Dans la plus grande étude génétique sur l’arythmie cardiaque à ce jour, des chercheurs dirigés par Kazuo Miyazawa et Kaoru Ito du Centre RIKEN pour les sciences médicales intégratives (IMS) au Japon rapportent la découverte de plusieurs gènes et variations génétiques individuelles associées à la fibrillation auriculaire . Les données de plus d’ un million de personnes ont été analysées et les scores de risque polygénique ont été calculés sur la base des données génétiques. L’étude a été publiée dans la revue scientifique Nature Genetics .
Les scores prédisaient la fibrillation auriculaire, voire même les accidents vasculaires cérébraux et la mortalité, chez les individus à risque.
Résumé La fibrillation auriculaire (FA) est une arythmie cardiaque courante qui augmente le risque d’accident vasculaire cérébral. Malgré l’étiologie hautement héréditaire, notre compréhension de l’architecture génétique de la FA reste incomplète. Ici, nous avons réalisé une étude d’association à l’échelle du génome dans la population japonaise comprenant 9 826 cas parmi 150 272 individus et identifié de rares variantes spécifiques à l’Asie de l’Est associées à l’AF. Une méta-analyse croisée d’ascendance portant sur plus d’un million d’individus, dont 77 690 cas, a identifié 35 nouveaux locus de susceptibilité. L’analyse d’association à l’échelle du transcriptome a identifié IL6R comme un gène causal putatif, suggérant l’implication de réponses immunitaires. L’analyse intégrative avec les données ChIP-seq et l’évaluation fonctionnelle utilisant des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l’homme ont démontré que ERRg joue un rôle clé dans la régulation transcriptionnelle des gènes associés à la FA. Un score de risque polygénique dérivé d’une méta-analyse croisée d’ascendance prédisait des risques plus élevés de mortalité cardiovasculaire et d’accident vasculaire cérébral et séparait les individus ayant subi un AVC cardioembolique des patients présentant une fibrillation auriculaire non diagnostiquée. Nos résultats fournissent de nouvelles informations biologiques et cliniques sur la génétique de la FA et suggèrent son potentiel pour des applications cliniques. |
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La fibrillation auriculaire se produit lorsque le cœur bat rapidement et irrégulièrement, provoquant une accumulation de sang dans les oreillettes. Cela augmente le risque que des caillots sanguins se forment dans le cœur et se propagent ensuite vers le cerveau où ils peuvent bloquer la circulation sanguine et provoquer un accident vasculaire cérébral. En plus d’autres conditions telles que l’hypertension artérielle et le diabète, la fibrillation auriculaire est associée à certains facteurs génétiques, mais la manière exacte dont cela reste un mystère.
Les chercheurs ont examiné le génome de plus de 150 000 individus japonais et ont découvert cinq emplacements dans nos chromosomes, appelés loci génétiques , qui n’ont jamais été associés à la fibrillation auriculaire. Parmi eux, deux incluent des variations génétiques propres aux populations d’Asie de l’Est. Une méta-analyse croisée ultérieure de plus de 1,2 million de personnes, la même population japonaise ainsi que celles de deux grandes études européennes, a donné au total 150 loci génétiques critiques , dont 35 nouveaux. Une analyse plus approfondie a révélé plus de 130 gènes associés à ces loci . Par conséquent, la probabilité que des variations dans un ou plusieurs de ces gènes provoquent une fibrillation auriculaire est élevée.
Les gènes sont activés et désactivés selon les besoins par des protéines régulatrices spéciales appelées facteurs de transcription . Pour trouver des facteurs de transcription qui activent les gènes au niveau des loci associés à la fibrillation auriculaire, les chercheurs ont effectué une analyse intégrative avec des données épigénomiques, recherchant des protéines qui se lient aux loci nouvellement découverts . L’analyse a donné le facteur de transcription ERRg, associé à des gènes régulant les processus qui se produisent dans les cellules du muscle cardiaque.
Cependant, une association ne constitue pas une preuve de causalité. Pour prouver qu’une ERRg hyperactive pourrait être une cause directe de la fibrillation auriculaire, les chercheurs ont cultivé des cellules du muscle cardiaque humain en laboratoire et ont facilité l’activité de l’ERRg. Ils ont constaté une expression réduite de plusieurs gènes importants liés à la fonction cardiaque. De plus, les cellules du muscle cardiaque présentaient des battements cardiaques irréguliers et une contraction prolongée.
"Jusqu’à présent, il n’était pas très clair quels gènes et comment leur régulation transcriptionnelle était impliquée dans la physiopathologie de la fibrillation auriculaire", explique Kazuo Miyazawa, premier auteur de l’étude. "Dans cette étude, nous avons découvert un mécanisme clé en intégrant les données génomiques aux données épigénomiques et transcriptomiques."
Le score de risque polygénique est un outil statistique utilisé pour prédire la susceptibilité génétique d’une personne aux maladies. Cependant, lorsque ces scores sont dérivés de données génétiques provenant d’une population, il est difficile de prédire le risque dans une autre population. En ajoutant les nouvelles données japonaises à celles des études européennes, l’équipe RIKEN IMS a pu faire de meilleures prédictions. Ils ont constaté que plus le score était élevé, plus les personnes développaient une fibrillation auriculaire jeunes. De plus, le score était associé de manière significative à l’accident vasculaire cérébral, même chez les personnes n’ayant pas reçu de diagnostic de fibrillation auriculaire, et pouvait prédire la survenue d’un décès par accident vasculaire cérébral.
"En appliquant notre modèle au génome d’une personne, nous pouvons détecter des arythmies cardiaques cliniquement indétectables ou d’autres conditions connexes", explique Miyazawa. "C’est essentiel, car trouver les personnes à risque avant qu’elles ne subissent un accident vasculaire cérébral est l’objectif de toute analyse de prévision des risques."
Le simple fait de pouvoir détecter les personnes à risque de fibrillation auriculaire n’est que la première étape. La nouvelle étude conduit également à des idées de traitement. Comme l’explique Miyazawa, "Comme nous avons constaté que l’ERRg est probablement impliqué de manière critique dans la pathogenèse de la fibrillation auriculaire, il représente une cible potentielle pour une intervention pharmaceutique pour les personnes identifiées comme à risque."
En conclusion , nos analyses génétiques japonaises et croisées à grande échelle ont identifié 35 nouveaux locus à risque et ont fourni un aperçu de l’architecture génétique distincte et partagée de la FA entre les Japonais et les Européens. L’analyse intégrative des données du transcriptome et de l’épigénome a mis en évidence des gènes candidats et a impliqué un facteur de transcription impliqué dans le mécanisme de développement de la maladie. De plus, les analyses de prédiction de la maladie et de survie à long terme ont démontré l’utilité clinique de l’AF-PRS. Ces données mettent en évidence l’importance de la génétique de la FA en milieu clinique et fournissent des preuves utiles pour la mise en œuvre de la médecine génomique.
