Nel più grande studio genetico sull’aritmia cardiaca fino ad oggi, i ricercatori guidati da Kazuo Miyazawa e Kaoru Ito presso il Centro RIKEN per le scienze mediche integrative (IMS) in Giappone riportano la scoperta di diversi geni e variazioni genetiche individuali associate alla fibrillazione atriale . Sono stati analizzati i dati di più di un milione di persone e sono stati calcolati i punteggi di rischio poligenico sulla base dei dati genetici. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista scientifica Nature Genetics .
I punteggi prevedevano la fibrillazione atriale, e persino l’ictus e la mortalità, nei soggetti a rischio.
Riepilogo La fibrillazione atriale (FA) è un’aritmia cardiaca comune che aumenta il rischio di ictus. Nonostante l’eziologia altamente ereditaria, la nostra comprensione dell’architettura genetica della fibrillazione atriale rimane incompleta. Qui abbiamo eseguito uno studio di associazione sull’intero genoma nella popolazione giapponese comprendente 9.826 casi su 150.272 individui e identificato rare varianti specifiche dell’Asia orientale associate all’AF. Una meta-analisi incrociata di oltre 1 milione di individui, inclusi 77.690 casi, ha identificato 35 nuovi loci di suscettibilità. L’analisi di associazione a livello del trascrittoma ha identificato IL6R come un presunto gene causale, suggerendo il coinvolgimento delle risposte immunitarie. L’analisi integrativa con i dati ChIP-seq e la valutazione funzionale utilizzando cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo hanno dimostrato che ERRg svolge un ruolo chiave nella regolazione trascrizionale dei geni associati alla fibrillazione atriale. Un punteggio di rischio poligenico derivato da una meta-analisi incrociata di antenati ha previsto rischi più elevati di mortalità cardiovascolare e per ictus e ha separato gli individui con ictus cardioembolico da quelli con fibrillazione atriale non diagnosticata. I nostri risultati forniscono nuove intuizioni biologiche e cliniche sulla genetica della fibrillazione atriale e suggeriscono il suo potenziale per applicazioni cliniche. |
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La fibrillazione atriale si verifica quando il cuore batte rapidamente e in modo irregolare, provocando un ristagno di sangue negli atri. Ciò aumenta il rischio che si formino coaguli di sangue nel cuore e poi raggiungano il cervello dove possono bloccare il flusso sanguigno e causare un ictus. Oltre ad altre condizioni come l’ipertensione e il diabete, la fibrillazione atriale è associata ad alcuni fattori genetici, ma come esattamente rimane un mistero.
I ricercatori hanno esaminato i genomi di oltre 150.000 individui giapponesi e hanno trovato 5 posizioni all’interno dei nostri cromosomi, chiamate loci genetici , che non erano mai state associate prima alla fibrillazione atriale. Tra questi, due includono variazioni genetiche uniche delle popolazioni dell’Asia orientale. Una successiva meta-analisi incrociata di oltre 1,2 milioni di persone, la stessa popolazione giapponese insieme a quelle di due ampi studi europei, ha prodotto complessivamente 150 loci genetici critici , di cui 35 nuovi. Ulteriori analisi hanno rilevato più di 130 geni associati a questi loci . Pertanto, la probabilità che variazioni in uno o più di questi geni causino la fibrillazione atriale è elevata.
I geni vengono attivati e disattivati secondo necessità da speciali proteine regolatrici chiamate fattori di trascrizione . Per trovare fattori di trascrizione che attivano i geni nei loci associati alla fibrillazione atriale, i ricercatori hanno eseguito un’analisi integrativa con dati epigenomici, cercando proteine che si legano ai loci appena scoperti . L’analisi ha prodotto il fattore di trascrizione ERRg, che era associato a geni che regolano i processi che si verificano all’interno delle cellule del muscolo cardiaco.
Tuttavia, un’associazione non è una prova di causalità. Per dimostrare che l’ERRg iperattivo potrebbe essere una causa diretta della fibrillazione atriale, i ricercatori hanno coltivato cellule del muscolo cardiaco umano in laboratorio e hanno facilitato l’attività dell’ERRg. Hanno trovato una ridotta espressione di diversi geni importanti legati alla funzione cardiaca. Inoltre, le cellule del muscolo cardiaco mostravano battiti cardiaci irregolari e contrazione prolungata.
"Fino ad ora non era molto chiaro quali geni e come la loro regolazione trascrizionale fosse coinvolta nella patofisiologia della fibrillazione atriale", afferma Kazuo Miyazawa, primo autore dello studio. “In questo studio, abbiamo scoperto un meccanismo chiave integrando i dati genomici con dati epigenomici e trascrittomici”.
Il punteggio di rischio poligenico è uno strumento statistico utilizzato per prevedere la suscettibilità genetica di una persona alle malattie. Tuttavia, quando questi punteggi derivano da dati genetici di una popolazione, hanno difficoltà a prevedere il rischio in un’altra popolazione. Aggiungendo i nuovi dati giapponesi a quelli degli studi europei, il team RIKEN IMS è stato in grado di fare previsioni migliori. Hanno scoperto che più alto era il punteggio, più giovani erano i soggetti che sviluppavano la fibrillazione atriale. Inoltre, il punteggio era significativamente associato all’ictus, anche nelle persone a cui non era stata diagnosticata la fibrillazione atriale, e poteva predire il verificarsi di morte per ictus.
"Applicando il nostro modello al genoma di una persona, possiamo trovare aritmie cardiache clinicamente non rilevabili o altre condizioni correlate", spiega Miyazawa. "Questo è fondamentale, poiché trovare le persone a rischio prima che abbiano un ictus è l’obiettivo di qualsiasi analisi di previsione del rischio."
Essere semplicemente in grado di trovare persone a rischio di fibrillazione atriale è solo il primo passo. Il nuovo studio porta anche a idee per il trattamento. Come spiega Miyazawa, "Poiché abbiamo scoperto che l’ERRg è probabilmente coinvolto in modo critico nella patogenesi della fibrillazione atriale, rappresenta un potenziale bersaglio per l’intervento farmaceutico per i soggetti identificati come a rischio".
In conclusione , le nostre analisi genetiche su larga scala dei giapponesi e degli antenati incrociati hanno identificato 35 nuovi loci di rischio e hanno fornito informazioni sull’architettura genetica distinta e condivisa della fibrillazione atriale tra giapponesi ed europei. L’analisi integrativa dei dati del trascrittoma e dell’epigenoma ha evidenziato i geni candidati e ha implicato un fattore di trascrizione coinvolto nel meccanismo di sviluppo della malattia. Inoltre, le analisi sulla previsione della malattia e sulla sopravvivenza a lungo termine hanno dimostrato l’utilità clinica dell’AF-PRS. Questi dati evidenziano l’importanza della genetica della fibrillazione atriale in ambito clinico e forniscono prove utili per l’implementazione della medicina genomica.
