Nirmatrelvir orale per COVID-19: potenziale terapeutico negli adulti ad alto rischio

introduzione

L’infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e la malattia da coronavirus 2019 (Covid-19) associata continuano a minacciare la salute globale. Le persone con caratteristiche particolari, come l’età avanzata, il fumo o condizioni cliniche sottostanti, come malattie cardiovascolari, diabete, obesità e cancro, sono ad alto rischio di grave Covid-19 e di esiti avversi associati.

In una meta-analisi, i pazienti con condizioni coesistenti prespecificate avevano circa il doppio delle probabilità di progredire verso la forma grave di Covid-19 e cinque volte più probabilità di morire di Covid-19 rispetto ai pazienti senza tali condizioni. 4 La mortalità tra gli anziani può essere superiore a quella delle persone con condizioni coesistenti prespecificate.

C’è bisogno di trattamenti orali anti-Covid-19 sicuri ed efficaci che possano prevenire la progressione dell’infezione verso malattie più gravi, ospedalizzazione e morte; abbreviare i tempi di recupero clinico; e ridurre la velocità di trasmissione. Tali trattamenti contribuirebbero a ridurre le attuali tensioni sui sistemi sanitari, comprese le strutture ospedaliere sopraffatte e la mancanza di posti letto nelle unità di terapia intensiva.

Per i pazienti non ospedalizzati con Covid-19 da lieve a moderato, le opzioni terapeutiche includono anticorpi monoclonali, che sono attualmente disponibili previa autorizzazione all’uso di emergenza da parte della Food and Drug Administration per i pazienti ad alto rischio di progressione verso Covid-19. 19 gravi.

Sebbene gli anticorpi monoclonali riducano significativamente il rischio di progressione verso la forma grave di Covid-19, 11-13 limitazioni al loro utilizzo includono la necessità di somministrazione e monitoraggio in ambito sanitario e la potenziale riduzione dell’efficacia contro le varianti emergenti della SARS. CoV-2.

Nirmatrelvir (PF-07321332) è un agente antivirale somministrato per via orale che prende di mira l’enzima SARS-CoV-2 tipo 3-chimotripsina cisteina proteasi (M pro). M pro è un bersaglio antivirale attraente perché è essenziale nel ciclo di replicazione virale e ha una bassa probabilità di attività fuori bersaglio, a causa dell’assenza di analoghi umani riconosciuti.

Nirmatrelvir ha mostrato una potente inibizione dell’attività M pro e della replicazione del virus in un ampio spettro di coronavirus in vitro; La somministrazione orale è stata associata a titoli polmonari di SARS-CoV-2 significativamente inferiori rispetto ai titoli associati al placebo in un modello murino.

Nirmatrelvir è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di nirmatrelvir con una dose bassa (100 mg) di ritonavir, un inibitore del CYP3A4, migliora la farmacocinetica di nirmatrelvir. Un primo studio condotto sull’uomo su partecipanti sani ha mostrato un profilo di sicurezza clinicamente accettabile fino alla dose e all’esposizione più elevate testate (500 mg di nirmatrelvir più 100 mg di ritonavir due volte al giorno per 10 giorni).

Sfondo

Nirmatrelvir è un inibitore della proteasi maggiore (M pro) della sindrome respiratoria acuta grave del coronavirus 2, somministrato per via orale, con potente attività pan-umana-coronavirus in vitro.

Metodi

Abbiamo condotto uno studio di fase 2-3, randomizzato, in doppio cieco, controllato in cui sono stati assegnati in un rapporto di 1:1 adulti sintomatici, non vaccinati, non ospedalizzati ad alto rischio di progressione verso la grave malattia da coronavirus 2019 (Covid-19). ricevere 300 mg di nirmatrelvir più 100 mg di ritonavir (un potenziatore farmacocinetico) o placebo ogni 12 ore per 5 giorni.

Sono stati valutati il ​​ricovero in ospedale o il decesso per qualsiasi causa correlata al Covid-19 fino al giorno 28, la carica virale e la sicurezza.

Risultati

Sono stati randomizzati un totale di 2.246 pazienti; 1.120 pazienti hanno ricevuto nirmatrelvir più ritonavir (gruppo nirmatrelvir) e 1.126 hanno ricevuto placebo (gruppo placebo).

Nell’analisi provvisoria pianificata dei pazienti trattati entro 3 giorni dall’insorgenza dei sintomi (popolazione con intenzione di trattamento modificata, comprendente 774 dei 1.361 pazienti nella popolazione dell’analisi completa), l’incidenza di ospedalizzazione o morte correlata a Covid-19 entro il giorno 28 era inferiore nel gruppo nirmatrelvir rispetto al gruppo placebo di 6,32 punti percentuali (intervallo di confidenza [CI] al 95%, da -9,04 a -3,59; P <0,001; riduzione del rischio relativo, 89,1%); l’incidenza è stata dello 0,77% (3 su 389 pazienti) nel gruppo nirmatrelvir, con 0 decessi, contro il 7,01% (27 su 385 pazienti) nel gruppo placebo, con 7 decessi.

L’efficacia è stata mantenuta nell’analisi finale che ha coinvolto tutti i 1.379 pazienti nella popolazione modificata per intenzione di trattamento, con una differenza di -5,81 punti percentuali (IC al 95%, da -7,78 a -3,84; P <0,001; riduzione del rischio relativo, 88,9% ).

Tutti i 13 decessi si sono verificati nel gruppo placebo.

La carica virale era inferiore con nirmaltrelvir più ritonavir rispetto al placebo al giorno 5 di trattamento, con una differenza media aggiustata di -0,868 log 10 copie per millilitro quando il trattamento veniva iniziato entro 3 giorni dall’insorgenza dei sintomi.

L’incidenza degli eventi avversi verificatisi durante il periodo di trattamento è stata simile nei due gruppi (qualsiasi evento avverso, 22,6% con nirmatrelvir più ritonavir vs. 23,9% con placebo; eventi avversi gravi, 1,6% vs. 6,6%; ed eventi avversi che hanno causato i farmaci o il placebo da sospendere, 2,1% vs 4,2%).

Disgeusia (5,6% vs. 0,3%) e diarrea (3,1% vs. 1,6%) si sono verificate più frequentemente con nirmatrelvir più ritonavir rispetto al placebo .

(Supportato da Pfizer; numero ClinicalTrials.gov, NCT04960202. si apre in una nuova scheda.)