Nell’aprile 2020, i professionisti hanno notato per la prima volta un’associazione temporale tra l’infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2)1-4 e la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) come complicanza rara ma grave.5-8 Da allora quindi, è stato segnalato che MIS-C si manifesta da 2 a 6 settimane dopo l’infezione da SARS-CoV-2 ed è caratterizzato da febbre persistente e sintomi non specifici tra cui dolore addominale, vomito, mal di testa e affaticamento.
Iniezioni congiuntivali (iperemia) ed eruzioni cutanee simili alla malattia di Kawasaki sono state osservate in un’alta percentuale di bambini affetti da questa condizione.4,6,9-11 I bambini gravemente colpiti presentano insufficienza multiorgano e shock che richiede supporto inotropo.
Studi di laboratorio hanno mostrato un’infiammazione intensa con livelli elevati di proteina C-reattiva, ferritina, troponina e peptide natriuretico di tipo pro-B N-terminale e livelli ridotti di emoglobina, piastrine e linfociti.
Di fronte a una nuova malattia senza alcun trattamento provato, i pediatri hanno trattato i pazienti basandosi sulla loro “ipotesi migliore” su ciò che potrebbe essere utile.
Sulla base della somiglianza di MIS-C con la malattia di Kawasaki,2,4,9,11 con la sindrome da attivazione dei macrofagi,12 e con la sindrome da shock tossico da stafilococco,13,14 i professionisti hanno scelto preferenzialmente agenti immunomodulatori che hanno mostrato benefici in queste malattie, con tali farmaci spesso usato in combinazione o in sequenza quando i trattamenti iniziali hanno fallito.15-17
Poiché l’aneurisma dell’arteria coronaria è un’importante caratteristica sovrapposta sia della MIS-C che della malattia di Kawasaki, l’immunoglobulina endovenosa (IVIG), il trattamento comprovato per la malattia di Kawasaki,18 è stata ampiamente adottata come terapia e la sua sospensione è considerata inaccettabile da alcuni medici. Tuttavia, alcuni
I bambini affetti da MIS-C guariscono solo con un trattamento di supporto,3,15 quindi tentativi così aggressivi di sopprimere la risposta infiammatoria potrebbero non necessariamente tradursi in un beneficio clinico.
Sono necessari studi randomizzati per stabilire il trattamento più efficace per MIS-C. Tuttavia, a causa della sua rapida comparsa durante la pandemia della malattia da coronavirus 2019 (Covid-19) – e delle preoccupazioni che possa portare alla morte, all’insufficienza multipla di organi o a danni cardiaci a lungo termine – i medici hanno adottato l’uso di una varietà di immunomodulatori, che vengono ora raccomandati nelle linee guida terapeutiche locali e nazionali.19,20
Gli autori hanno condotto il Best Available Treatment Study (BMTD) per fornire prove a sostegno delle raccomandazioni sul trattamento della MIS-C raccogliendo e analizzando i risultati dei trattamenti scelti dai singoli pediatri per la cura dei loro pazienti.
| Metodi |
> Progettazione dello studio
Pediatri di tutto il mondo sono stati invitati a partecipare a questo studio caricando i dati dei loro pazienti con sospetta MIS-C in un database elettronico di acquisizione dati di ricerca basato sul web.21
Poiché la precisione delle attuali definizioni di MIS-C è sconosciuta e l’esperienza emergente suggerisce un ampio spettro di malattie infiammatorie conseguenti all’infezione da SARS-CoV-2,22,23 i pediatri sono stati invitati ad arruolare non solo i bambini che soddisfacevano i criteri per MIS-C24 -26 ma anche quelli con sospetta malattia infiammatoria dopo SARS-CoV-2.
Sono stati raccolti dati longitudinali non identificati sulle caratteristiche di presentazione, caratteristiche demografiche, risultati di laboratorio, trattamenti immunomodulatori (IVIG, glucocorticoidi o agenti biologici) e terapie di supporto. I dati giornalieri e di trattamento sono stati raccolti in base al giorno di calendario. Sono stati inoltre registrati la durata della degenza, il supporto organico necessario e lo stato di salute al momento della dimissione.
> Confronto dei trattamenti
Tre gruppi di trattamento primario erano abbastanza grandi da essere presi in considerazione per il confronto: IVIG da solo, IVIG più glucocorticoidi e glucocorticoidi da soli. La sola IVIG è stata scelta come standard di cura in quanto è il trattamento accettato per la malattia di Kawasaki ed è stata ampiamente adottata nella gestione della MIS-C. Pertanto, IVIG più glucocorticoidi e glucocorticoidi da soli sono stati confrontati con IVIG.
Il primo giorno di calendario di ciascuno dei tre trattamenti è stato definito come giorno 0, e il trattamento successivo e i risultati sono stati definiti in relazione a questa insorgenza. Ulteriori immunomodulatori somministrati nello stesso giorno di calendario del trattamento primario sono stati definiti trattamenti coprimari, mentre gli immunomodulatori somministrati nei giorni successivi sono stati considerati trattamenti secondari.
> Risultati primari e secondari
C’erano due risultati principali. Il primo era un composito di supporto inotropo o ventilazione meccanica (invasiva o non invasiva) per il giorno 2 o successivo o morte. Il secondo era una riduzione della gravità della malattia su una scala ordinale a sette punti tra il giorno 0 e il giorno 2; i livelli di gravità della malattia dal peggiore al minore erano i seguenti: ricevimento di ventilazione meccanica e supporto inotropo, ricevimento di sola ventilazione meccanica, ricevimento di solo supporto inotropo, ricevimento di solo ossigeno, nessuna terapia di supporto con un livello di proteina C di proteina reattiva di 50 mg/ L o più, senza terapia di supporto con un livello di proteina C-reattiva inferiore a 50 mg/L e dimissione ospedaliera.
I principali risultati secondari erano la dinamica temporale dei marcatori ematici di infiammazione e danno d’organo; un aumento della somministrazione di immunomodulatori, definita come l’aggiunta di un immunomodulatore separato o (se il trattamento iniziale includeva glucocorticoidi) un aumento incrementale di 5 mg/kg di peso corporeo o il suo equivalente nella dose giornaliera di prednisolone; il tempo necessario per ridurre di 1 punto la gravità della malattia sulla scala ordinale; disfunzione ventricolare sinistra all’ecocardiografia; aneurisma dell’arteria coronaria dopo il trattamento (z-score dell’arteria coronaria ≥ 2,5 o aneurisma documentato)27; qualsiasi aumento della terapia di supporto cardiorespiratorio dopo il giorno 0; e altre complicazioni terapeutiche o morte.
Per gli esiti primari, è stata eseguita un’analisi di sottogruppi che includeva solo i pazienti che soddisfacevano i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per MIS-C26 e un’analisi di sensibilità in cui sono stati definiti i trattamenti primari. come quelli ricevuti durante i primi due giorni di calendario del trattamento immunomodulatore.
> Analisi statistica
Sono stati utilizzati metodi di regressione logistica ponderata per analizzare i risultati dicotomici e le analisi tempo-evento sono state eseguite utilizzando la regressione di Cox ponderata, con pesi determinati dalla probabilità inversa basata sui punteggi di propensione al bilanciamento della covariata per tenere conto delle differenze di base tra i tre gruppi. principali regimi di trattamento (IVIG da solo, IVIG più glucocorticoidi e glucocorticoidi da soli).
Queste analisi includevano le stesse covariate utilizzate per i punteggi di propensione per produrre stime doppiamente robuste. L’effetto medio del trattamento è stato calcolato se non diversamente descritto. I risultati sono stati riportati come odds ratio o rapporti di rischio medi con intervalli di confidenza al 95%, utilizzando IVIG solo come categoria di riferimento.
I marcatori infiammatori sono stati rappresentati come percentuali del valore massimo di ciascun paziente. Sono stati adattati modelli additivi generalizzati ponderati per produrre curve smussate con intervalli di confidenza.
I pesi sono stati prodotti come descritto sopra; Tuttavia, confrontando i pazienti trattati con farmaci immunomodulatori con quelli che non avevano ricevuto tale trattamento, è stato stimato che l’effetto medio del trattamento nel gruppo non trattato preservasse la dimensione del campione di questo sottogruppo più piccolo e distinto.
| Risultati |
> Pazienti
Dal 20 giugno 2020 al 24 febbraio 2021, i medici di 81 ospedali in 34 paesi hanno caricato nel database dello studio i dati di 651 pazienti con sospetta MIS-C. I dati di 37 pazienti sono stati esclusi a causa di informazioni incomplete o voci duplicate.
Dei restanti 614 pazienti, 246 hanno ricevuto il trattamento primario con IVIG da solo, 208 con IVIG più glucocorticoidi e 99 con glucocorticoidi da soli; altri 22 pazienti hanno ricevuto altri immunomodulatori e 39 non hanno ricevuto terapia immunomodulante. Nei tre gruppi di trattamento primario, 136 pazienti su 552 (25%) hanno ricevuto immunomodulatori aggiuntivi al giorno 2 e 238 pazienti (43%) hanno ricevuto agenti secondari ad un certo punto.
> Misurazioni cliniche e di laboratorio
I risultati clinici e di laboratorio erano simili tra i gruppi di trattamento. Tuttavia, i livelli di troponina e la percentuale di pazienti che ricevevano inotropi al giorno 0 erano più alti nel gruppo che riceveva IVIG più glucocorticoidi. Dei 614 pazienti, 490 (80%) soddisfacevano i criteri OMS per MIS-C.
Il criterio mancante più comune tra i pazienti che non soddisfacevano i criteri dell’OMS era l’evidenza di esposizione a SARS-CoV-2. Le misurazioni degli anticorpi SARS-CoV-2 non sono state eseguite nel 14% dei pazienti e i risultati sono stati negativi nel 14%. I batteri sono stati coltivati in campioni di sangue di 6 pazienti.
La percentuale di pazienti che soddisfacevano la definizione dell’American Heart Association (AHA) per la malattia di Kawasaki18 era del 37% nella popolazione generale e del 39% tra quelli che soddisfacevano i criteri dell’OMS per la MIS. C.
> Risultati primari
Un totale di 50 pazienti su 553 (9%) avevano ricevuto immunomodulatori prima di essere indirizzati all’ospedale segnalante e sono stati esclusi dalle analisi ponderate.
Il ricevimento di supporto inotropo o ventilazione meccanica al giorno 2 o successivo o il decesso (il primo risultato primario) si sono verificati in 56 pazienti che avevano ricevuto il trattamento iniziale con IVIG più glucocorticoidi (odds ratio aggiustato per il confronto con IVIG da solo, 0,77; intervallo di confidenza del 95% CI], da 0,33 a 1,82) e in 17 pazienti che hanno ricevuto glucocorticoidi da soli (odds ratio aggiustato, 0,54; CI al 95%, da 0,22 a 1,33).
In un’analisi di sottogruppo che includeva solo pazienti che soddisfacevano i criteri OMS per MIS-C, un primo evento di esito primario si è verificato in 40 pazienti che avevano ricevuto il trattamento iniziale con IVIG più glucocorticoidi (odds ratio aggiustato per il confronto con IVIG da solo, 0,95; IC al 95%, da 0,37 a 2,45) e in 12 pazienti che hanno ricevuto il trattamento con soli glucocorticoidi (odds ratio aggiustato, 0,30; IC al 95%, da 0,10 a 0,85).
Una riduzione del punteggio di gravità della malattia sulla scala ordinale al giorno 2 (il secondo risultato primario) si è verificata in 54 pazienti che hanno ricevuto IVIG più glucocorticoidi (odds ratio aggiustato per il confronto con IVIG da solo, 0,90; IC al 95%, da 0,48 a 1,69). e in 20 pazienti che hanno ricevuto glucocorticoidi da soli (odds ratio aggiustato, 0,93; IC al 95%, da 0,43 a 2,04).
Quando i criteri OMS per MIS-C sono stati considerati in un’analisi di sottogruppo, un secondo evento di esito primario si è verificato in 52 pazienti che hanno ricevuto IVIG più glucocorticoidi (odds ratio aggiustato per il confronto con IVIG da solo, 1,09; CI 95%, da 0,53 a 2,23) e in 16 pazienti che hanno ricevuto glucocorticoidi da soli (odds ratio aggiustato, 1,95; IC al 95%, da 0,83 a 4,60).
I risultati per i due esiti primari hanno mostrato un grado accettabile di equilibrio rispetto alle covariate. Le analisi eseguite utilizzando pesi standardizzati non hanno modificato l’interpretazione dei risultati primari.
> Risultati secondari
L’intensificazione del trattamento immunomodulatore era meno comune tra i pazienti che avevano ricevuto IVIG più glucocorticoidi rispetto a quelli che avevano ricevuto IVIG da soli (odds ratio, 0,18; IC al 95%, da 0,10 a 0,33).
Il confronto è stato inconcludente tra i pazienti trattati con glucocorticoidi da soli e IVIG da soli (odds ratio, 1,31; IC al 95%, da 0,64 a 2,68). Non sono state osservate chiare differenze di gruppo nei marcatori ematici, nel supporto inotropo o nella ventilazione meccanica tra i pazienti che erano passati ad altri trattamenti entro il giorno 2 e quelli che avevano continuato a ricevere il trattamento iniziale.
La disfunzione ventricolare sinistra è stata segnalata nel 12% dei 538 pazienti sottoposti a ecocardiografia dal giorno 2 in poi, senza differenze sostanziali tra i gruppi di trattamento. Un aneurisma dell’arteria coronaria è stato osservato nell’ultimo ecocardiogramma 2 giorni dopo l’inizio del trattamento o successivamente nel 6% dei 326 pazienti per i quali erano disponibili dati.
Il basso numero di aneurismi dell’arteria coronaria rilevati ha precluso confronti statistici tra i gruppi di trattamento, sebbene tra i pazienti con dati, l’incidenza di aneurismi non era più elevata tra coloro che non avevano ricevuto IVIG come parte del trattamento primario rispetto a quelli che avevano ricevuto IVIG. .
La morte è stata segnalata in 3 pazienti su 238 (1%) che hanno ricevuto IVIG da solo, in 5 pazienti su 192 (3%) che hanno ricevuto IVIG più glucocorticoidi e in 4 pazienti su 91 (4%) che hanno ricevuto glucocorticoidi da soli; lo stato relativo alla morte non è stato segnalato per 32 pazienti.
Nell’analisi del tempo necessario al miglioramento della gravità della malattia sulla scala ordinale, l’hazard ratio medio per il confronto con IVIG da solo è stato 0,89 (IC al 95%, da 0,67 a 1,19) per IVIG più glucocorticoidi e 1,03 (IC al 95%, da 0,72 a 1,46 ) solo per i glucocorticoidi.
I medici hanno riportato complicazioni dovute al farmaco in 16 pazienti su 411 (4%) che hanno ricevuto glucocorticoidi in qualsiasi combinazione e in 9 su 408 (2%) che hanno ricevuto IVIG in qualsiasi combinazione. Le complicanze correlate ai glucocorticoidi erano prevalentemente ipertensione e iperglicemia.
> Effetto dell’immunomodulazione sui marcatori ematici
I livelli di proteina C-reattiva sono diminuiti più rapidamente nei pazienti che hanno ricevuto immunomodulatori rispetto a quelli che non hanno ricevuto tale trattamento.
Le variazioni dei livelli di proteina C-reattiva, troponina e ferritina hanno seguito un declino temporale simile in tutti e tre i gruppi, sebbene vi fosse qualche variazione nella velocità di declino, che era più evidente nei pazienti che non avevano cambiato trattamento prima del giorno 3.
Per indagare se l’inclusione di bambini con malattia di Kawasaki nel presente studio avrebbe potuto influenzare le risposte al trattamento, i cambiamenti nei marcatori ematici sono stati esplorati separatamente nei bambini con una probabile diagnosi di malattia di Kawasaki e in quelli senza tale diagnosi. .
Poiché la malattia di Kawasaki è generalmente più comune nei bambini prima dei 6 anni e MIS-C è solitamente segnalata nei bambini più grandi, sono stati confrontati i pazienti che soddisfacevano i criteri AHA per la malattia di Kawasaki e tutti quelli indicati di seguito. di 6 anni (la cui malattia può essere descritta come malattia di Kawasaki) con il resto dei pazienti MIS-C.
Tra i bambini che hanno ricevuto la sola IVIG, le curve smussate hanno mostrato tassi di declino dei livelli di proteina C-reattiva tra quelli di età inferiore a 6 anni che soddisfacevano i criteri AHA per la malattia di Kawasaki che erano simili ai tassi tra i restanti bambini. .
Tuttavia, tra i bambini che hanno ricevuto glucocorticoidi con o senza IVIG, si è verificato un declino più rapido del livello di proteina C-reattiva nel gruppo di bambini che non soddisfacevano i criteri AHA per la malattia di Kawasaki o che avevano più di 6 anni. .
| Discussione |
In una coorte internazionale pragmaticamente definita di pazienti con sospetta MIS-C, non abbiamo trovato prove di differenze sostanziali nei due esiti primari tra i bambini che hanno ricevuto i tre trattamenti più comuni per questo disturbo (IVIG da solo, IVIG più glucocorticoidi e glucocorticoidi da soli) . ).
Tuttavia, quando le analisi sono state limitate ai pazienti che soddisfacevano i criteri OMS per MIS-C, abbiamo trovato prove modeste di un beneficio con i soli glucocorticoidi rispetto alle sole IVIG per entrambi gli esiti primari.
Le analisi degli esiti secondari hanno mostrato una frequenza inferiore di escalation nella terapia immunomodulante (cioè aggiunta di agenti secondari) nei pazienti che ricevevano IVIG più glucocorticoidi rispetto a quelli che ricevevano IVIG da soli o glucocorticoidi da soli.
Non abbiamo trovato prove chiare di un’associazione tra il trattamento iniziale con uno qualsiasi dei tre trattamenti e i cambiamenti nell’insufficienza d’organo, nell’infiammazione o nelle dimissioni ospedaliere. Anche la frequenza di aneurisma coronarico era simile nei tre gruppi, ma la percentuale di pazienti con dati al riguardo era troppo bassa per trarre conclusioni definitive.
In uno studio di sorveglianza nazionale francese che ha coinvolto pazienti con MIS-C,28 i ricercatori hanno scoperto che i pazienti trattati con IVIG più glucocorticoidi avevano una frequenza inferiore di incremento del trattamento rispetto a quelli trattati con IVIG da solo, insieme a una ridotta necessità di supporto. emodinamica e una degenza più breve nel reparto di terapia intensiva. Tuttavia, questo studio non includeva un gruppo trattato con soli glucocorticoidi e ha avuto un arruolamento di pazienti inferiore rispetto al presente studio.
Gli alti tassi di incremento verso trattamenti aggiuntivi nei pazienti che ricevono agenti singoli possono essere spiegati dal fallimento del trattamento iniziale o dalla gravità della malattia, nonché da una maggiore volontà di intensificare la terapia quando è stato somministrato un singolo trattamento. Una percentuale maggiore di pazienti trattati con IVIG più glucocorticoidi riceveva anche inotropi al giorno 0.
Questi pazienti avevano livelli di troponina più elevati rispetto a quelli degli altri due gruppi, suggerendo che i pazienti più gravemente malati potrebbero aver ricevuto IVIG più glucocorticoidi. Tuttavia, i pazienti che ricevevano un trattamento aggiuntivo entro il giorno 2 non hanno ricevuto ulteriore supporto inotropo o ventilatorio o avevano livelli di troponina più elevati rispetto a quelli che non erano stati sottoposti a intensificazione del trattamento.
Sono stati misurati i livelli di proteina C-reattiva e ferritina per esplorare come diversi agenti potrebbero aver influenzato l’infiammazione come surrogati per una determinazione dell’infiammazione complessiva, e la troponina è stata misurata come marcatore di danno cardiaco. Dopo aggiustamento per le differenze basali nella gravità della malattia, il tasso di riduzione del livello di proteina C-reattiva sembrava essere più rapido nei pazienti trattati con immunomodulatori.
Poiché le caratteristiche cliniche della MIS-C si sovrappongono a quelle della malattia di Kawasaki, uno dei principali dilemmi nelle decisioni terapeutiche per la MIS-C è stato se i regimi terapeutici che non includono IVIG (il trattamento comprovato per la malattia di Kawasaki) possano ritardare il recupero e aumentare la rischio di aneurisma dell’arteria coronaria.
Non è stata riscontrata alcuna evidenza di recupero ritardato dall’insufficienza d’organo nei pazienti trattati con glucocorticoidi da soli come trattamento iniziale. Quando l’analisi è stata limitata ai pazienti che soddisfacevano i criteri OMS per MIS-C, è stato riscontrato un possibile beneficio dei soli glucocorticoidi nel ridurre la frequenza dell’insufficienza d’organo e una riduzione del punteggio della scala ordinale, sebbene questo confronto fosse confuso dall’alta percentuale di pazienti con incremento del trattamento a IVIG più glucocorticoidi.
La frequenza di aneurisma dell’arteria coronaria nei tre gruppi di trattamento era bassa (6%), quindi non è stato possibile trarre conclusioni definitive riguardo questa complicanza.
Gli autori hanno esplorato se l’inclusione involontaria di pazienti con malattia di Kawasaki nella coorte MIS-C possa aver impedito il rilevamento del beneficio derivante dai trattamenti non-IVIG. Abbiamo trovato prove suggestive che il tasso di declino del livello di proteina C-reattiva in risposta agli immunomodulatori potrebbe differire tra i bambini più piccoli che soddisfacevano i criteri AHA per la malattia di Kawasaki e altri bambini con sospetta MIS. C. Questa scoperta supporta la preoccupazione che la sfida di fare una distinzione clinica tra queste due malattie possa aumentare la difficoltà nell’identificare le differenze tra i trattamenti per MIS-C.
Questo studio ha incluso pazienti che soddisfacevano la definizione OMS di MIS-C e pazienti con uno o più criteri mancanti per questa diagnosi. I criteri attuali sono imperfetti, poiché i test sugli anticorpi non sono sempre disponibili e una storia di esposizione a SARS-CoV-2 manca di specificità perché l’infezione asintomatica è comune.
Poiché la MIS-C comprende un ampio spettro di malattie, finché non verrà sviluppato un test diagnostico, i medici dovranno affrontare decisioni terapeutiche difficili quando si troveranno ad affrontare un gruppo più ampio di malattie infiammatorie che si verificano dopo l’infezione da SARS-C. CoV-2 rispetto a quelli identificati dai criteri dell’OMS.
La MIS-C è emersa come un’importante complicanza dell’infezione da SARS-CoV-2 nei bambini dei paesi a basso e medio reddito.29,30 Le IVIG e gli agenti biologici sono costosi e hanno una disponibilità limitata in molti paesi, ad esempio. sono quindi necessarie prove a sostegno del suo utilizzo al posto degli agenti antinfiammatori più economici come i glucocorticoidi.
Poiché questo studio non fornisce prove conclusive di equivalenza o superiorità di nessuno dei tre trattamenti valutati, è necessario continuare il reclutamento e l’analisi di un numero maggiore di pazienti per fornire prove definitive.
Questo studio presenta alcune limitazioni. Poiché i dati non provenivano da studi randomizzati, una delle principali preoccupazioni era se la scelta del trattamento fosse influenzata dalla gravità della malattia. L’uso della ponderazione del punteggio di propensione ha ridotto i bias. Tuttavia, la distorsione potrebbe essere stata introdotta anche dal fatto che alcuni pazienti hanno ricevuto trattamenti aggiuntivi dopo il trattamento primario. I tassi di incremento del trattamento più elevati nei gruppi in monoterapia potrebbero aver mascherato differenze di efficacia.
Inoltre, lo stato dell’aneurisma al giorno 2 e successivamente non era disponibile per il 35% dei pazienti dello studio, e i dati di follow-up sugli aneurismi dell’arteria coronaria non erano stati raccolti in modo specifico. Pertanto, i risultati attuali non sono sufficienti per suggerire l’equivalenza dei glucocorticoidi con le IVIG nella prevenzione degli aneurismi dell’arteria coronaria.
Nel complesso, non abbiamo trovato prove di differenze negli esiti tra il trattamento con glucocorticoidi a singolo agente o IVIG o tra i trattamenti primari a singolo agente e a doppio agente. Gli intervalli di confidenza per le inferenze sull’effetto del trattamento consentono la possibilità di un beneficio effettivo con uno o più trattamenti rispetto agli altri.
