Dinamiche temporali nella diffusione virale e nella trasmissibilità di COVID-19: approfondimenti dal tracciamento dei contatti

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SARS-CoV-2, l’agente eziologico del COVID-19, si diffonde in modo efficiente, con un numero riproduttivo di base compreso tra 2,2 e 2,5 determinato a Wuhan1,2. L’efficacia delle misure di controllo dipende da diversi parametri epidemiologici chiave (Fig. 1a), tra cui l’intervallo seriale (durata tra la comparsa dei sintomi di casi successivi in ​​una catena di trasmissione) e il periodo di incubazione (tempo tra l’infezione e la comparsa dei sintomi) .

La variazione tra individui e catene di trasmissione è riassunta rispettivamente nella distribuzione del periodo di incubazione e nella distribuzione degli intervalli seriali. Se l’intervallo seriale medio osservato è più breve del periodo di incubazione medio osservato, ciò indica che una parte significativa della trasmissione potrebbe essersi verificata prima che gli individui infetti sviluppassero i sintomi .

Una trasmissione presintomatica significativa ridurrebbe probabilmente l’efficacia delle misure di controllo avviate dall’insorgenza dei sintomi, come l’isolamento, la tracciabilità dei contatti e il miglioramento dell’igiene o l’uso della maschera per le persone sintomatiche.

a, Schema del rapporto tra diversi periodi temporali nella trasmissione delle malattie infettive. b, coppie di trasmissione da uomo a uomo del virus SAR-CoV-2 (N = 77). Abbiamo ipotizzato una finestra di esposizione massima di 21 giorni prima della comparsa dei sintomi nei casi secondari. Informazioni dettagliate sulle coppie di trasmissione e sulla fonte delle informazioni sono riassunte nelle tabelle supplementari 2 e 3. c, Distribuzione dell’intervallo seriale stimato (in alto), profilo di infettività dedotto (al centro) e periodo di incubazione presunto (in basso) di COVID-19.

La SARS (sindrome respiratoria acuta grave) è stata notevole perché l’infettività è aumentata circa 7-10 giorni dopo la comparsa dei sintomi3,4. La trasmissione successiva può essere sostanzialmente ridotta mediante misure di contenimento come l’isolamento e la quarantena (Fig. 1a) 5. L’influenza è invece caratterizzata da un aumento dell’infettività poco prima o addirittura prima della comparsa dei sintomi6.

In questo studio, abbiamo confrontato i dati clinici sulla diffusione del virus con dati epidemiologici separati sui periodi di incubazione e sugli intervalli seriali tra i casi nelle catene di trasmissione, per trarre inferenze sui profili di infettività.

Tra i 94 pazienti con COVID-19 confermato in laboratorio ricoverati al Guangzhou Eighth Hospital, 47/94 (50%) erano uomini, l’età media era di 47 anni e 61/93 (66%) erano moderatamente malati (con febbre e/o o sintomi respiratori ed evidenza radiografica di polmonite), ma nessuno è stato classificato come “grave” o “critico” al momento del ricovero ospedaliero.

Da questi 94 pazienti sono stati raccolti un totale di 414 tamponi faringei , dall’insorgenza dei sintomi fino a 32 giorni dopo l’insorgenza. Abbiamo rilevato elevate cariche virali subito dopo la comparsa dei sintomi, che poi sono gradualmente diminuite verso il limite di rilevamento intorno al giorno 21 . Non sono state riscontrate differenze evidenti nelle cariche virali tra sesso, gruppi di età e gravità della malattia (Fig. 2).

Carica virale (valori del ciclo soglia (Ct)) rilevata mediante RT – PCR (PCR a trascrizione inversa) in tamponi faringei di pazienti infetti da SARS-CoV-2 (N=94), complessiva e stratificata per gravità della malattia, sesso, fascia di età e collegamento con la provincia di Hubei. Il limite di rilevamento era Ct = 40, utilizzato per indicare campioni negativi. Le linee spesse mostrano l’andamento della carica virale, utilizzando spline lisce. Abbiamo aggiunto del rumore ai punti dati per evitare sovrapposizioni.

Separatamente, sulla base di 77 coppie di trasmissione ottenute da fonti pubblicamente disponibili all’interno e all’esterno della Cina continentale, si stima che l’intervallo seriale abbia una media di 5,8 giorni (intervallo di confidenza al 95% (CI), 4,8 – 6,8 giorni) e una mediana di 5,2 giorni ( 95% CI, da 4,1 a 6,4 giorni) basato su una distribuzione gamma adattata, con intervalli seriali negativi del 7,6% (Fig. 1c).

Assumendo una distribuzione media del periodo di incubazione di 5,2 giorni da uno studio separato sui primi casi di COVID-19,1 deduciamo che l’ infettività è iniziata da 2,3 giorni (95% CI, 0,8-3,0 giorni) prima della comparsa dei sintomi e ha raggiunto il picco a 0,7 giorni (95 % CI, -0,2–2,0 giorni) prima della comparsa dei sintomi (Fig. 1c).

La percentuale stimata di trasmissione presintomatica (area sotto la curva) era del 44% (IC 95%, 25-69%). Si stima che l’infettività diminuisca rapidamente entro 7 giorni. I dati sulla carica virale non sono stati utilizzati nella stima, ma hanno mostrato un modello di diminuzione monotono simile.

Infine, la simulazione ha mostrato che la proporzione di intervalli seriali brevi (ad esempio, <2 giorni) sarebbe maggiore se si presumesse che l’infettività iniziasse prima della comparsa dei sintomi. Dati gli intervalli seriali negativi del 7,6% stimati dai dati accoppiati infetto-infetto , l’inizio dell’infettività almeno 2 giorni prima dell’esordio e il picco dell’infettività da 2 giorni prima a 1 giorno dopo l’esordio sarebbero più coerenti con questa proporzione osservata.

Qui, utilizziamo informazioni dettagliate sui tempi di insorgenza dei sintomi nelle coppie di trasmissione per dedurre il profilo di infettività di COVID-19.

Mostriamo un sostanziale potenziale di trasmissione prima della comparsa dei sintomi.

Da notare che la maggior parte dei casi sono stati isolati dopo la comparsa dei sintomi, evitando qualche trasmissione post-sintomatica. Percentuali ancora più elevate di trasmissione presintomatica, pari al 48% e al 62%, sono state stimate per Singapore e Tianjin, dove è stata implementata la ricerca attiva dei casi7. I luoghi in cui è attiva la ricerca dei casi tendono ad avere una percentuale maggiore di trasmissione presintomatica, principalmente a causa della rapida quarantena dei contatti stretti e dell’isolamento, che riduce la probabilità di diffusione secondaria nel corso della malattia.

In un’epidemia in rapida espansione in cui il tracciamento dei contatti/la quarantena e forse anche l’isolamento non sono più fattibili, o in luoghi in cui i casi non sono isolati fuori casa, dovremmo quindi osservare una percentuale inferiore di trasmissione presintomatica.

La nostra analisi suggerisce che la diffusione virale può iniziare 2 o 3 giorni prima della comparsa dei primi sintomi. Dopo la comparsa dei sintomi, la carica virale diminuisce in modo monotono, secondo due studi recenti8,9.

Un altro studio condotto a Wuhan ha riferito che il virus è stato rilevato per una media di 20 giorni (fino a 37 giorni tra i sopravvissuti) dopo la comparsa dei sintomi10, ma l’infettività può diminuire significativamente 8 giorni dopo la comparsa dei sintomi poiché non esiste più. può essere coltivato (secondo Wölfel e colleghi11).

Insieme, questi risultati supportano le nostre scoperte secondo cui il profilo di infettività potrebbe assomigliare più a quello dell’influenza che alla SARS (Fig. 1a), sebbene non disponessimo di dati sulla clearance del virus prima della comparsa dei sintomi6,12. I nostri risultati sono supportati anche da segnalazioni di trasmissione asintomatica e presintomatica13,14.

Per un numero riproduttivo pari a 2,5, il tracciamento dei contatti e l’isolamento da soli hanno meno probabilità di avere successo se più del 30% della trasmissione avviene prima della comparsa dei sintomi, a meno che non sia possibile rintracciare più del 90% delle persone. i contatti15. È più probabile che ciò venga raggiunto se la definizione dei contatti copre 2 o 3 giorni prima della comparsa dei sintomi del caso indice , come è stato fatto a Hong Kong e nella Cina continentale dalla fine di febbraio.

Anche quando la strategia di controllo si sta spostando dal contenimento alla mitigazione, il tracciamento dei contatti sarebbe comunque una misura importante, come quando si verificano eventi di superdiffusione che possono verificarsi in contesti ad alto rischio, comprese case di cura o ospedali.

Con una percentuale sostanziale di trasmissione presintomatica, misure come una migliore igiene personale e il distanziamento sociale per tutti sarebbero probabilmente gli strumenti chiave per il controllo della malattia nella comunità.

Il nostro studio ha diversi limiti .

Innanzitutto, l’insorgenza dei sintomi dipende dal ricordo del paziente dopo la conferma del COVID-19. L’eventuale richiamo bias sarebbe probabilmente andato nella direzione della sottovalutazione, cioè del ritardo nel riconoscere i primi sintomi. Finché questi errori non differiscono sistematicamente tra l’infetto e l’infetto, la stima dell’intervallo seriale non verrebbe sostanzialmente influenzata. Tuttavia, il periodo di incubazione sarebbe stato sovrastimato e quindi la percentuale di trasmissione presintomatica sarebbe stata gonfiata artificialmente.

In secondo luogo, sono stati riportati intervalli seriali più brevi di quelli qui riportati, ma tali stime sono state allungate quando limitate a coppie infetto-infetto con collegamenti di trasmissione più determinati16.

Infine, le dinamiche di clearance virale si basavano sui dati di pazienti che avevano ricevuto trattamenti secondo protocolli promulgati a livello nazionale, comprese combinazioni di antivirali, antibiotici, corticosteroidi, agenti immunomodulatori e preparati di medicina cinese, che avrebbero potuto modificare i modelli dinamici di clearance virale. eliminazione.