Zusammenfassung Die randomisierte, placebokontrollierte Studie der Pille Paxlovid (Nirmatrelvir) zeigte eine Wirksamkeit von 89 % gegenüber Covid-Krankenhausaufenthalten oder Todesfällen und eine schnelle Verringerung der Viruslast. Bei den aktiven Pillen kam es zu weniger schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder Abbrüchen als bei der Placebo-Therapie. |
Einführung
Eine schwere Infektion mit dem akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und die damit verbundene Coronavirus-Krankheit 2019 (Covid-19) bedrohen weiterhin die globale Gesundheit. Menschen mit besonderen Merkmalen wie fortgeschrittenem Alter, derzeitigem Rauchen oder zugrunde liegenden klinischen Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Fettleibigkeit und Krebs haben ein hohes Risiko für eine schwere Covid-19-Erkrankung und die damit verbundenen unerwünschten Folgen.
In einer Metaanalyse war die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens einer schweren Covid-19-Erkrankung bei Patienten mit vorab festgelegten Begleiterkrankungen etwa doppelt so hoch und die Wahrscheinlichkeit, an Covid-19 zu sterben, fünfmal höher als bei Patienten ohne diese Erkrankungen. 4 Die Sterblichkeit bei älteren Erwachsenen kann höher sein als bei Menschen mit vorab festgelegten Begleiterkrankungen.
Es besteht Bedarf an sicheren und wirksamen oralen Covid-19-Behandlungen, die das Fortschreiten der Infektion zu schwereren Erkrankungen, Krankenhausaufenthalten und Todesfällen verhindern können; die klinische Erholungszeit verkürzen; und reduzieren Sie die Übertragungsrate. Solche Behandlungen würden dazu beitragen, die derzeitigen Belastungen der Gesundheitssysteme zu verringern, darunter überlastete Krankenhauseinrichtungen und ein Mangel an Intensivbetten.
Zu den Behandlungsoptionen für nicht hospitalisierte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Covid-19-Erkrankung gehören monoklonale Antikörper, die derzeit im Rahmen einer Notfallgenehmigung der Food and Drug Administration für Patienten mit hohem Risiko einer Progression zu Covid-19 erhältlich sind. 19 ernst.
Obwohl monoklonale Antikörper das Risiko eines Fortschreitens zu einer schweren Covid-19-Erkrankung erheblich verringern, bestehen Einschränkungen bei der Verwendung von 11-13-Antikörpern in der Notwendigkeit der Verabreichung und Überwachung im Gesundheitswesen und in der Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit gegen neu auftretende SARS-Varianten. CoV-2.
Nirmatrelvir (PF-07321332) ist ein oral verabreichtes antivirales Mittel, das auf das SARS-CoV-2 Typ 3-Chymotrypsin-Cystein-Protease-Enzym (M pro) abzielt. M pro ist ein attraktives antivirales Ziel, da es im viralen Replikationszyklus essentiell ist und aufgrund des Fehlens anerkannter menschlicher Analoga die Wahrscheinlichkeit einer Aktivität außerhalb des Ziels gering ist.
Nirmatrelvir zeigte in vitro eine starke Hemmung der M pro-Aktivität und der Virusreplikation in einem breiten Spektrum von Coronaviren; Die orale Verabreichung war in einem Mausmodell mit SARS-CoV-2-Lungentitern verbunden, die deutlich niedriger waren als die mit Placebo verbundenen Titer.
Nirmatrelvir wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Nirmatrelvir mit einer niedrigen Dosis (100 mg) Ritonavir, einem CYP3A4-Inhibitor, verbessert die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir. Eine erste Studie am Menschen mit gesunden Teilnehmern zeigte ein klinisch akzeptables Sicherheitsprofil bis zur höchsten getesteten Dosis und Exposition (500 mg Nirmatrelvir plus 100 mg Ritonavir zweimal täglich für 10 Tage).
Hintergrund
Nirmatrelvir ist ein oral verabreichter Inhibitor der Coronavirus-2-Hauptprotease (M Pro) mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom und starker panhumaner Coronavirus-Aktivität in vitro.
Methoden
Wir führten eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-2-3-Studie durch, in der symptomatische, ungeimpfte, nicht hospitalisierte Erwachsene mit hohem Risiko für das Fortschreiten einer schweren Coronavirus-Erkrankung 2019 (Covid-19) im Verhältnis 1:1 zugewiesen wurden 5 Tage lang alle 12 Stunden 300 mg Nirmatrelvir plus 100 mg Ritonavir (ein Pharmakokinetikverstärker) oder Placebo zu erhalten.
Bewertet wurden Krankenhausaufenthalt oder Tod aus jeglicher Ursache im Zusammenhang mit Covid-19 bis zum 28. Tag, Viruslast und Sicherheit.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 2246 Patienten randomisiert; 1120 Patienten erhielten Nirmatrelvir plus Ritonavir (Nirmatrelvir-Gruppe) und 1126 erhielten Placebo (Placebo-Gruppe).
In der geplanten Zwischenanalyse von Patienten, die innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten der Symptome behandelt wurden (modifizierte Intention-to-Treat-Population, bestehend aus 774 der 1361 Patienten in der gesamten Analysepopulation), wurde die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten oder Todesfällen im Zusammenhang mit Covid-19 bis zum 28. Tag ermittelt war in der Nirmatrelvir-Gruppe um 6,32 Prozentpunkte niedriger als in der Placebo-Gruppe (95 %-Konfidenzintervall [KI], –9,04 bis –3,59; P < 0,001; relative Risikoreduktion, 89,1 %); Die Inzidenz betrug 0,77 % (3 von 389 Patienten) in der Nirmatrelvir-Gruppe mit 0 Todesfällen im Vergleich zu 7,01 % (27 von 385 Patienten) in der Placebo-Gruppe mit 7 Todesfällen.
Die Wirksamkeit blieb in der abschließenden Analyse aller 1379 Patienten in der modifizierten Intention-to-Treat-Population erhalten, mit einem Unterschied von –5,81 Prozentpunkten (95 %-KI –7,78 bis –3,84; P <0,001; relative Risikoreduktion: 88,9 %). ).
Alle 13 Todesfälle ereigneten sich in der Placebogruppe.
Die Viruslast war unter Nirmaltrelvir plus Ritonavir am 5. Tag der Behandlung geringer als unter Placebo, mit einem angepassten mittleren Unterschied von -0,868 log 10 Kopien pro Milliliter, wenn die Behandlung innerhalb von 3 Tagen nach Einsetzen der Symptome begonnen wurde.
Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse , die während des Behandlungszeitraums auftraten, war in beiden Gruppen ähnlich (alle unerwünschten Ereignisse: 22,6 % bei Nirmatrelvir plus Ritonavir gegenüber 23,9 % bei Placebo; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: 1,6 % gegenüber 6,6 %; und unerwünschte Ereignisse, die dazu führten). die Medikamente oder das Placebo sollten abgesetzt werden, 2,1 % vs. 4,2 %.
Dysgeusie (5,6 % vs. 0,3 %) und Durchfall (3,1 % vs. 1,6 %) traten unter Nirmatrelvir plus Ritonavir häufiger auf als unter Placebo .
Schlussfolgerungen Die Behandlung einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung mit Nirmatrelvir plus Ritonavir führte zu einem um 89 % geringeren Risiko einer Progression zu einer schweren COVID-19-Erkrankung als unter Placebo, ohne dass es offensichtliche Sicherheitsbedenken gab. Unsere Daten zeigen, dass eine Behandlung mit Nirmatrelvir plus Ritonavir zu Beginn der Covid-19-Erkrankung das Fortschreiten einer schweren Erkrankung verlangsamen und die SARS-CoV-2-Viruslast schnell reduzieren kann. |
(Unterstützt von Pfizer; ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT04960202. Wird in neuem Tab geöffnet.)
