Peu de temps après que le cholestérol et les graisses commencent à se déposer sur la paroi des vaisseaux sanguins qui irriguent le cœur, les cellules musculaires lisses qui donnent force et flexibilité aux vaisseaux sanguins commencent à grossir et à se multiplier.
La synthèse de novo de purines associée à l’ATIC est impliquée de manière cruciale dans la maladie artérielle proliférative Résumé Arrière-plan: La prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) est une caractéristique des maladies artérielles, en particulier dans la resténose artérielle après angioplastie ou pose de stent. Les CMLV reprogramment leur métabolisme pour répondre aux besoins accrus en lipides, protéines et nucléotides nécessaires à leur prolifération. La synthèse de novo des purines est l’une des voies critiques de la synthèse des nucléotides. Cependant, son rôle dans la prolifération des CMLV dans ces maladies artérielles n’a pas été défini. Méthodes : La synthèse de novo des purines dans les cellules musculaires lisses vasculaires en prolifération (CMLV) a été évaluée par spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide. L’expression de l’ATIC (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucléotide formyltransférase/inosine monophosphate cyclohydrolase), l’enzyme bifonctionnelle critique dans les deux dernières étapes de la voie de synthèse des purines de novo, a été évaluée dans les CMLV néointimales artérielles prolifératives. Des knock-outs globaux et spécifiques des CMLV de souris Atic ont été générés et utilisés pour examiner le rôle du métabolisme des purines associé à l’ATIC dans la formation de la néointima artérielle et les lésions athéroscléreuses. Résultats: Dans cette étude, nous avons constaté que la synthèse de novo des purines était augmentée dans les CMLV prolifératives. Des gènes de synthèse des purines régulés positivement, y compris l’enzyme bifonctionnelle essentielle aux deux dernières étapes de la voie de synthèse des purines de novo ATIC , ont été observés dans la néointima des vaisseaux blessés et des lésions athéroscléreuses chez la souris et l’homme. La suppression globale ou spécifique d’Atic dans les CMLV a inhibé la prolifération cellulaire, atténuant la néointima artérielle dans les modèles murins d’athérosclérose et de resténose artérielle. Conclusions : Ces résultats révèlent que la synthèse de novo des purines joue un rôle important dans la prolifération des CMLV dans les maladies artérielles. Ces résultats suggèrent que le ciblage de l’ATIC constitue une approche thérapeutique prometteuse pour lutter contre les maladies artérielles. |
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Alors que les scientifiques qui étudient le phénomène soupçonnent que ces cellules musculaires lisses vasculaires tentent d’aider, ce comportement atypique de ces cellules fortes contribue à la maladie coronarienne, le type de maladie cardiaque le plus répandu aux États-Unis.
Dans un petit cercle vicieux, les stents et les pontages utilisés pour traiter les maladies coronariennes peuvent provoquer la même réponse. Aujourd’hui, des scientifiques du Medical College of Georgia rapportent comment les cellules permettent à cette croissance malsaine et à une nouvelle cible d’intervenir.
Les cellules endothéliales qui tapissent nos vaisseaux sanguins sont en communication constante avec les couches de cellules musculaires lisses vasculaires qui les tapissent et jouent un rôle clé dans la régulation de notre tension artérielle, explique Yuqing Huo, MD, PhD et directeur du programme d’inflammation vasculaire. au Centre de Biologie Vasculaire MCG.
Dans un état de bonne santé, par exemple, les deux types de cellules partagent des messages indiquant qu’il est temps pour nos vaisseaux sanguins de se dilater un peu parce que nous faisons de l’exercice. Cependant, au début des maladies vasculaires, les conversations changent, explique Huo, auteur correspondant de l’étude dans la revue Circulation de l’American Heart Association .
"Ils reçoivent le message que quelque chose ne va pas ", dit Huo, et les cellules existantes deviennent exponentiellement plus grandes et commencent à proliférer , ce que ces cellules ne font normalement pas, peut-être dans le but de faire plus de place à l’intérieur pour le flux d’énergie. sang, puisque le cholestérol et les graisses rétrécissent le passage existant.
"Normalement, les cellules musculaires lisses fournissent de la force... si elles commencent à proliférer beaucoup, leur identité change", explique Huo.
Quelle que soit la raison, le résultat est un rétrécissement et une cicatrisation supplémentaires du passage sanguin vital et une aggravation de la maladie. Les scientifiques ont ensuite examiné les éléments de base nécessaires pour permettre cette réponse malsaine.
Ils savaient que la croissance de plus en plus de cellules nécessite davantage d’ADN, d’ARN et de protéines qu’elles produisent. Pour que cela se produise, il faut davantage de purines, l’un des deux produits chimiques du corps utilisés pour fabriquer les éléments constitutifs de l’ADN, en l’occurrence l’adénine et la guanine.
Ce qu’ils ne savaient pas, c’est précisément comment ces cellules produisent plus de purine lorsqu’elles sont confrontées à une maladie artérielle, explique le Dr Qian Ma, chercheur postdoctoral de Huo et premier auteur de l’étude. Les cellules produisent de la purine de deux manières fondamentales : l’une consiste essentiellement à la fabriquer à partir de zéro, appelée synthèse de novo de la purine , et l’autre consiste à la recycler .
Les scientifiques du MCG sont les premiers à découvrir que la synthèse de novo des purines, qui est plus gourmande en énergie, augmente dans ce scénario, explique Ma. Dans le tissu cicatriciel et la plaque dentaire dans les vaisseaux sanguins des souris et des humains, Huo, Ma et leurs collègues ont également découvert une expression accrue d’ATIC, un gène essentiel à la production de purines.
Lorsqu’ils ont éliminé l’ATIC dans tout le corps, ainsi que spécifiquement dans les cellules musculaires lisses vasculaires, ils ont inhibé la production de purines, ce qui a diminué la production d’ADN et d’ARN, ainsi que la prolifération ultérieure des cellules musculaires lisses.
L’effet net d’une diminution de l’ATIC a été la réduction de la formation de tissu cicatriciel dans les modèles animaux d’athérosclérose et de resténose, ou le rétrécissement des vaisseaux sanguins, y compris l’accumulation dans les stents eux-mêmes, qui peut survenir après des procédures telles que l’angioplastie visant à ouvrir des vaisseaux obstrués et à placer des stents. pour les aider à rester ouverts. "Cela enlève l’un des éléments constitutifs de l’ADN", explique Ma. « Les vaisseaux sanguins sont restés normaux. La lumière est restée ouverte.
La réponse montre que la production de purines joue un rôle clé dans la prolifération des cellules musculaires lisses et indique que l’ATIC est un point logique d’intervention, affirment les scientifiques. "Notre modèle montre que cet ATIC est important et ciblable", explique Ma.
Bien qu’il reste encore beaucoup de travail à faire, Huo soupçonne qu’un inhibiteur de l’ATIC fonctionnerait mieux au début du processus de la maladie lorsqu’un test d’effort anormal indique que le cholestérol et les graisses présents dans le sang commencent à se déposer dans les vaisseaux sanguins. et que l’application d’un inhibiteur aux stents placés à l’intérieur des vaisseaux sanguins malades serait un bon moyen de l’administrer.
Les scientifiques espèrent que leurs découvertes inciteront les développeurs de médicaments à créer un inhibiteur spécifique pour ce facteur contribuant aux maladies cardiaques, qui est la principale cause de décès chez les hommes et les femmes aux États-Unis, selon les Centers for Disease Control and Prevention. La prévention des maladies.
"Notre rôle est simplement de fournir une cible et d’autres personnes créeront un médicament ", explique Ma à propos d’une thérapie potentielle qui serait probablement utilisée parallèlement à d’autres approches telles que les statines, qui abaissent le cholestérol.
Le laboratoire de Huo prévoit également d’examiner, en l’absence de maladie vasculaire, si les cellules musculaires lisses choisissent d’utiliser le recyclage des purines pour répondre à la demande beaucoup plus faible en protéines au lieu du processus de production en plusieurs étapes, qui inclut l’ATIC.
Les scientifiques notent que la fabrication de purine à partir de zéro est souvent la méthode utilisée pour diviser rapidement les cellules cancéreuses, et que l’expression de l’ATIC est également élevée dans certaines de ces cellules, ce qui semble faire de l’ATIC une cible thérapeutique logique également pour les humains. cancer. En fait, on pense que le méthotrexate, un ancien médicament de chimiothérapie , agit en inhibant l’ATIC, bien que le médicament ait de multiples cibles et des effets secondaires potentiellement graves, notamment une perte de vision soudaine et des convulsions.
"Les tumeurs et les cellules musculaires lisses soumises au stress doivent proliférer beaucoup et si nous bloquons cette voie, nous réduirons leur prolifération", explique Ma.
Les inhibiteurs ATIC plus récents et plus spécifiques en sont à différents stades d’étude contre le cancer, mais les scientifiques ont noté que lorsqu’ils ont testé quelques-uns de ces nouveaux inhibiteurs, même à des doses élevées, ils ne sont apparemment pas suffisamment puissants ou spécifiques pour provoquer le type de changements positifs dans les cellules musculaires lisses vasculaires qu’ils ont obtenues grâce à leurs manipulations génétiques.
Les inhibiteurs ne peuvent probablement pas être utilisés à long terme dans les deux cas, car ils pourraient interférer avec le fonctionnement des cellules qui doivent proliférer, telles que les cellules de la peau et les cellules tapissant le tractus gastro-intestinal, ajoute Huo. Mais un traitement à des points stratégiques et pendant des périodes de temps limitées ne devrait pas nuire, même aux cellules en prolifération normale.
L’équipe scientifique étudie également les voies de production de purines dans l’hypertension pulmonaire, qui est une hypertension artérielle destructrice dans les poumons et le côté droit du cœur.
Des études ont indiqué que des niveaux élevés d’ATIC sont en corrélation avec une faible survie dans le cancer du foie et que la réduction de l’expression de l’ATIC réduit la prolifération et la migration des cellules cancéreuses.
Les stents coronariens sont utilisés dans ce pays depuis 1994, et les stents à élution médicamenteuse, recouverts de médicaments réduisant la formation de caillots, ont été utilisés cinq ans plus tard. Les stents constituent une intervention principale pour les patients atteints d’une paire d’artères coronaires malades et peuvent être bloqués par certains des mêmes processus qui ont conduit à la nécessité d’utiliser des stents, ainsi que par un traumatisme causé à la paroi du vaisseau sanguin par leur placement.
