In der bislang größten genetischen Studie zu Herzrhythmusstörungen berichten Forscher um Kazuo Miyazawa und Kaoru Ito vom RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS) in Japan über die Entdeckung mehrerer Gene und einzelner genetischer Variationen, die mit Vorhofflimmern verbunden sind . Es wurden Daten von mehr als einer Million Menschen analysiert und auf Basis der genetischen Daten polygene Risikoscores berechnet. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature Genetics veröffentlicht .
Die Ergebnisse sagten Vorhofflimmern und sogar Schlaganfall und Mortalität bei gefährdeten Personen voraus.
Zusammenfassung Vorhofflimmern (AF) ist eine häufige Herzrhythmusstörung, die das Schlaganfallrisiko erhöht. Trotz der hochgradig vererbbaren Ätiologie ist unser Verständnis der genetischen Architektur von Vorhofflimmern noch unvollständig. Hier führten wir eine genomweite Assoziationsstudie in der japanischen Bevölkerung durch, die 9.826 Fälle bei 150.272 Personen umfasste, und identifizierten seltene ostasiatische spezifische Varianten, die mit FA assoziiert sind. Eine abstammungsübergreifende Metaanalyse von mehr als 1 Million Personen, darunter 77.690 Fälle, identifizierte 35 neue Anfälligkeitsorte. Eine transkriptomweite Assoziationsanalyse identifizierte IL6R als mutmaßliches ursächliches Gen, was auf die Beteiligung von Immunantworten schließen lässt. Eine integrative Analyse mit ChIP-seq-Daten und eine Funktionsbewertung unter Verwendung von Kardiomyozyten, die aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen stammen, zeigten, dass ERRg eine Schlüsselrolle bei der Transkriptionsregulation von AF-assoziierten Genen spielt. Ein aus einer abstammungsübergreifenden Metaanalyse abgeleiteter polygener Risikoscore sagte ein höheres Risiko für kardiovaskuläre und Schlaganfall-Mortalität voraus und trennte Personen mit kardioembolischem Schlaganfall von Patienten mit nicht diagnostiziertem Vorhofflimmern. Unsere Ergebnisse liefern neue biologische und klinische Einblicke in die Genetik von Vorhofflimmern und legen ihr Potenzial für klinische Anwendungen nahe. |
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Vorhofflimmern tritt auf, wenn das Herz schnell und unregelmäßig schlägt und es zu einer Blutansammlung in den Vorhöfen kommt. Dies erhöht das Risiko, dass sich Blutgerinnsel im Herzen bilden und dann zum Gehirn wandern, wo sie den Blutfluss blockieren und einen Schlaganfall verursachen können. Neben anderen Erkrankungen wie Bluthochdruck und Diabetes ist Vorhofflimmern mit einigen genetischen Faktoren verbunden, aber wie genau, bleibt ein Rätsel.
Forscher untersuchten die Genome von mehr als 150.000 Japanern und fanden fünf Stellen in unseren Chromosomen, sogenannte genetische Loci , die noch nie zuvor mit Vorhofflimmern in Verbindung gebracht wurden. Zwei davon umfassen genetische Variationen, die nur in ostasiatischen Populationen vorkommen. Eine anschließende abstammungsübergreifende Metaanalyse von mehr als 1,2 Millionen Menschen, der gleichen japanischen Bevölkerung sowie denen aus zwei großen europäischen Studien, ergab insgesamt 150 kritische genetische Loci , darunter 35 neue. Weitere Analysen ergaben, dass mehr als 130 Gene mit diesen Loci assoziiert sind . Daher ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass Variationen in einem oder mehreren dieser Gene Vorhofflimmern verursachen.
Gene werden je nach Bedarf durch spezielle regulatorische Proteine, sogenannte Transkriptionsfaktoren, ein- und ausgeschaltet . Um Transkriptionsfaktoren zu finden, die Gene an Loci aktivieren , die mit Vorhofflimmern in Zusammenhang stehen, führten die Forscher eine integrative Analyse mit epigenomischen Daten durch und suchten nach Proteinen, die an die neu entdeckten Loci binden . Die Analyse ergab den Transkriptionsfaktor ERRg, der mit Genen assoziiert ist, die Prozesse in Herzmuskelzellen regulieren.
Ein Zusammenhang ist jedoch kein Beweis für eine Kausalität. Um zu beweisen, dass überaktives ERRg eine direkte Ursache für Vorhofflimmern sein könnte, züchteten die Forscher im Labor menschliche Herzmuskelzellen und förderten die ERRg-Aktivität. Sie fanden eine verminderte Expression mehrerer wichtiger Gene im Zusammenhang mit der Herzfunktion. Darüber hinaus zeigten Herzmuskelzellen unregelmäßige Herzschläge und verlängerte Kontraktionen.
„Bisher war nicht ganz klar, welche Gene und wie ihre Transkriptionsregulation an der Pathophysiologie von Vorhofflimmern beteiligt ist“, sagt Kazuo Miyazawa, Erstautor der Studie. „In dieser Studie haben wir einen Schlüsselmechanismus durch die Integration genomischer Daten mit epigenomischen und transkriptomischen Daten entdeckt.“
Der polygene Risikoscore ist ein statistisches Instrument zur Vorhersage der genetischen Anfälligkeit einer Person für Krankheiten. Wenn diese Scores jedoch aus genetischen Daten einer Population abgeleitet werden, ist es schwierig, das Risiko in einer anderen Population vorherzusagen. Durch die Hinzufügung der neuen japanischen Daten zu den europäischen Studien konnte das RIKEN IMS-Team bessere Vorhersagen treffen. Sie fanden heraus, dass je höher der Wert war, desto jünger waren die Menschen, als sie Vorhofflimmern entwickelten. Darüber hinaus war der Score signifikant mit einem Schlaganfall verbunden, selbst bei Personen, bei denen kein Vorhofflimmern diagnostiziert worden war, und konnte das Auftreten eines Todes durch Schlaganfall vorhersagen.
„Durch die Anwendung unseres Modells auf das Genom einer Person können wir klinisch nicht nachweisbare Herzrhythmusstörungen oder andere damit zusammenhängende Erkrankungen finden“, erklärt Miyazawa. „Dies ist von entscheidender Bedeutung, da das Ziel jeder Risikovorhersageanalyse darin besteht, gefährdete Personen zu finden, bevor sie einen Schlaganfall erleiden.“
Es ist nur der erste Schritt, Menschen zu finden, bei denen das Risiko für Vorhofflimmern besteht. Die neue Studie liefert auch Ideen für die Behandlung. Miyazawa erklärt: „Da wir herausgefunden haben, dass ERRg wahrscheinlich entscheidend an der Pathogenese von Vorhofflimmern beteiligt ist, stellt es ein potenzielles Ziel für pharmazeutische Interventionen bei als gefährdet identifizierten Personen dar.“
Zusammenfassend lässt sich sagen , dass unsere groß angelegten japanischen und abstammungsübergreifenden genetischen Analysen 35 neue Risikoorte identifizierten und Einblicke in die unterschiedliche und gemeinsame genetische Architektur von Vorhofflimmern zwischen Japanern und Europäern lieferten. Die integrative Analyse von Transkriptom- und Epigenomdaten hob Kandidatengene hervor und deutete auf einen Transkriptionsfaktor hin, der am Mechanismus der Krankheitsentstehung beteiligt ist. Darüber hinaus zeigten Analysen der Krankheitsvorhersage und des Langzeitüberlebens den klinischen Nutzen von AF-PRS. Diese Daten unterstreichen die Bedeutung der AF-Genetik im klinischen Umfeld und liefern nützliche Belege für die Umsetzung der Genommedizin.
