En avril 2020, les professionnels ont noté pour la première fois une association temporelle entre l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2)1-4 et le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C) comme complication rare mais grave.5-8 Depuis ensuite, le MIS-C surviendrait 2 à 6 semaines après l’infection par le SRAS-CoV-2 et se caractériserait par une fièvre persistante et des symptômes non spécifiques, notamment des douleurs abdominales, des vomissements, des maux de tête et de la fatigue.
Une injection conjonctivale (hyperémie) et des éruptions cutanées ressemblant à la maladie de Kawasaki ont été observées chez un pourcentage élevé d’enfants atteints de cette maladie.4,6,9-11 Les enfants gravement atteints présentent une défaillance multiviscérale et un choc nécessitant un soutien inotrope.
Des études en laboratoire ont montré une inflammation intense avec des taux élevés de protéine C-réactive, de ferritine, de troponine et de peptide natriurétique de type pro-B N-terminal et des taux réduits d’hémoglobine, de plaquettes et de lymphocytes.
Face à une nouvelle maladie sans traitement éprouvé, les pédiatres ont traité les patients en utilisant leur « meilleure hypothèse » quant à ce qui pourrait être bénéfique.
Sur la base de la similitude du MIS-C avec la maladie de Kawasaki2,4,9,11, le syndrome d’activation des macrophages12 et le syndrome de choc toxique staphylococcique13,14, les professionnels ont préférentiellement choisi les agents immunomodulateurs qui se sont révélés bénéfiques dans ces maladies, avec de tels médicaments. souvent utilisé en combinaison ou de manière séquentielle lorsque les traitements initiaux ont échoué.15-17
Étant donné que l’anévrisme de l’artère coronaire est une caractéristique importante qui se chevauche à la fois dans le MIS-C et dans la maladie de Kawasaki, l’immunoglobuline intraveineuse (IVIG), le traitement éprouvé de la maladie de Kawasaki,18 a été largement adoptée comme thérapie, et sa suspension est considérée comme inacceptable par certains médecins. Cependant, certains
Les enfants atteints de MIS-C ne guérissent qu’avec un traitement de soutien3,15, de sorte que de telles tentatives agressives pour supprimer la réponse inflammatoire ne se traduisent pas nécessairement par un bénéfice clinique.
Des essais randomisés sont nécessaires pour établir le traitement le plus efficace contre le MIS-C. Cependant, en raison de son émergence rapide pendant la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) – et des craintes qu’elle puisse entraîner la mort, une défaillance multiviscérale ou des lésions cardiaques à long terme – les médecins ont adopté l’utilisation d’une variété d’immunomodulateurs, qui sont désormais recommandés dans les directives de traitement locales et nationales.19,20
Les auteurs ont mené la meilleure étude sur les traitements disponibles (BMTD) pour fournir des preuves de recommandations sur le traitement du MIS-C en collectant et en analysant les résultats des traitements choisis par des pédiatres individuels pour les soins de leurs patients.
| Méthodes |
> Conception de l’étude
Des pédiatres du monde entier ont été invités à participer à cette étude en téléchargeant les données de leurs patients suspectés de MIS-C vers une base de données électronique de saisie de données de recherche basée sur le Web.21
Étant donné que la précision des définitions actuelles du MIS-C est inconnue et que l’expérience émergente suggère un large spectre de maladies inflammatoires consécutives à une infection par le SRAS-CoV-2,22,23, les pédiatres ont été invités à inscrire non seulement les enfants répondant aux critères du MIS-C24. -26 mais aussi ceux chez qui on soupçonne une maladie inflammatoire après le SRAS-CoV-2.
Des données longitudinales anonymisées ont été collectées sur les caractéristiques de présentation, les caractéristiques démographiques, les résultats de laboratoire, les traitements immunomodulateurs (IVIG, glucocorticoïdes ou agents biologiques) et les thérapies de soutien. Les données quotidiennes et de traitement ont été collectées selon le jour calendaire. La durée du séjour, le soutien organique requis et l’état de santé à la sortie ont également été enregistrés.
> Comparaison des traitements
Trois groupes de traitement primaire étaient suffisamment grands pour être considérés à des fins de comparaison : IVIG seules, IVIG plus glucocorticoïdes et glucocorticoïdes seuls. L’IgIV seule a été choisie comme norme de soins car il s’agit du traitement accepté pour la maladie de Kawasaki et a été largement adoptée dans la prise en charge du MIS-C. Par conséquent, les IgIV plus glucocorticoïdes et les glucocorticoïdes seuls ont été comparés aux IgIV.
Le premier jour civil de chacun des trois traitements a été défini comme le jour 0, et le traitement ultérieur et les résultats ont été définis par rapport à ce début. Les immunomodulateurs supplémentaires administrés le même jour civil que le traitement principal ont été définis comme des traitements coprimaires, tandis que les immunomodulateurs administrés les jours suivants ont été considérés comme des traitements secondaires.
> Résultats primaires et secondaires
Il y avait deux résultats principaux. Le premier était un composite de soutien inotrope ou de ventilation mécanique (invasive ou non invasive) pendant le jour 2 ou plus tard ou le décès. La seconde était une réduction de la gravité de la maladie sur une échelle ordinale de sept points entre le jour 0 et le jour 2 ; Les niveaux de gravité de la maladie, du pire au moins élevé, étaient les suivants : réception d’une ventilation mécanique et d’un soutien inotrope, réception d’une ventilation mécanique seule, réception d’un soutien inotrope seul, réception d’oxygène seul, pas de traitement de soutien avec un taux de protéine réactive de 50 mg/ L ou plus, sans traitement de soutien avec un taux de protéine C-réactive inférieur à 50 mg/L et sans sortie de l’hôpital.
Les principaux critères de jugement secondaires étaient la dynamique temporelle des marqueurs sanguins de l’inflammation et des lésions organiques ; une augmentation de l’administration d’immunomodulateurs, définie comme l’ajout d’un immunomodulateur distinct ou (si le traitement initial comprenait des glucocorticoïdes) une augmentation progressive de 5 mg/kg de poids corporel ou son équivalent dans la dose quotidienne de prednisolone ; le temps nécessaire pour atteindre une réduction d’un point de la gravité de la maladie sur l’échelle ordinale ; dysfonctionnement ventriculaire gauche à l’échocardiographie ; anévrisme de l’artère coronaire après traitement (score z de l’artère coronaire ≥ 2,5 ou anévrisme documenté)27 ; toute augmentation du traitement de soutien cardiorespiratoire après le jour 0 ; et d’autres complications thérapeutiques ou le décès.
Pour les principaux critères de jugement, une analyse de sous-groupe a été réalisée incluant uniquement les patients répondant aux critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour le MIS-C26 et une analyse de sensibilité dans laquelle les traitements principaux ont été définis. comme ceux reçus au cours des deux premiers jours calendaires du traitement immunomodulateur.
> Analyse statistique
Des méthodes de régression logistique pondérée ont été utilisées pour analyser les résultats dichotomiques, et des analyses de temps jusqu’à l’événement ont été effectuées à l’aide de la régression pondérée de Cox, avec des poids déterminés par probabilité inverse basée sur les scores de propension d’équilibrage des covariables pour tenir compte des différences de base entre les trois groupes. principaux schémas thérapeutiques (IVIG seules, IVIG plus glucocorticoïdes et glucocorticoïdes seuls).
Ces analyses incluaient les mêmes covariables que celles utilisées pour les scores de propension à produire des estimations doublement robustes. L’effet moyen du traitement a été calculé, sauf indication contraire. Les résultats ont été rapportés sous forme d’odds ratios ou de risques relatifs moyens avec des intervalles de confiance à 95 %, en utilisant les IgIV uniquement comme catégorie de référence.
Les marqueurs inflammatoires étaient représentés sous forme de pourcentages de la valeur maximale de chaque patient. Des modèles additifs généralisés pondérés ont été ajustés pour produire des courbes lissées avec des intervalles de confiance.
Les poids ont été produits comme décrit ci-dessus ; Cependant, en comparant les patients traités avec des médicaments immunomodulateurs avec ceux n’ayant pas reçu un tel traitement, il a été estimé que l’effet moyen du traitement dans le groupe non traité préservait la taille de l’échantillon de ce sous-groupe plus petit et distinct.
| Résultats |
> Patients
Du 20 juin 2020 au 24 février 2021, des praticiens de 81 hôpitaux dans 34 pays ont téléchargé les données de 651 patients suspectés de MIS-C dans la base de données de l’étude. Les données de 37 patients ont été exclues en raison d’informations incomplètes ou d’entrées en double.
Sur les 614 patients restants, 246 ont reçu un traitement primaire par IVIG seules, 208 par IVIG plus glucocorticoïdes et 99 par glucocorticoïdes seuls ; 22 autres patients ont reçu d’autres immunomodulateurs et 39 n’ont pas reçu de traitement immunomodulateur. Dans les trois groupes de traitement primaire, 136 des 552 patients (25 %) ont reçu des immunomodulateurs supplémentaires au jour 2, et 238 patients (43 %) ont reçu des agents secondaires à un moment donné.
> Mesures cliniques et de laboratoire
Les résultats cliniques et biologiques étaient similaires entre les groupes de traitement. Cependant, les taux de troponine et le pourcentage de patients recevant des inotropes au jour 0 étaient plus élevés dans le groupe recevant des IgIV plus des glucocorticoïdes. Sur les 614 patients, 490 (80 %) répondaient aux critères de l’OMS pour le MIS-C.
Le critère manquant le plus courant parmi les patients ne répondant pas aux critères de l’OMS était la preuve d’une exposition au SRAS-CoV-2. Les mesures des anticorps contre le SRAS-CoV-2 n’ont pas été effectuées chez 14 % des patients et les résultats ont été négatifs chez 14 %. Les bactéries ont été cultivées dans des échantillons de sang de 6 patients.
Le pourcentage de patients répondant à la définition de la maladie de Kawasaki de l’American Heart Association (AHA)18 était de 37 % dans la population générale et de 39 % parmi ceux qui répondaient aux critères de l’OMS pour le MIS. c.
> Résultats primaires
Au total, 50 des 553 patients (9 %) avaient reçu des immunomodulateurs avant d’être référés à l’hôpital déclarant et ont été exclus des analyses pondérées.
La réception d’ une assistance inotrope ou d’une ventilation mécanique au jour 2 ou plus tard ou le décès (le premier critère de jugement principal) sont survenus chez 56 patients ayant reçu un traitement initial par IgIV plus glucocorticoïdes (rapport de cotes ajusté pour la comparaison avec les IgIV seules, 0,77 ; intervalle de confiance à 95 % [ IC], 0,33 à 1,82) et chez 17 patients ayant reçu des glucocorticoïdes seuls (odds ratio ajusté, 0,54 ; IC à 95 %, 0,22 à 1,33).
Dans une analyse de sous-groupe incluant uniquement des patients répondant aux critères de l’OMS pour le MIS-C, un premier événement de critère de jugement principal s’est produit chez 40 patients ayant reçu un traitement initial par IgIV plus glucocorticoïdes (rapport de cotes ajusté pour la comparaison avec les IgIV seules, 0,95 ; IC à 95 %, 0,37 à 2,45) et chez 12 patients ayant reçu un traitement par glucocorticoïdes seuls (odds ratio ajusté, 0,30 ; IC à 95 %, 0,10 à 0,85).
Une réduction du score de gravité de la maladie sur l’échelle ordinale au jour 2 (le deuxième critère de jugement principal) s’est produite chez 54 patients ayant reçu des IgIV plus des glucocorticoïdes (rapport de cotes ajusté pour la comparaison avec les IgIV seules, 0,90 ; IC à 95 % %, 0,48 à 1,69). et chez 20 patients ayant reçu des glucocorticoïdes seuls (rapport de cotes ajusté, 0,93 ; IC à 95 %, 0,43 à 2,04).
Lorsque les critères de l’OMS pour le MIS-C ont été pris en compte dans une analyse de sous-groupe, un deuxième événement de résultat principal s’est produit chez 52 patients ayant reçu des IgIV plus des glucocorticoïdes (rapport de cotes ajusté pour la comparaison avec les IgIV seules, 1,09 ; IC 95 %, 0,53 à 2,23) et chez 16 patients ayant reçu des glucocorticoïdes seuls (rapport de cotes ajusté, 1,95 ; IC à 95 %, 0,83 à 4,60).
Les résultats pour les deux critères de jugement principaux ont montré un degré d’équilibre acceptable en ce qui concerne les covariables. Les analyses effectuées à l’aide de poids standardisés n’ont pas modifié l’interprétation des résultats primaires.
> Résultats secondaires
L’intensification du traitement immunomodulateur était moins fréquente chez les patients ayant reçu des IgIV plus des glucocorticoïdes que parmi ceux ayant reçu des IgIV seules (rapport de cotes, 0,18 ; IC à 95 %, 0,10 à 0,33).
La comparaison n’a pas été concluante entre les patients recevant des glucocorticoïdes seuls et ceux recevant des IgIV seules (odds ratio, 1,31 ; IC à 95 %, 0,64 à 2,68). Aucune différence de groupe claire en termes de marqueurs sanguins, de soutien inotrope ou de ventilation mécanique n’a été observée entre les patients qui ont passé à d’autres traitements au jour 2 et ceux qui ont continué à recevoir le traitement initial.
Un dysfonctionnement ventriculaire gauche a été rapporté chez 12 % des 538 patients subissant une échocardiographie à partir du deuxième jour, sans différence substantielle entre les groupes de traitement. Un anévrisme de l’artère coronaire a été observé lors du dernier échocardiogramme 2 jours après le début du traitement ou plus tard chez 6 % des 326 patients pour lesquels des données étaient disponibles.
Le faible nombre d’anévrismes de l’artère coronaire détectés a empêché les comparaisons statistiques entre les groupes de traitement, bien que parmi les patients disposant de données, l’incidence des anévrismes n’était pas plus élevée chez ceux qui n’avaient pas reçu d’IgIV dans le cadre du traitement primaire que parmi ceux qui avaient reçu des IgIV. .
Le décès a été signalé chez 3 des 238 patients (1 %) ayant reçu des IgIV seules, chez 5 des 192 patients (3 %) ayant reçu des IgIV plus des glucocorticoïdes et chez 4 des 91 patients (4 %) ayant reçu des glucocorticoïdes seuls ; le statut concernant le décès n’a pas été signalé pour 32 patients.
Dans l’analyse du temps nécessaire à l’amélioration de la gravité de la maladie sur l’échelle ordinale, le risque relatif moyen pour la comparaison avec les IgIV seules était de 0,89 (IC à 95 %, 0,67 à 1,19) pour les IgIV plus glucocorticoïdes et de 1,03 (IC à 95 %, 0,72 à 1,46). ) pour les glucocorticoïdes seuls.
Les médecins ont signalé des complications médicamenteuses chez 16 patients sur 411 (4 %) ayant reçu des glucocorticoïdes, quelle que soit leur combinaison, et chez 9 patients sur 408 (2 %) ayant reçu des IgIV, quelle que soit leur combinaison. Les complications liées aux glucocorticoïdes étaient principalement l’hypertension et l’hyperglycémie.
> Effet de l’immunomodulation sur les marqueurs sanguins
Les taux de protéine C-réactive ont diminué plus rapidement chez les patients ayant reçu des immunomodulateurs que chez ceux n’ayant pas reçu ce type de traitement.
Les modifications des taux de protéine C-réactive, de troponine et de ferritine ont suivi une baisse temporelle similaire dans les trois groupes, bien qu’il y ait eu une certaine variation dans le taux de baisse, qui était plus évidente chez les patients qui n’avaient pas changé de traitement avant le troisième jour.
Pour déterminer si l’inclusion d’enfants atteints de la maladie de Kawasaki dans la présente étude aurait pu influencer les réponses au traitement, les modifications des marqueurs sanguins ont été explorées séparément chez les enfants avec un diagnostic probable de maladie de Kawasaki et chez ceux sans un tel diagnostic. .
Étant donné que la maladie de Kawasaki est généralement plus fréquente chez les enfants de moins de 6 ans et que le MIS-C est généralement signalé chez les enfants plus âgés, les patients répondant aux critères de l’AHA pour la maladie de Kawasaki et tous ceux inférieurs ont été comparés. de 6 ans (dont la maladie peut être qualifiée de maladie de Kawasaki) avec le reste des patients MIS-C.
Parmi les enfants ayant reçu des IgIV seules, les courbes lissées ont montré des taux de baisse des taux de protéine C-réactive chez les enfants de moins de 6 ans répondant aux critères de l’AHA pour la maladie de Kawasaki, qui étaient similaires à ceux des autres enfants. .
Cependant, parmi les enfants ayant reçu des glucocorticoïdes avec ou sans IVIG, il y a eu une baisse plus rapide du taux de protéine C-réactive dans le groupe d’enfants qui ne répondaient pas aux critères de l’AHA pour la maladie de Kawasaki ou qui étaient âgés de plus de 6 ans. .
| Discussion |
Dans une cohorte internationale définie de manière pragmatique de patients suspectés de MIS-C, nous n’avons trouvé aucune preuve de différences substantielles dans les deux critères de jugement principaux chez les enfants ayant reçu les trois traitements les plus courants pour ce trouble (IVIG seules, IVIG plus glucocorticoïdes et glucocorticoïdes seuls). . ).
Cependant, lorsque les analyses ont été limitées aux patients répondant aux critères de l’OMS pour le MIS-C, nous avons trouvé des preuves modestes d’un bénéfice des glucocorticoïdes seuls par rapport aux IgIV seules pour les deux critères de jugement principaux.
Les analyses des résultats secondaires ont montré une fréquence plus faible d’escalade du traitement immunomodulateur (c’est-à-dire l’ajout d’agents secondaires) chez les patients recevant des IgIV plus des glucocorticoïdes que chez ceux recevant des IgIV seules ou des glucocorticoïdes seuls.
Nous n’avons trouvé aucune preuve claire d’une association entre le traitement initial avec l’un des trois traitements et des modifications de la défaillance d’un organe, de l’inflammation ou de la sortie de l’hôpital. La fréquence des anévrismes de l’artère coronaire était également similaire dans les trois groupes, mais le pourcentage de patients disposant de données à ce sujet était trop faible pour tirer des conclusions définitives.
Dans une étude de surveillance nationale française portant sur des patients atteints de MIS-C28, les chercheurs ont découvert que les patients recevant des IgIV plus des glucocorticoïdes présentaient une fréquence d’escalade du traitement plus faible que ceux recevant des IgIV seules, ainsi qu’un besoin réduit de soutien. hémodynamique et un séjour plus court en unité de soins intensifs. Cependant, cette étude n’incluait pas de groupe recevant uniquement des glucocorticoïdes et comptait un nombre de patients plus restreint que la présente étude.
Les taux élevés de passage à des traitements supplémentaires chez les patients recevant des agents uniques peuvent s’expliquer par l’échec du traitement initial ou la gravité de la maladie, ainsi que par une plus grande volonté d’intensifier le traitement lorsqu’un traitement unique est administré. Un plus grand pourcentage de patients recevant des IgIV plus des glucocorticoïdes recevaient également des inotropes au jour 0.
Ces patients présentaient des taux de troponine plus élevés que ceux des deux autres groupes, ce qui suggère que les patients les plus gravement malades pourraient avoir reçu des IgIV plus des glucocorticoïdes. Cependant, les patients qui recevaient un traitement supplémentaire au jour 2 n’ont pas reçu d’assistance inotrope ou ventilatoire supplémentaire ou présentaient des taux de troponine plus élevés que ceux qui n’avaient pas subi d’intensification du traitement.
Les niveaux de protéine C-réactive et de ferritine ont été mesurés pour explorer comment différents agents peuvent avoir affecté l’inflammation en tant que substituts pour une détermination de l’inflammation globale, et la troponine a été mesurée comme marqueur de lésion cardiaque. Après ajustement pour tenir compte des différences initiales de gravité de la maladie, le taux de réduction du taux de protéine C-réactive semblait être plus rapide chez les patients recevant des immunomodulateurs.
Étant donné que les caractéristiques cliniques du MIS-C chevauchent celles de la maladie de Kawasaki, un dilemme majeur dans les décisions thérapeutiques pour le MIS-C a été de savoir si les schémas thérapeutiques qui n’incluent pas d’IgIV (le traitement éprouvé de la maladie de Kawasaki) peuvent retarder la guérison et augmenter le risque d’anévrisme de l’artère coronaire.
Aucune preuve d’un retard de récupération suite à une défaillance organique n’a été trouvée chez les patients recevant des glucocorticoïdes seuls comme traitement initial. Lorsque l’analyse a été limitée aux patients répondant aux critères de l’OMS pour le MIS-C, un bénéfice possible des glucocorticoïdes seuls dans la réduction de la fréquence des défaillances organiques et une réduction du score sur l’échelle ordinale a été constaté, bien que cette comparaison ait été confondue par le pourcentage élevé de patients avec escalade du traitement vers les IgIV plus glucocorticoïdes.
La fréquence des anévrismes de l’artère coronaire dans les trois groupes de traitement était faible (6 %), de sorte qu’aucune conclusion définitive n’a pu être tirée concernant cette complication.
Les auteurs ont examiné si l’inclusion par inadvertance de patients atteints de la maladie de Kawasaki dans la cohorte MIS-C aurait pu empêcher la détection des bénéfices des traitements non-IVIG. Nous avons trouvé des preuves suggérant que le taux de diminution du taux de protéine C-réactive en réponse aux immunomodulateurs pouvait différer entre les enfants plus jeunes répondant aux critères de l’AHA pour la maladie de Kawasaki et les autres enfants suspectés de MIS. c. Cette découverte conforte l’inquiétude selon laquelle le défi de faire une distinction clinique entre ces deux maladies pourrait accroître la difficulté d’identifier les différences entre les traitements du MIS-C.
Cette étude a inclus des patients répondant à la définition OMS du MIS-C et des patients avec un ou plusieurs critères manquants pour ce diagnostic. Les critères actuels sont imparfaits, car les tests d’anticorps ne sont pas toujours disponibles et les antécédents d’exposition au SRAS-CoV-2 manquent de spécificité car les infections asymptomatiques sont courantes.
Étant donné que le MIS-C inclut un large spectre de maladies, jusqu’à ce qu’un test de diagnostic soit développé, les médecins seront confrontés à des décisions de traitement difficiles lorsqu’ils seront confrontés à un groupe plus large de maladies inflammatoires qui surviennent après une infection par le SRAS-C. CoV-2 que ceux identifiés par les critères de l’OMS.
Le MIS-C est apparu comme une complication importante de l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les enfants dans les pays à revenu faible ou intermédiaire.29,30 Les IgIV et les agents biologiques sont coûteux et ont une disponibilité limitée dans de nombreux pays, par exemple. des preuves sont donc nécessaires pour soutenir son utilisation à la place d’agents anti-inflammatoires moins chers tels que les glucocorticoïdes.
Étant donné que cette étude ne fournit pas de preuves concluantes de l’équivalence ou de la supériorité de l’un des trois traitements évalués, la poursuite du recrutement et de l’analyse d’un plus grand nombre de patients est nécessaire pour fournir des preuves définitives.
Cette étude présente certaines limites. Étant donné que les données ne provenaient pas d’études randomisées, une préoccupation majeure était de savoir si la sélection du traitement était biaisée par la gravité de la maladie. L’utilisation de la pondération du score de propension a réduit les biais. Cependant, un biais peut également avoir été introduit par le fait que certains patients ont reçu des traitements supplémentaires après leur traitement primaire. Les taux d’escalade du traitement plus élevés dans les groupes en monothérapie peuvent masquer des différences d’efficacité.
De plus, le statut des anévrismes au jour 2 et par la suite n’était pas disponible pour 35 % des patients de l’étude, et les données de suivi sur les anévrismes de l’artère coronaire n’étaient pas spécifiquement collectées. Par conséquent, les résultats actuels sont insuffisants pour suggérer l’équivalence des glucocorticoïdes avec les IgIV dans la prévention des anévrismes des artères coronaires.
Dans l’ensemble, nous n’avons trouvé aucune preuve de différences dans les résultats entre le traitement par glucocorticoïdes en monothérapie ou par IgIV ou entre les traitements primaires en monothérapie et en double agent. Les intervalles de confiance pour les inférences sur l’effet du traitement permettent la possibilité d’un bénéfice réel avec un ou plusieurs traitements par rapport aux autres.
