Zeitliche Dynamik der Virusausscheidung und Übertragbarkeit von COVID-19

Wesentlich

SARS-CoV-2, der Erreger von COVID-19, verbreitet sich effizient, wobei in Wuhan eine Basisreproduktionszahl von 2,2 bis 2,5 ermittelt wurde1,2. Die Wirksamkeit von Kontrollmaßnahmen hängt von mehreren wichtigen epidemiologischen Parametern ab (Abb. 1a), darunter dem seriellen Intervall (Dauer zwischen dem Auftreten der Symptome aufeinanderfolgender Fälle in einer Übertragungskette) und der Inkubationszeit (Zeit zwischen der Infektion und dem Auftreten der Symptome). .

Die Variation zwischen Individuen und Übertragungsketten wird in der Inkubationszeitverteilung bzw. der seriellen Intervallverteilung zusammengefasst. Wenn das durchschnittliche beobachtete Serienintervall kürzer ist als die durchschnittliche beobachtete Inkubationszeit, deutet dies darauf hin, dass ein erheblicher Teil der Übertragung möglicherweise stattgefunden hat, bevor infizierte Personen Symptome entwickelt haben .

Eine signifikante präsymptomatische Übertragung würde wahrscheinlich die Wirksamkeit der Kontrollmaßnahmen verringern, die mit dem Auftreten der Symptome eingeleitet werden, wie z. B. Isolierung, Kontaktverfolgung und verbesserte Hygiene oder die Verwendung von Masken für symptomatische Personen.

a, Schema des Zusammenhangs zwischen verschiedenen Zeiträumen bei der Übertragung von Infektionskrankheiten. b, Paare der Übertragung des SAR-CoV-2-Virus von Mensch zu Mensch (N = 77). Wir gingen von einem maximalen Expositionsfenster von 21 Tagen vor dem Auftreten der Symptome in sekundären Fällen aus. Detaillierte Informationen zu Übertragungspaaren und Informationsquellen sind in den Ergänzungstabellen 2 und 3 zusammengefasst. c, Verteilung des geschätzten Serienintervalls (oben), des abgeleiteten Infektiositätsprofils (Mitte) und der angenommenen Inkubationszeit (unten) von COVID-19.

SARS (schweres akutes respiratorisches Syndrom) war bemerkenswert, da die Infektiosität etwa 7 bis 10 Tage nach Symptombeginn anstieg3,4. Die Weiterübertragung kann durch Eindämmungsmaßnahmen wie Isolierung und Quarantäne erheblich reduziert werden (Abb. 1a) 5. Im Gegensatz dazu ist die Influenza durch einen Anstieg der Infektiosität kurz vor oder sogar vor dem Einsetzen der Symptome gekennzeichnet6.

In dieser Studie haben wir klinische Daten zur Virusausscheidung mit separaten epidemiologischen Daten zu Inkubationszeiten und seriellen Intervallen zwischen Fällen in Übertragungsketten verglichen, um Rückschlüsse auf Infektiositätsprofile zu ziehen.

Von den 94 Patienten mit im Labor bestätigter COVID-19-Erkrankung, die in das Achte Krankenhaus von Guangzhou eingeliefert wurden, waren 47/94 (50 %) Männer, das Durchschnittsalter betrug 47 Jahre und 61/93 (66 %) waren mäßig krank (mit Fieber und/oder …). oder Atemwegsbeschwerden und radiologischer Nachweis einer Lungenentzündung), aber keiner wurde bei der Krankenhausaufnahme als „schwerwiegend“ oder „kritisch“ eingestuft.

Von diesen 94 Patienten wurden vom Auftreten der Symptome bis 32 Tage nach Auftreten insgesamt 414 Rachenabstriche entnommen . Wir stellten kurz nach Symptombeginn eine hohe Viruslast fest, die dann um den 21. Tag herum allmählich in Richtung der Nachweisgrenze abnahm . Es gab keine offensichtlichen Unterschiede in der Viruslast zwischen Geschlecht, Altersgruppen und Schweregrad der Erkrankung (Abb. 2).

Viruslast (Schwellenwertzyklus (Ct)-Werte), nachgewiesen durch RT – PCR (Reverse Transkriptions-PCR) in Rachenabstrichen von mit SARS-CoV-2 infizierten Patienten (N = 94), insgesamt und stratifiziert nach Schwere der Erkrankung, Geschlecht, Altersgruppe und Link zur Provinz Hubei. Die Nachweisgrenze lag bei Ct = 40, was zur Anzeige negativer Proben herangezogen wurde. Dicke Linien zeigen den Trend der Viruslast mithilfe glatter Splines. Wir haben den Datenpunkten etwas Rauschen hinzugefügt, um Überlappungen zu vermeiden.

Basierend auf 77 Übertragungspaaren aus öffentlich zugänglichen Quellen innerhalb und außerhalb des chinesischen Festlandes wurde das serielle Intervall auf einen Mittelwert von 5,8 Tagen (95 %-Konfidenzintervall (CI), 4,8 – 6,8 Tage) und einen Median von 5,2 Tagen geschätzt ( 95 %-KI, 4,1 bis 6,4 Tage) basierend auf einer angepassten Gammaverteilung mit negativen Serienintervallen von 7,6 % (Abb. 1c).

Unter der Annahme einer durchschnittlichen Inkubationszeitverteilung von 5,2 Tagen aus einer separaten Studie zu frühen COVID-19-Fällen1 schließen wir, dass die Infektiosität 2,3 Tage (95 % KI, 0,8–3,0 Tage) vor Symptombeginn begann und ihren Höhepunkt bei 0,7 Tagen (95) erreichte % KI, −0,2–2,0 Tage) vor Symptombeginn (Abb. 1c).

Der geschätzte Anteil der präsymptomatischen Übertragung (Fläche unter der Kurve) betrug 44 % (95 %-KI: 25–69 %). Es wurde geschätzt, dass die Infektiosität innerhalb von 7 Tagen rasch abnimmt. Daten zur Viruslast wurden bei der Schätzung nicht verwendet, zeigten jedoch ein ähnliches monoton abnehmendes Muster.

Schließlich zeigte die Simulation, dass der Anteil kurzer Serienintervalle (z. B. <2 Tage) höher wäre, wenn davon ausgegangen würde, dass die Infektiosität vor dem Einsetzen der Symptome beginnt. Angesichts der 7,6 % negativen Serienintervalle, die anhand der gepaarten Infektor-Infizierten- Daten geschätzt wurden, würde der Beginn der Infektiosität mindestens 2 Tage vor dem Ausbruch und der Höhepunkt der Infektiosität 2 Tage vor bis 1 Tag nach dem Ausbruch eher mit diesem beobachteten Anteil übereinstimmen.

Hier verwenden wir detaillierte Informationen zum Zeitpunkt des Symptombeginns in Übertragungspaaren, um das Infektiositätsprofil von COVID-19 abzuleiten.

Wir zeigen ein erhebliches Übertragungspotenzial, bevor die Symptome auftreten.

Bemerkenswert ist, dass die meisten Fälle nach Einsetzen der Symptome isoliert wurden, wodurch eine postsymptomatische Übertragung vermieden wurde. Noch höhere Anteile der präsymptomatischen Übertragung von 48 % bzw. 62 % wurden für Singapur und Tianjin geschätzt, wo eine aktive Fallerkennung implementiert wurde7. Orte mit aktiver Fallfindung weisen tendenziell einen höheren Anteil präsymptomatischer Übertragungen auf, was vor allem auf die schnelle Quarantäne enger Kontakte und die Isolation zurückzuführen ist, was die Wahrscheinlichkeit einer sekundären Ausbreitung im späteren Krankheitsverlauf verringert.

Bei einer sich schnell ausbreitenden Epidemie, bei der eine Kontaktverfolgung/Quarantäne und möglicherweise sogar eine Isolierung nicht mehr möglich sind, oder an Orten, an denen Fälle nicht außerhalb des Hauses isoliert werden, sollten wir daher einen geringeren Anteil präsymptomatischer Übertragungen beobachten.

Unsere Analyse legt nahe, dass die Virusausscheidung 2 bis 3 Tage vor dem Auftreten der ersten Symptome beginnen kann. Laut zwei aktuellen Studien nahm die Viruslast nach Einsetzen der Symptome monoton ab8,9.

In einer anderen Studie aus Wuhan wurde berichtet, dass das Virus im Mittel 20 Tage (bei Überlebenden bis zu 37 Tage) nach Symptombeginn nachgewiesen wurde10, die Infektiosität kann jedoch 8 Tage nach Symptombeginn deutlich abnehmen, da es nicht mehr existiert. kultivierbar (nach Wölfel und Kollegen11).

Zusammengenommen stützen diese Ergebnisse unsere Erkenntnisse, dass das Infektiositätsprofil möglicherweise eher dem der Influenza als dem des SARS ähnelt (Abb. 1a), obwohl wir keine Daten zur Virusclearance vor dem Einsetzen der Symptome hatten6,12. Unsere Ergebnisse werden auch durch Berichte über asymptomatische und präsymptomatische Übertragungen gestützt13,14.

Bei einer Reproduktionszahl von 2,5 ist es weniger wahrscheinlich, dass Kontaktverfolgung und Isolierung allein erfolgreich sind, wenn mehr als 30 % der Übertragung vor dem Einsetzen der Symptome erfolgt, es sei denn, mehr als 90 % der Personen können zurückverfolgt werden. die Kontakte15. Dies lässt sich eher erreichen, wenn die Definition der Kontakte zwei bis drei Tage vor dem Auftreten der Symptome des Indexfalls abdeckt , wie dies in Hongkong und auf dem chinesischen Festland seit Ende Februar der Fall ist.

Auch wenn sich die Kontrollstrategie von der Eindämmung zur Eindämmung verlagert, wäre die Kontaktverfolgung immer noch eine wichtige Maßnahme, beispielsweise wenn es zu Superspreader-Ereignissen kommt , die in Hochrisikoumgebungen wie Pflegeheimen oder Krankenhäusern auftreten können.

Angesichts eines erheblichen Anteils präsymptomatischer Übertragungen wären Maßnahmen wie eine verbesserte persönliche Hygiene und soziale Distanzierung für alle wahrscheinlich die wichtigsten Instrumente zur Krankheitsbekämpfung in der Gemeinschaft.

Unsere Studie weist mehrere Einschränkungen auf .

Erstens hängt das Einsetzen der Symptome von der Erinnerung des Patienten nach der Bestätigung von COVID-19 ab. Der mögliche Recall-Bias hätte wahrscheinlich in Richtung Unterbewertung, also der Verzögerung beim Erkennen erster Symptome, tendiert. Solange sich diese Verzerrungen zwischen dem Infizierer und dem Infizierten nicht systematisch unterscheiden, würde die Schätzung des seriellen Intervalls keinen wesentlichen Einfluss haben. Allerdings wäre die Inkubationszeit überschätzt worden und daher der Anteil der präsymptomatischen Übertragung künstlich überhöht worden.

Zweitens wurden kürzere serielle Intervalle als die hier berichteten gemeldet, aber solche Schätzungen wurden verlängert, wenn sie auf infektorinfizierte Paare mit sichereren Übertragungsverbindungen beschränkt wurden16.

Schließlich basierte die Dynamik der Virusclearance auf Daten von Patienten, die eine Behandlung nach landesweit erlassenen Protokollen erhielten, einschließlich Kombinationen aus Virostatika, Antibiotika, Kortikosteroiden, immunmodulatorischen Mitteln und Präparaten der chinesischen Medizin, die die dynamischen Muster der Virusclearance hätten verändern können. Beseitigung.