Poco dopo che il colesterolo e il grasso iniziano a depositarsi sul rivestimento dei vasi sanguigni che riforniscono il cuore, le cellule muscolari lisce che danno forza e flessibilità ai vasi sanguigni iniziano ad allargarsi e a moltiplicarsi.
La sintesi delle purine de novo associata all’ATIC è coinvolta in modo critico nella malattia arteriosa proliferativa Riepilogo Sfondo: La proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) è un segno distintivo delle malattie arteriose, specialmente nella restenosi arteriosa dopo angioplastica o posizionamento di stent. Le VSMC riprogrammano il loro metabolismo per soddisfare le maggiori esigenze di lipidi, proteine e nucleotidi per la loro proliferazione. La sintesi delle purine de novo è uno dei percorsi critici per la sintesi dei nucleotidi. Tuttavia, il suo ruolo nella proliferazione delle VSMC in queste malattie arteriose non è stato definito. Metodi: La sintesi de novo delle purine nelle cellule muscolari lisce vascolari in proliferazione (VSMC) è stata valutata mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem. L’espressione di ATIC (5-aminoimidazolo-4-carbossammide ribonucleotide formiltransferasi/inosina monofosfato cicloidrolasi), l’enzima bifunzionale critico negli ultimi due passaggi della via di sintesi delle purine de novo, è stata valutata nelle VSMC neointimali arteriose proliferative. Sono stati generati knockout globali e specifici di VSMC provenienti da topi Atic e utilizzati per esaminare il ruolo del metabolismo delle purine associato all’ATIC nella formazione di neointima arteriosa e nelle lesioni aterosclerotiche. Risultati: In questo studio, abbiamo scoperto che la sintesi delle purine de novo era aumentata nelle VSMC proliferative. Geni di sintesi delle purine sovraregolati, incluso l’enzima bifunzionale critico negli ultimi due passaggi della via di sintesi delle purine de novo ATIC , sono stati osservati nella neointima di vasi feriti e lesioni aterosclerotiche sia nei topi che nell’uomo. La delezione globale o specifica di Atic nelle VSMC ha inibito la proliferazione cellulare, attenuando la neointima arteriosa in modelli murini di aterosclerosi e restenosi arteriosa. Conclusioni: Questi risultati rivelano che la sintesi de novo delle purine svolge un ruolo importante nella proliferazione delle VSMC nella malattia arteriosa. Questi risultati suggeriscono che prendere di mira l’ATIC è un approccio terapeutico promettente per combattere le malattie arteriose. |
Commenti
Mentre gli scienziati che studiano il fenomeno sospettano che queste cellule muscolari lisce vascolari stiano cercando di aiutare, questo comportamento atipico di queste cellule forti contribuisce alla malattia coronarica, il tipo più comune di malattia cardiaca negli Stati Uniti.
In un piccolo circolo vizioso, gli stent e gli innesti di bypass utilizzati per trattare la malattia coronarica possono provocare la stessa risposta. Ora, gli scienziati del Medical College of Georgia riferiscono in che modo le cellule consentono questa crescita malsana e l’intervento di un nuovo bersaglio.
Le cellule endoteliali che rivestono i nostri vasi sanguigni sono in costante comunicazione con gli strati di cellule muscolari lisce vascolari che li rivestono e svolgono un ruolo chiave nella regolazione della pressione sanguigna, afferma Yuqing Huo, MD, PhD e direttore del Programma di infiammazione vascolare. presso il Centro di Biologia Vascolare MCG.
In condizioni di buona salute, ad esempio, i due tipi di cellule condividono messaggi su come è tempo che i nostri vasi sanguigni si dilatino un po’ perché stiamo facendo esercizio. All’inizio della malattia vascolare, tuttavia, le conversazioni cambiano, afferma Huo, autore corrispondente dello studio sulla rivista Circulation dell’American Heart Association .
"Ricevono il messaggio che qualcosa non va ", dice Huo, e le cellule esistenti diventano esponenzialmente più grandi e iniziano a proliferare , cosa che normalmente queste cellule non fanno, forse nel tentativo di fare più spazio al loro interno per il flusso di energia. sangue, poiché il colesterolo e i grassi restringono il passaggio esistente.
"Normalmente, le cellule muscolari lisce forniscono forza... se iniziano a proliferare molto, la loro identità cambia", dice Huo.
Qualunque sia la ragione, il risultato è un ulteriore restringimento e cicatrizzazione del passaggio sanguigno vitale e un peggioramento della malattia. Gli scienziati hanno poi esaminato gli elementi costitutivi necessari per consentire la risposta malsana.
Sapevano che la crescita di un numero sempre maggiore di cellule richiede più DNA, RNA e le proteine che producono. Perché ciò accada, sono necessarie più purine, una delle due sostanze chimiche presenti nel corpo utilizzate per creare gli elementi costitutivi del DNA, in questo caso adenina e guanina.
Ciò che non sapevano era esattamente come queste cellule producono più purine di fronte a una malattia arteriosa, afferma il dottor Qian Ma, ricercatore post-dottorato di Huo e primo autore dello studio. Esistono due modi fondamentali in cui le cellule producono purine: uno è essenzialmente crearle da zero, chiamata sintesi delle purine de novo , e l’altro è riciclarle .
Gli scienziati del MCG sono i primi a scoprire che in questo scenario la sintesi de novo delle purine, che richiede un maggiore consumo energetico, aumenta, afferma Ma. Nel tessuto cicatriziale e nella placca all’interno dei vasi sanguigni di topi e esseri umani, Huo, Ma e colleghi hanno anche riscontrato una maggiore espressione di ATIC, un gene essenziale per la produzione di purine.
Quando hanno rimosso l’ATIC in tutto il corpo, e in particolare nelle cellule muscolari lisce vascolari, hanno inibito la produzione di purine, che ha ridotto la produzione di DNA e RNA e la successiva proliferazione delle cellule muscolari lisce.
L’effetto netto di una minore ATIC è stata la riduzione della formazione di tessuto cicatriziale in modelli animali di aterosclerosi e restenosi, o il restringimento dei vasi sanguigni, compreso l’accumulo all’interno degli stent stessi, che può verificarsi dopo procedure come l’angioplastica per aprire vasi ostruiti e posizionare stent per aiutarli a mantenerli aperti. "Toglie uno degli elementi costitutivi del DNA", dice Ma. “I vasi sanguigni sono rimasti normali. Il lume è rimasto aperto.”
La risposta mostra che la produzione di purine svolge un ruolo chiave nella proliferazione delle cellule muscolari lisce e indica l’ATIC come un punto logico su cui intervenire, dicono gli scienziati. “Il nostro modello mostra che questa ATIC è importante e mirabile”, afferma Ma.
Anche se c’è ancora molto lavoro da fare, Huo sospetta che un inibitore dell’ATIC funzionerebbe meglio nelle prime fasi del processo patologico, quando uno stress test anomalo indica che il colesterolo e il grasso nel sangue iniziano a depositarsi all’interno dei vasi sanguigni. e che applicare un inibitore agli stent posizionati all’interno dei vasi sanguigni malati sarebbe un buon modo per somministrarlo.
Gli scienziati sperano che le loro scoperte ispirino gli sviluppatori di farmaci a creare un inibitore specifico per questo fattore che contribuisce alle malattie cardiache, che è la principale causa di morte per uomini e donne negli Stati Uniti, secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie. Prevenzione delle malattie.
"Il nostro ruolo è semplicemente quello di fornire un obiettivo e altre persone genereranno un farmaco ", dice Ma di una potenziale terapia che verrebbe probabilmente utilizzata insieme ad altri approcci come le statine, che abbassano il colesterolo.
Il laboratorio di Huo prevede inoltre di esaminare, quando la malattia vascolare non è presente, se le cellule muscolari lisce scelgono di utilizzare il riciclo delle purine per soddisfare la domanda molto inferiore di proteine invece del processo di produzione in più fasi, che include l’ATIC.
Gli scienziati notano che produrre purine da zero è spesso il metodo utilizzato per dividere rapidamente le cellule tumorali e che l’espressione di ATIC è elevata anche in alcune di queste cellule, il che sembra rendere l’ATIC un obiettivo terapeutico logico anche per le persone. cancro. In effetti, un modo in cui si ritiene che il vecchio farmaco chemioterapico metotrexato funzioni è inibendo l’ATIC, sebbene il farmaco abbia bersagli multipli ed effetti collaterali potenzialmente gravi, tra cui perdita improvvisa della vista e convulsioni.
“Sia i tumori che le cellule muscolari lisce sotto stress hanno bisogno di proliferare molto e se blocchiamo questo percorso, ridurremo la loro proliferazione”, afferma Ma.
Gli inibitori ATIC più nuovi e più specifici sono in varie fasi di studio contro il cancro, ma gli scienziati hanno notato che quando hanno testato un paio di questi nuovi inibitori, anche a dosi elevate, apparentemente non sono stati abbastanza potenti o specifici da apportare il tipo di cambiamenti positivi le cellule muscolari lisce vascolari ottenute con le loro manipolazioni genetiche.
Gli inibitori probabilmente non possono essere utilizzati a lungo termine in nessuno dei due scenari, poiché potrebbero interferire con il funzionamento delle cellule che hanno bisogno di proliferare, come le cellule della pelle e le cellule che rivestono il tratto gastrointestinale, aggiunge Huo. Ma il trattamento in punti strategici e per periodi di tempo limitati non dovrebbe danneggiare nemmeno le cellule che proliferano normalmente.
Il team scientifico sta anche studiando i percorsi di produzione delle purine nell’ipertensione polmonare, che è un’alta pressione sanguigna distruttiva nei polmoni e nella parte destra del cuore.
Gli studi hanno indicato che alti livelli di ATIC sono correlati con una scarsa sopravvivenza nel cancro al fegato e che la riduzione dell’espressione di ATIC riduce la proliferazione e la migrazione delle cellule tumorali.
Gli stent coronarici sono in uso in questo paese dal 1994 e gli stent a rilascio di farmaci, rivestiti con farmaci che riducono la formazione di coaguli, sono entrati in uso cinque anni dopo. Gli stent rappresentano un intervento primario per i pazienti con un paio di arterie coronarie malate e possono bloccarsi attraverso alcuni degli stessi processi che hanno portato alla necessità degli stent, nonché traumi causati al rivestimento dei vasi sanguigni dal loro posizionamento.
