten Gesundheitsproblemen in diesen Bevölkerungsgruppen wurde jedoch nicht auf die Genetik oder eine kürzere Lebenserwartung zurückgeführt, sondern vielmehr auf Lebensstilfaktoren sowie soziale und ökologische Umgebungen. Körperformen, die diese Menschen bewohnen.

Ihr Lebensstil zeichnet sich beispielsweise durch ein höheres Maß an körperlicher Aktivität, eine überwiegend aus frischen oder minimal verarbeiteten Lebensmitteln bestehende Ernährung und eine geringere Belastung durch Umweltschadstoffe aus. Darüber hinaus neigen Menschen, die in diesen Umgebungen leben, dazu, dass ihr Tagesrhythmus enger mit den tageszeitlichen Schwankungen der Sonneneinstrahlung synchronisiert ist, und die sozialen Stressfaktoren, denen sie ausgesetzt sind, unterscheiden sich von denen in industrialisierten Umgebungen.

Es wird angenommen, dass diese sozialen und ökologischen Merkmale während des größten Teils der Evolutionsgeschichte der Hominiden bis zum Eintreffen der Industrialisierung vorherrschten. Dies brachte viele Vorteile mit sich, darunter soziale Stabilität; Reduzierung körperlicher Traumata; Zugang zu moderner medizinischer Technologie und verbesserte öffentliche Gesundheitsmaßnahmen wie Hygiene, Quarantänerichtlinien und Impfungen, die alle die Kindersterblichkeitsrate erheblich senken und die durchschnittliche Lebenserwartung erhöhen.

Allerdings führten diese Veränderungen auch zu radikalen Veränderungen in der Ernährung und im Lebensstil, mit ganz anderen Ergebnissen als denen, die die menschliche Physiologie für den Großteil der Evolution geprägt haben. Es wird angenommen, dass dies zu einem evolutionären Missverhältnis beim Menschen geführt hat , das durch eine zunehmende Trennung von seiner ökologischen Nische gekennzeichnet ist, und dieses Missverhältnis wiederum hat zu der Hypothese geführt, dass es eine wichtige Ursache für ICS ist.

> Körperliche Aktivität

Es wird angenommen, dass die Industrialisierung insgesamt zu einem erheblichen Rückgang der körperlichen Aktivität geführt hat. Eine Studie ergab, dass weltweit 31 % der Menschen körperlich inaktiv sind, wobei die Inaktivitätsrate in Ländern mit hohem Einkommen höher ist.

Der Skelettmuskel ist ein endokrines Organ , das Zytokine und andere kleine Proteine ​​(Myokine) produziert und in den Blutkreislauf abgibt. Dies geschieht insbesondere bei Muskelkontraktionen und kann zu einer systemischen Entzündungshemmung führen. Daher wurde nachgewiesen, dass körperliche Aktivität in direktem Zusammenhang mit der Erhöhung der anabolen Resistenz und der CRP- und proinflammatorischen Zytokinspiegel bei gesunden Personen sowie bei Brustkrebsüberlebenden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes steht.

Diese Effekte können wiederum verschiedene pathophysiologische Veränderungen im Zusammenhang mit Entzündungen begünstigen, darunter Insulinresistenz, Dyslipidämie, endotheliale Dysfunktion, arterielle Hypertonie und Verlust von Muskelmasse (Sarkopenie), die das Risiko für verschiedene Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, nicht-diabetische Erkrankungen und Diabetes erhöhen. alkoholische Fettleber, Osteoporose, verschiedene Krebsarten, Depression, Demenz und Alzheimer-Krankheit, bei chronisch inaktiven Menschen.

In Übereinstimmung mit diesen Effekten gibt es starke Hinweise darauf, dass ein Zusammenhang zwischen körperlicher Inaktivität und einem erhöhten Risiko für altersbedingte Krankheiten und Mortalität besteht. In einer großen Studie war aerobe Aktivität mittlerer Intensität (50 Minuten pro Woche) mit einem geringeren Risiko für die Sterblichkeit aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes verbunden.

Schließlich kann körperliche Inaktivität das Risiko erhöhen, an verschiedenen nicht übertragbaren Krankheiten zu erkranken, da sie mit Fettleibigkeit und insbesondere überschüssigem viszeralen Fettgewebe (VAT) zusammenhängt, das ein wichtiger Auslöser von Entzündungen ist. Das TAV ist ein aktives endokrines, immunologisches und metabolisches Organ, das aus mehreren Zellen (z. B. Immunzellen wie residenten Makrophagen) besteht, das sich hauptsächlich durch die Hypertrophie von Adipozyten ausdehnt und Bereiche mit Hypoxie und sogar Zelltod erzeugen kann. , was zur Inaktivierung des induzierbaren Faktors 1α, Hypoxie, erhöhter Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und Freisetzung zellulärer Muster führt, die mit Schäden verbunden sind (z. B. zellfreie DNA).

Diese Ereignisse können die Sekretion zahlreicher proinflammatorischer Moleküle induzieren : Adipokine, Zytokine (z. B. IL-1β, IL-6, TNF-α) und Chemokine (insbesondere Monozyten-Chemoattraktiv-Protein 1) durch Adipozyten, Endothel- und Immunzellen. residentes Fettgewebe (z. B. Makrophagen). Dies wiederum führt zur Infiltration verschiedener Immunzellen in das TAV, darunter Monozyten, Neutrophile, dendritische Zellen, B-, T- und natürliche Killerzellen, Lymphozyten und zur Reduzierung regulatorischer T-Zellen, wodurch die Entzündung verstärkt wird, was Bei einigen Personen kann die Erkrankung schließlich länger andauern und systemisch verlaufen.

Darüber hinaus können TNF-α und andere Moleküle eine Insulinresistenz der Adipozyten verursachen, die die Lipolyse erhöht und zu einem Lipidüberschuss in anderen Organen wie der Bauchspeicheldrüse und der Leber führt, wo sie zu Leberfunktionsstörungen beitragen können. ß-Zellen, hepatische Insulinresistenz und Fettleber. Daher beschleunigt viszerale Fettleibigkeit das Altern und erhöht das Risiko für kardiometabolische, neurodegenerative und Autoimmunerkrankungen sowie für verschiedene Krebsarten.

Diese Dynamik tritt bekanntermaßen bei Erwachsenen auf und kann das Risiko altersbedingter Krankheiten erhöhen, sie tritt jedoch erstmals im Kindesalter auf. Daher könnte die Adipositas-Epidemie bei Kindern eine Schlüsselrolle dabei spielen, das Risiko von Entzündungen und altersbedingten Krankheiten weltweit zu erhöhen.

> Mikrobiom-Dysbiose

Fettleibigkeit kann auch durch Darmmechanismen, die durch Mikrobiome vermittelt werden, zu ICS führen. Bei älteren Erwachsenen scheinen Veränderungen in der Darmmikrobiota das Ergebnis mehrerer Entzündungswege zu beeinflussen. Fettleibigkeit, die stark mit Veränderungen im Darmmikrobiom zusammenhängt, wurde auch mit einer erhöhten parazellulären Permeabilität des Darms und Endotoxämie in Verbindung gebracht.

Andererseits wird vermutet, dass Letzteres eine Ursache für Entzündungen ist, und zwar durch die Aktivierung des Musters von Erkennungsrezeptoren, wie z. B. Toll-like-Rezeptoren, in Immunzellen und von durch Entzündungen vermittelten Stoffwechselzuständen, wie z. B. Resistenzen. zu Insulin. Interessanterweise scheinen die Serumkonzentrationen von Zonulin , einem Protein, das die Darmpermeabilität erhöht, bei übergewichtigen Kindern und Erwachsenen sowie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung, koronarer Herzkrankheit, polyzystischem Ovarialsyndrom, Autoimmunerkrankungen und Krebs erhöht zu sein . .

In jüngerer Zeit wurde festgestellt, dass erhöhte Zonulinkonzentrationen im Serum Entzündungen und körperliche Gebrechlichkeit vorhersagen. Allgemeiner wurde die Hypothese aufgestellt, dass es im Darmökosystem ein komplexes Gleichgewicht gibt, das bei Störung dessen Funktion und Integrität beeinträchtigen und wiederum minderwertige ICS verursachen kann.

Daher kann es wichtig sein, potenzielle Auslöser von Dysbiose und intestinaler Hyperpermeabilität zu identifizieren, zu denen der übermäßige Einsatz von Antibiotika, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten und Protonenpumpenhemmern gehören könnte; Mangel an mikrobieller Belastung durch übermäßige Hygiene und verminderten Kontakt mit Tieren und natürlichen Böden, was ein sehr junges Phänomen in der Geschichte der menschlichen Evolution und Ernährung ist.

> Diät

Die typische Ernährung, die sich in den letzten 40 Jahren in vielen Ländern durchgesetzt hat, ist relativ arm an Obst, Gemüse und anderen ballaststoffreichen Lebensmitteln und Präbiotika und reich an raffiniertem Getreide, Alkohol und hochverarbeiteten Lebensmitteln, insbesondere solchen, die Emulgatoren enthalten.

Diese Ernährungsfaktoren können die Darmzusammensetzung und die Funktion der Mikrobiota verändern und sind mit einer erhöhten Darmpermeabilität und epigenetischen Veränderungen im Immunsystem verbunden, was letztendlich zu einer leichten Endotoxämie und ICS führt. Der Einfluss der Ernährung auf Entzündungen beschränkt sich jedoch nicht nur auf diese Effekte.

Beispielsweise steigern die Endprodukte der Lipoxidation und fortgeschrittenen Glykation, die oral aufgenommen und bei der Lebensmittelverarbeitung oder beim Kochen von Lebensmitteln bei erhöhten Temperaturen und niedriger Luftfeuchtigkeit gebildet werden, den Appetit und stehen im Zusammenhang mit übermäßiger Nahrungsaufnahme und damit Fettleibigkeit und Entzündungen.

Andererseits können hochglykämische Lebensmittel wie isolierter Zucker und raffiniertes Getreide, die in den meisten hochverarbeiteten Lebensmitteln üblich sind, einen stärkeren oxidativen Stress verursachen, der Entzündungsgene aktiviert.

Weitere Nahrungsbestandteile, von denen angenommen wird, dass sie Entzündungen beeinflussen, sind Transfettsäuren und Nahrungssalz. Es wurde beispielsweise gezeigt, dass Salz Makrophagen zu einem entzündungsfördernden Phänotyp neigt, der durch eine erhöhte Differenzierung von naiven CD4+-T-Zellen, T-Helferzellen (TH)-17, gekennzeichnet ist, die stark entzündlich sind und die Expression und Aktivität verringern. entzündungshemmende regulatorische T-Zellen.

Andererseits kann eine hohe Salzaufnahme negative Auswirkungen auf die Zusammensetzung der Darmmikrobiota haben, was mit den gesundheitsschädlichen Auswirkungen einhergeht, die beim Verzehr von Lebensmitteln mit einem hohen Gehalt an Transfetten und Salz zu erwarten sind.

Es gibt weitere Ernährungsfaktoren, die ebenfalls Entzündungen fördern und möglicherweise zur Entstehung von ICS beitragen können. Zu diesen Faktoren gehört ein Mangel an Mikronährstoffen wie Zink und Magnesium, der durch den Verzehr verarbeiteter oder raffinierter Lebensmittel verursacht wird, die wenig Vitamine und Mineralstoffe enthalten und einen suboptimalen Omega-3-Spiegel aufweisen, der die Heilungsphase der Krankheit beeinträchtigt. Entzündung.

Langkettige Omega-3-Fettsäuren , insbesondere Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure, modulieren die Expression von Genen, die am Stoffwechsel und an Entzündungen beteiligt sind. Noch wichtiger ist, dass sie Vorläufer von Molekülen wie Resolvinen, Maresinen und Proteinen sind, die an der Auflösung von Entzündungen beteiligt sind. Die Hauptursachen für die zunehmende weltweite Häufigkeit niedriger Omega-3-Werte sind ein geringer Verzehr von Fisch und ein hoher Verzehr von Pflanzenölen, die einen hohen Anteil an Linolsäure enthalten, die Omega-3-Fettsäuren in Phospholipiden der Zellmembran verdrängt.

Es ist wiederum erwiesen, dass eine Nahrungsergänzung mit Omega-3-Fettsäuren Entzündungen reduziert und somit die Gesundheit fördern kann. Die Belege für einen Zusammenhang zwischen Ernährung und Sterblichkeit sind solide und werden in verschiedenen Studien nachgewiesen. Im Jahr 2017 ergab eine systematische Analyse, die die Ernährung von 195 Ländern untersuchte, dass der Hauptrisikofaktor für den Tod ein Mangel an Nahrung und eine übermäßige Natriumaufnahme waren, die für mehr als die Hälfte der ernährungsbedingten Todesfälle verantwortlich waren.

Schließlich kann der Verzehr von überaus schmackhaften verarbeiteten Lebensmitteln, die viel Fett, Zucker, Salz und Geschmackszusätze enthalten, in Kombination mit wenig körperlicher Aktivität zu erheblichen Veränderungen im Zellstoffwechsel führen und zu einer erhöhten Produktion (und fehlerhafter Ausscheidung) dysfunktionaler Organellen führen, wie z B. Mitochondrien, und der Verlust fehlgefalteter und oxidierter endogener Moleküle.

Diese veränderten Moleküle, die mit zunehmendem Alter zunehmen, können von Zellen des angeborenen Immunsystems als zelluläre Muster erkannt werden, die mit einer Schädigung einhergehen.

Diese Zellen wiederum aktivieren die Entzündungsmaschinerie , verstärken die Entzündungsreaktion und tragen zu einem biologischen Zustand bei, der als „ Entzündung “ bezeichnet wird und als langfristiges Ergebnis der Stimulation definiert wird. chronische physiologische Erkrankung des angeborenen Immunsystems, die mit zunehmendem Alter auftritt.

Das heißt, Entzündungen gehen mit Veränderungen in zahlreichen Organsystemen wie Gehirn, Darm, Leber, Niere, Fettgewebe und Muskeln einher und werden durch eine Vielzahl altersbedingter molekularer Mechanismen angetrieben, die als „ die sieben Säulen“ bezeichnet werden. des Alterns“ :

1. Anpassung an Stress
2. Epigenetik
3. Entzündung
4. makromolekularer Schaden
5. Stoffwechsel
6. Proteostase
7. Stammzellen und Regeneration

> Soziale und kulturelle Veränderungen

Zusätzlich zu körperlicher Inaktivität und Ernährung haben die industrielle Revolution und die Moderne zu Veränderungen in den sozialen Interaktionen und der Schlafqualität geführt, die ICS und Insulinresistenz fördern können , was wiederum das Risiko für Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und globale Erkrankungen erhöht Mortalität.

Andererseits können psychische Stressfaktoren , die in einigen modernen Arbeitsumgebungen dauerhaft vorhanden sind, physiologische Veränderungen verursachen, die die Regulierungsfähigkeit von Glukokortikoiden stören, was zu einem Anstieg des Cortisols führt, was zu ICS und schlechter Gesundheit führt.

Ein weiteres Merkmal der modernen Gesellschaft, das in jüngster Zeit in der Evolutionsgeschichte des Menschen auftauchte, ist die erhöhte Exposition gegenüber künstlichem Licht, insbesondere dem blauen Spektrum, zu atypischen biologischen Zeiten. Diese Exposition, insbesondere nach Sonnenuntergang, erhöht die Erregung und Aufmerksamkeit in der Nacht und führt daher zu einer Störung des zirkadianen Rhythmus, was Entzündungen begünstigt und ein Risiko für zahlreiche entzündungsbedingte Erkrankungen darstellt.

> Umwelt- und Industriegifte

Die rasante Zunahme der Urbanisierung in den letzten 200 Jahren hat zu einem beispiellosen Anstieg der menschlichen Exposition gegenüber verschiedenen Xenobiotika  geführt , darunter Luftschadstoffe, gefährliche Abfallprodukte und Industriechemikalien, die ICS fördern.

In den USA hat das Tox21-Programm mehr als 9.000 Chemikalien in mehr als 1.600 Versuchen getestet und gezeigt, dass einige von ihnen mit der Veränderung der molekularen Signalwege, die Entzündungen zugrunde liegen, bei exponierten Personen und mit den damit verbundenen Krankheitsrisiken zusammenhängen zu Entzündungen.

Diese Chemikalien sind: Phthalate, Perfluoralkyl und Polyfluoralkyl, Bisphenole, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe und Flammschutzmittel. Diese und andere Verbindungen fördern die Entzündungsaktivität über mehrere Mechanismen, das heißt, sie können zytotoxisch sein, oxidativen Stress verursachen oder als endokrine Disruptoren wirken, beginnend in der Gebärmutter.

Daher wird vermutet, dass diese Chemikalien eine ursächliche Rolle bei hormonabhängigen Krebserkrankungen, dem metabolischen Syndrom, Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Allergien und Asthma sowie Autoimmun- und neurodegenerativen Erkrankungen spielen.

Rauchen ist eine weitere Quelle von Xenobiotika, die mit einer Vielzahl entzündungsbedingter Erkrankungen in Verbindung gebracht wird.

Chronische systemische Entzündung und ihre Entstehung während der Entwicklung

Der Ursprung von ICS kann auch mit der Entwicklung zusammenhängen. Es ist allgemein bekannt, dass Ereignisse in der Kindheit einen erheblichen Einfluss auf metabolische und immunologische Reaktionen im späteren Leben haben, die wiederum ICS im Erwachsenenalter begünstigen. Beispielsweise ist Fettleibigkeit bei Kindern stark mit wichtigen Veränderungen im Fettgewebe und Stoffwechselstörungen verbunden, die zu stoffwechselbedingten ICS oder sogenannten Metainflammationen führen.

Da adipöse Kinder häufig zu adipösen Jugendlichen und Erwachsenen werden, bleibt das Risiko, einen proinflammatorischen Phänotyp zu entwickeln, auch bei diesen Kindern häufig bis ins Erwachsenenalter bestehen. Ein weiteres Beispiel dafür, dass ICS durch frühe Lebensumstände beeinflusst wird, ist, dass eine erhöhte mikrobielle Exposition im Kindesalter mit einem verringerten Risiko chronischer Entzündungen im Erwachsenenalter verbunden ist, gemäß der Hygiene- oder „Alte-Freunde“ -Hypothese ( N. des T.: lebenswichtige Mikroben). die in der menschlichen Existenz als tolerierte latente Infektionen vorhanden waren ).

Andererseits gibt es Hinweise darauf, dass die Belastung durch psychischen Stress in den ersten Lebensjahren (Missbrauch, Vernachlässigung, Misshandlung, Mobbing oder Leben in einem schlechten sozioökonomischen Umfeld) die neuronalen Reaktionen auf Bedrohungen verstärken, möglicherweise die Entzündungsaktivität hochregulieren und die Immunkompetenz verändern kann und verursachen ICS während des gesamten Lebenszyklus.

Es gibt Daten, die zeigen, dass das Immunsystem noch früher in der Entwicklung im pränatalen Stadium programmiert wird und durch epigenetische Veränderungen beeinflusst werden kann, die durch Umwelteinflüsse der Mutter (Infektionserreger, Ernährung, psychischer Stress und Xenobiotika) während des intrauterinen Lebens und sogar vor der Empfängnis hervorgerufen werden , wenn auch väterliche Faktoren epigenetische Auswirkungen haben können. Zusammengenommen schaffen diese Effekte das Potenzial für eine generationsübergreifende Übertragung des ICS-Risikos.

Zusammenfassend wird davon ausgegangen, dass eine mütterliche Entzündung während der Schwangerschaft durch epigenetische Veränderungen einen entzündlichen „Code“ auf die Nachkommen überträgt, was zu einem höheren Risiko für ICS im Kindes- und Erwachsenenalter führt und daher das Auftreten wahrscheinlicher macht. einer Vielzahl von gesundheitlichen Problemen im Zusammenhang mit Entzündungen.

Chronische Entzündung und Immunantwort auf akute Beleidigungen

Trotz der Beobachtung, dass ICS typischerweise mit zunehmendem Alter zunimmt, kommt es bei den meisten älteren Erwachsenen zu einer Herunterregulierung von Komponenten der Immunantwort, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für Virusinfektionen und schwächeren Reaktionen auf die Impfstoffe führt. Dieses scheinbare Paradox lässt sich durch mehrere Mechanismen erklären.

Insbesondere können stark ausgeprägte ICS zu einer minderwertigen basalen konstitutiven Aktivierung mehrerer Signalwege führen, wie z. B. der Januskinase/Signalwandler und Transkriptionsaktivator (JAK-STAT) in Leukozyten, wodurch die akute Reaktion auf mehrere Reize in den Immunzellen älterer Menschen geschwächt wird Erwachsene mit chronischer Entzündung, aufgrund der Verringerung des doppelten Anstiegs der Phosphorylierungsniveaus dieser Proteine ​​nach zellulärer Stimulation.

Es wurde auch gezeigt, dass ein starkes ICS eine schlechte Reaktion auf die Hepatitis-B-Impfung beim Menschen vorhersagt. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass bestimmte Entzündungsbiomarker wie CRP umgekehrt mit der Reaktion älterer Erwachsener auf andere Impfstoffe wie den Gürtelrose-Impfstoff korrelieren. Interessanterweise, sagen die Autoren, scheint dies auch für jüngere Personen zu gelten.

Zukünftige Richtungen

Diese Forschung zeigt, dass ICS mit einem höheren Risiko für die Entwicklung verschiedener chronischer Krankheiten verbunden ist, die Morbidität und Mortalität dominieren. Weitere Studien, die Daten zu mehreren Faktoren sammeln, die die ICS beeinflussen, sind erforderlich, um ein vollständigeres Bild davon zu erhalten, wie sich auf verschiedenen Analyseebenen ermittelte Expositionen und Erfahrungen auf die ICS und das Risiko entzündungsbedingter Erkrankungen auswirken.

Robuste integrative ICS-Biomarker , die über die Kombination einiger kanonischer Entzündungsbiomarker hinausgehen, werden dringend benötigt. Bestehende Biomarker, zu denen in erster Linie CRP, IL-1β, IL-6 und TNF-α gehörten, waren hilfreich beim Nachweis, dass die Entzündungsaktivität mit dem Krankheits- und Mortalitätsrisiko zusammenhängt, sie liefern jedoch nur begrenzte mechanistische Informationen und tun dies nicht befassen sich mit entzündungshemmenden Regulationswegen, die auch für die Beeinflussung des Risikos entzündungsbedingter Erkrankungen wichtig sein können.

Daher sollte sich die zukünftige Forschung auf andere Biomarker konzentrieren, die erhebliche Unterschiede zwischen Individuen aufweisen, wie z. B. CD8+-T-Zell-Untergruppen, Monozyten, NK-Zellen, B-Zellen und CD4+-T-Zell-Untergruppen. Außerdem sind molekulare, transkriptionelle und proteomische Marker von ICS erforderlich.

Biomarker, die Informationen aus verschiedenen Datenquellen und Analyseebenen integrieren, sind erforderlich, um die Entzündungsaktivität sowie die Immunregulation und -deregulierung darzustellen, ebenso wie die Anwendung von Multi-Omics-Ansätzen, Computermodellierung und künstlicher Intelligenz, um zu untersuchen, wie sich mit ICS verbundene Mechanismen sowohl verändern als auch vorhersagen Veränderungen im klinischen Zustand von Personen im Laufe des Lebens.

Angesichts der Schwierigkeit, mit der Manipulation von Faktoren wie Ernährung, Schlaf und Stress, die sich auf Entzündungen auswirken, zu experimentieren, haben die meisten bisher durchgeführten Studien Daten zu Entzündungs-Biomarkern unter Grundbedingungen gesammelt, die das Immunsystem nicht herausgefordert haben.

Obwohl viele der hier genannten ICS-fördernden Faktoren zumindest teilweise modifizierbar sind, einschließlich körperlicher Inaktivität, schlechter Ernährung, nächtlicher Belastung durch blaues Licht, Rauchen, Umwelt- und Belastung durch Industriegifte sowie Stress, ist die Zahl der Studien, die dies belegen, psychologisch gesehen Die erfolgreiche Fokussierung auf diese Risikofaktoren und die entsprechenden Reduzierungen der ICS-Werte sind begrenzt.

Dies geschah trotz der Tatsache, dass der Zusammenhang zwischen Entzündungen und chronischen Krankheiten mittlerweile anerkannt ist und die Gesundheitssysteme aufgrund der enormen Kosten für die Behandlung einer Weltbevölkerung, die unter einer schweren Belastung durch chronische Krankheiten im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen leidet, in ernsthaften Schwierigkeiten sind. systemisch. Daher ist es an der Zeit, sich ernsthaft mit der Vorbeugung und Behandlung des Krankheitsrisikos im Zusammenhang mit chronischen systemischen Entzündungen bei Kindern und Erwachsenen zu befassen.