Alla fine di novembre 2020 sono stati segnalati negli Stati Uniti più di 1,3 milioni (12%) di casi di COVID-19 nei bambini.1 Diverse serie di casi hanno descritto le caratteristiche cliniche di COVID-19 nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 8 anni e suggeriscono una malattia più lieve nei bambini rispetto agli adulti.4,5,7-11
Tuttavia, i bambini possono presentare un ampio spettro di malattie che vanno dall’infezione asintomatica a gravi malattie respiratorie e varie complicazioni infiammatorie.12-14
Malattie gravi o pericolose per la vita si verificano in circa il 10%-20% degli adulti con COVID-19.15,16 L’aumento dell’età, il sesso maschile e alcune condizioni di comorbilità sono fattori di rischio per COVID-19 grave negli adulti.17 -venti
I bambini clinicamente complessi possono avere maggiori probabilità di necessitare di terapia intensiva, ma la maggior parte dei primi studi pediatrici non hanno valutato i fattori di rischio specifici in maggiore dettaglio.4,5,7,8,11,21 Resta ancora molto da imparare sui fattori epidemiologici, demografici e rischio clinico di malattia grave da COVID-19 nei bambini.
Il Colorado ha segnalato più di 36.000 casi pediatrici di SARSCoV-2 all’inizio di dicembre 2020, che rappresentano il 14% di tutti i casi nello stato.22 Il Children’s Hospital Colorado (CHCO) ha creato una delle coorti più grandi di pazienti pediatrici da un unico istituzione affetta da COVID-19 negli Stati Uniti.
In questo studio, gli autori hanno valutato i fattori di rischio per la malattia grave tra i bambini con infezione da SARSCoV-2. I risultati potrebbero aiutare gli operatori sanitari pediatrici e le parti interessate della sanità pubblica ad adattare la gestione clinica e migliorare la pianificazione della pandemia e l’allocazione delle risorse.
| Materiali e metodi |
> Progettazione e ambiente dello studio
In questo studio di coorte retrospettivo, gli autori hanno acquisito dati clinici ed epidemiologici di tutti i pazienti pediatrici con infezione da SARS-CoV-2 presso il CHCO tra il 15 marzo e l’8 luglio 2020. Il CHCO è il più grande centro di riferimento pediatrico. grande per i bambini in una regione di 7 stati e comprende un ospedale per acuti da 434 posti letto ad Aurora, Colorado, un ospedale per acuti da 111 posti letto a Colorado Springs, Colorado, e 13 sedi aggiuntive della rete che offrono servizi ai pazienti, cliniche ambulatoriali, specialità e pronto soccorso cura. Tutte le sedi utilizzano una cartella clinica elettronica comune (EHR; sistemi Epic, Verona, WI).
>Test SARS-CoV-2
I test molecolari per SARS-CoV-2 sono stati eseguiti su tamponi nasofaringei, lavaggi/aspirati nasofaringei, aspirati tracheali e campioni di lavaggio broncoalveolare utilizzando 1 dei 4 test qualitativi PCR di trascrizione inversa in tempo reale per il rilevamento molecolare di SARS-CoV-2. , a tutti è stata concessa l’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) dalla Food and Drug Administration (FDA): Pannello diagnostico RT-PCR in tempo reale CDC 2019-nCoV (CDC, Atlanta, GA), Directo Simplexa COVID-19 Assay ( DiaSorin Molecular LLC, Cypress, CA), Abbott RealTime SARS-CoV-2 Assay (Abbott Molecular Inc., Des Plaines, IL) e Xpert Xpress SARS-CoV-2 Assay (Cepheid, Sunnyvale, CA).
Questi 4 test hanno mostrato una concordanza positiva e negativa al 100% negli studi preclinici, non hanno dimostrato reattività crociata con altri coronavirus umani o con un pannello diversificato di altri comuni patogeni respiratori.
> Popolazione studiata
Sono stati inclusi tutti i pazienti di età <21 anni con test molecolari positivi per SARS-CoV-2 eseguiti presso CHCO. I pazienti di età ≥21 anni sono stati inclusi solo se seguiti da CHCO per una condizione medica cronica. I test molecolari per SARS-CoV-2 sono diventati disponibili il 16 marzo 2020, con il primo paziente positivo identificato il 19 marzo.
Per le prime 4 settimane, i test sono stati limitati ai pazienti ricoverati con febbre e sintomi respiratori risultati negativi per altri virus respiratori su un pannello multiplex e ai pazienti ambulatoriali immunocompromessi sintomatici. Il 10 aprile 2020, il CHCO ha iniziato a testare tutti i pazienti per SARS-CoV-2 al momento del ricovero.
Il 18 aprile è stato aperto un sito per i test per i pazienti ambulatoriali e prima delle procedure. Sono stati esclusi i pazienti testati al di fuori dello stato del Colorado, i genitori/tutori di pazienti pediatrici, le donne incinte e gli operatori sanitari.
> Raccolta e gestione dei dati
Gli autori hanno ricevuto un rapporto giornaliero dall’EHR per ciascun paziente con un risultato PCR SARS-CoV-2 positivo nel sistema CHCO. I dati demografici e clinici sono stati estratti dall’EHR in tempo reale e inseriti in moduli di raccolta dati standardizzati sviluppati in REDCap, ospitato dall’Università del Colorado, Denver.
I dati EHR includevano tutti i servizi urgenti/di emergenza, di assistenza primaria o specialistica, le note dei pazienti ospedalizzati e i risultati dei test diagnostici, se disponibili.
L’etnia è stata registrata come documentato nell’EHR. L’indice di massa corporea (BMI) è stato calcolato dall’altezza e dal peso documentati nell’EHR (misurati nell’ultimo mese) per i bambini di età <12 mesi, negli ultimi 6 mesi per quelli di età compresa tra 1 e 5 anni. , ed entro l’ultimo anno per i bambini > 5 anni).
Quelli con un BMI compreso tra l’85° percentile e < 95° percentile per età erano considerati sovrappeso, quelli ≥ 95° percentile erano considerati obesi e quelli ≥ 120% del 95° percentile per età erano considerati gravemente obesi.23,24 Le condizioni di comorbilità attive erano registrati come documentato nella cartella clinica elettronica europea e classificati in base al sistema corporeo.
La storia dell’esposizione, la storia sociale e altri fattori di rischio per l’acquisizione di SARS-CoV-2 sono stati registrati se documentati nell’EHR. I risultati dei test diagnostici sono stati registrati per tutti i pazienti ospedalizzati durante il periodo di ricovero o di risoluzione dei sintomi, per i pazienti ambulatoriali dall’insorgenza dei sintomi alla risoluzione e per i pazienti asintomatici se hanno eseguito qualsiasi test di laboratorio o di imaging lo stesso giorno del test SARS-CoV- 2 test PCR.
Le radiografie del torace erano considerate anormali se l’impressione includeva opacità, consolidamento o ispessimento dello spazio aereo peribronchiale.25,26 I pazienti venivano classificati come necessitanti di terapia intensiva se (1) erano ricoverati nell’unità di terapia intensiva pediatrica (ICU). per COVID-19 sintomatico, o (2) sono stati ricoverati in terapia intensiva neonatale per COVID-19 sintomatico e hanno richiesto un livello più elevato di supporto respiratorio rispetto alla cannula nasale a basso flusso. Questo studio è stato approvato dal Colorado Multiple Institutional Review Board con rinuncia al consenso informato. Analisi statistica
Gli autori hanno descritto le caratteristiche demografiche utilizzando statistiche riassuntive. I dati descrittivi includono tutti i pazienti idonei con test SARS-CoV-2 e sono presentati come medie e deviazioni standard; mediane e intervalli interquartili; o conti e proporzioni.
Tra tutti i pazienti con infezione sintomatica da SARS-CoV-2, hanno analizzato le probabilità di esiti gravi, definiti come:
(1) ricovero ospedaliero;
(2) necessità di terapia intensiva; o
(3) necessità di supporto respiratorio.
Da queste analisi sono stati esclusi i pazienti ospedalizzati asintomatici identificati incidentalmente con SARS-CoV-2. È stata eseguita una semplice regressione logistica per il ricovero, il supporto respiratorio e la terapia intensiva.
Variabili raggruppate di regressione multivariata per identificare predittori demografici, predittori di comorbilità e predittori di sintomi degli esiti. Ciascuna variabile all’interno di un gruppo è stata valutata utilizzando i seguenti criteri: P < 0,10 per l’ingresso e P < 0,05 per il resto.
Le variabili con >20% di dati mancanti sono state escluse dalle analisi multivariabili; questi includevano BMI, valori di laboratorio, uso di ossigeno di base e storia dell’esposizione; tutte le altre variabili avevano zero valori mancanti, quindi non era richiesta alcuna imputazione.
Tutte le analisi erano a 2 code e i valori P <0,05 sono stati considerati significativi. L’analisi multivariata non è stata eseguita per l’esito della terapia intensiva a causa del numero limitato di pazienti in questa categoria. Tutte le analisi sono state eseguite in SAS 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).
| Risultati |
Studio della popolazione
Sono stati identificati un totale di 454 bambini e giovani con un’età media di 11 anni (limite superiore 23 anni), di cui il 42,1% donne, con infezione da SARS-CoV-2 durante il periodo di studio. La stragrande maggioranza (N = 427, 94%) è stata identificata durante test estesi in cui potevano essere testati bambini asintomatici e sintomatici.
Il numero di casi settimanali durante il periodo di studio è aumentato costantemente e ha raggiunto il picco nella seconda settimana di luglio. I pazienti identificati come latini o ispanici hanno contribuito nel 54,6% dei casi, seguiti da bianchi non ispanici (22,9%) e neri non ispanici (5,1%). La percentuale di pazienti con infezione da SARS-CoV-2 di etnia ispanica era significativamente più elevata rispetto alla popolazione di pazienti osservata al CHCO nel 2019 (29%, P <0,0001).
> Presentazione clinica
Tra tutti i pazienti positivi alla PCR per SARS-CoV-2, 315 (69%) erano sintomatici e 80 (18%) erano asintomatici. Il sintomo più comune al momento della PCR positiva per SARS-CoV-2 era la febbre (> 100,4 F) (27%), seguita da tosse (23%) e congestione o rinorrea (18%).
Il fattore di rischio documentato più frequentemente per l’esposizione a COVID-19 era un membro della famiglia risultato positivo per SARS-CoV-2 (N = 114, 25%) seguito da riunioni sociali di più di 10 persone (N = 85, 19%).
I casi sintomatici hanno segnalato più frequentemente questi fattori di rischio con 98 (31%) che hanno segnalato un familiare affetto da COVID-19 contro 16 (12%) di casi asintomatici e 79 (25%) di casi sintomatici che hanno segnalato un incontro sociale rispetto a 6 (4% ) di casi asintomatici.
Più di un terzo dei casi sintomatici (N = 115, 37%) non aveva alcuna esposizione documentata, mentre più di due terzi (N = 98, 71%) dei casi asintomatici non avevano fattori di rischio documentati.
Quasi la metà (45%) dei bambini affetti da SARS-CoV-2 aveva almeno 1 condizione di comorbidità. I tipi più comuni di comorbilità identificati erano polmonari (16,7%), gastrointestinali (10,8%) e malattie neurologiche (10,6%). Dei 211 bambini con dati BMI disponibili, quasi la metà (45%) era in sovrappeso. Di questi, il 30% è stato classificato come obeso e l’11% è stato considerato gravemente obeso.
Sono stati ricoverati un totale di 85 bambini (19%), di cui 66 (78%) erano sintomatici. I restanti 19 pazienti (22%) sono stati ricoverati per altri motivi e non sono mai stati sintomatici per COVID-19.
Tra i 66 bambini ricoverati con sintomi, il 55% ha avuto bisogno di supporto respiratorio e il 17% di cure critiche. Un totale di 40 pazienti ricoverati sono stati sottoposti a radiografie del torace al momento del ricovero, di cui 25 (63%) presentavano risultati anormali. Cinque dei 39 (13%) pazienti ricoverati valutati con un pannello di agenti patogeni respiratori avevano una coinfezione con un ulteriore virus del tratto respiratorio.
> Trattamento e risultati
Dei pazienti ricoverati con COVID-19 sintomatico, la degenza mediana in ospedale è stata di 3 giorni (IQR, 1-6). Tra i 36 bambini che hanno avuto bisogno di supporto respiratorio, 26 (72%) hanno ricevuto ossigeno a basso flusso attraverso la cannula nasale, 2 (6%) ossigeno ad alto flusso attraverso la cannula nasale, 5 (14%) ventilazione a pressione non invasiva positiva, 2 (6%) intubazione/ventilazione e 1 (3%) ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO).
Otto pazienti (12%) hanno ricevuto una terapia antivirale per COVID e 10 (15%) hanno ricevuto una terapia immunomodulante diretta contro COVID-19. Cinque pazienti hanno avuto bisogno di riammissione per malattia correlata a COVID-19, 1 dei quali è stato riammesso due volte. Tre pazienti (4,5%) hanno avuto complicanze di tromboembolia venosa. Un paziente complesso dal punto di vista medico con molteplici comorbilità preesistenti è deceduto per complicazioni dell’ECMO.27 Tutti gli altri pazienti sono stati dimessi dall’ospedale.
> Fattori di rischio per COVID-19 grave
Sono stati valutati i fattori di rischio associati al ricovero ospedaliero sintomatico. Non sono state riscontrate differenze di sesso o razza/etnia associate alla necessità di ammissione. Rispetto ai bambini di età compresa tra 11 e 15 anni, neonati di età compresa tra 0 e 3 mesi [odds ratio (OR), 7,86; P < 0,001] e i giovani adulti > 20 anni (OR, 5,09; P = 0,03) avevano maggiori probabilità di richiedere il ricovero. Le condizioni di comorbidità sono emerse come predittori significativi di ricovero.
La presenza di qualsiasi condizione di comorbilità aumentava la probabilità di ricovero (OR, 2,73; P = 0,0003) e la probabilità aumentava con ogni ulteriore comorbilità (OR, 1,36; P < 0,0001).
Diverse categorie di comorbilità aumentavano il rischio di ricovero, comprese le malattie polmonari, gastrointestinali, endocrine, neurologiche e psichiatriche; condizioni di immunocompromissione; e storia di parto prematuro.
Diagnosi specifiche tra cui asma, apnea ostruttiva del sonno, fabbisogno di ossigeno basale e diabete o prediabete erano significativamente associate al ricovero.
L’obesità ha comportato più del doppio delle probabilità di ricovero e l’obesità grave ha aumentato le probabilità quasi 5 volte. I sintomi di infezioni del tratto respiratorio (tra cui febbre, tosse, respiro corto) erano predittivi del ricovero, così come diarrea, dolore addominale e affaticamento.
Molti degli stessi fattori di rischio erano associati alla necessità di supporto respiratorio e terapia intensiva. I fattori di rischio demografici associati alla necessità di supporto respiratorio includevano l’etnia ispanica, l’età da 0 a 3 mesi o >20 anni.
Condizioni di comorbilità come l’obesità e l’asma erano associate alla necessità di supporto respiratorio, così come lo erano diversi sintomi di infezione respiratoria al momento del test SARS-CoV-2.
La necessità di terapia intensiva era associata ad apnea ostruttiva del sonno (OR, 4,7; P = 0,04) così come ad elevati livelli di proteina C-reattiva (CRP) al momento del ricovero. La PCR mediana tra i pazienti che necessitano di terapia intensiva era 17,7 mg/dl (IQR, 5,3-22,9) rispetto a quelli che non necessitano di terapia intensiva (1,95 mg/dl; IQR, 0,7-5,5).
Per ogni aumento di 1 unità della PCR al momento del ricovero, la probabilità di richiedere cure critiche aumentava di 1,2 (P = 0,02). Altri valori di laboratorio al momento del ricovero non erano associati alla necessità di terapia intensiva, tra cui conta dei globuli bianchi, conta assoluta dei neutrofili, conta piastrinica, procalcitonina, ferritina, D-dimero e lattato.
Nell’analisi multivariata, l’età da 0 a 3 mesi o > 20 anni ha continuato a essere un significativo predittore demografico della necessità di ricovero e di assistenza respiratoria. Le condizioni di comorbidità rimaste significativamente associate al ricovero includevano condizioni di immunocompromissione, malattie gastrointestinali, storia di parto pretermine, asma e diabete/prediabete, mentre solo le malattie gastrointestinali e l’asma sono rimaste significativamente associate al supporto respiratorio.
Febbre, mancanza di respiro e vomito alla presentazione sono rimasti significativamente associati al ricovero e al supporto respiratorio.
| Discussione |
In questa ampia coorte pediatrica identificata in una rete di ospedali di riferimento terziari, gli autori hanno identificato importanti fattori associati a grave COVID-19 nei bambini. È importante sottolineare che si sono concentrati sui bambini sintomatici che erano stati ricoverati e necessitavano di supporto respiratorio o che avevano ricevuto cure critiche per informare meglio gli operatori sanitari sulla popolazione a rischio di grave COVID-19.
In questa coorte, 1 bambino sintomatico su 5 con infezione da SARS-CoV-2 ha richiesto il ricovero ospedaliero. Sono emersi chiari fattori di rischio per il ricovero o la necessità di supporto respiratorio, tra cui età estrema, obesità e altre comorbidità sottostanti. La PCR elevata era predittiva della necessità di terapia intensiva.
Questi risultati supportano le tendenze demografiche identificate nella letteratura degli Stati Uniti e di altri paesi.3-5 Analogamente ad altri studi, hanno trovato una distribuzione bimodale per età tra coloro che richiedono il ricovero, con neonati e giovani adulti che hanno la più alta probabilità di essere ammessi.5,11 ,28
Hanno rilevato una predominanza maschile tra i bambini e i giovani risultati positivi, ma il sesso non era un fattore predittivo per la forma grave di COVID-19. Quasi il 70% dei bambini nella coorte con PCR positiva per SARS-CoV-2 erano sintomatici e il 21% ha richiesto il ricovero ospedaliero e il 3,5% ha richiesto cure critiche, in modo simile ad altri rapporti pediatrici.4,5
È incoraggiante il fatto che la durata del ricovero sia stata relativamente breve e che la necessità di intubazione/ventilazione meccanica o ECMO fosse poco frequente, in linea con la letteratura pubblicata sui bambini affetti da COVID-19.4,29,30
Hanno identificato una disparità etnica con una sovrarappresentazione di bambini che si identificano come ispanici rispetto alla popolazione servita dal CHCO e alla popolazione generale del Colorado.11,31 Le disparità razziali ed etniche sono emerse come un fattore predittivo chiave di COVID-19 negli adulti e nei bambini in tutti gli Stati Uniti. Stati. 9,32–37 In Colorado, sebbene le popolazioni ispaniche e latine costituiscano il 21,7% dei residenti del Colorado, hanno rappresentato il 36,9% dei casi COVID-19.22
Questo studio dimostra una maggiore disparità tra i bambini e i giovani ispanici in Colorado. Inoltre, l’etnia ispanica era associata ad una maggiore probabilità di supporto respiratorio nell’analisi univariata ma non nell’analisi multivariata, indicando che qualche altro fattore tra i bambini ispanici potrebbe aver confuso questa associazione.
Diversi fattori potrebbero contribuire a queste disparità etniche e razziali, che meritano ulteriori approfondimenti, tra cui una maggiore prevalenza di comorbilità mediche, ambienti ad alta densità, stigma e barriere all’accesso all’assistenza sanitaria.38-41
Questo studio ha studiato i fattori di rischio per COVID-19 grave definiti come necessità di ricovero, supporto respiratorio o terapia intensiva. Hanno identificato particolari condizioni di comorbilità, tra cui asma, diabete e obesità, per prevedere malattie pediatriche COVID-19 più gravi.
Vi sono prove crescenti che i bambini con comorbilità (in particolare pazienti clinicamente complessi) possono essere maggiormente a rischio di ricovero ospedaliero e di terapia intensiva.3,5,42
Un terzo dei bambini in questo studio, classificati come affetti da comorbilità gastrointestinale, ha richiesto una gastrostomia o una digiunostomia, supportando l’associazione tra grave COVID-19 e complessità medica.
Tra i bambini con malattie endocrine, un terzo aveva diabete mellito o prediabete, che sono correlati agli esiti del COVID-19 negli studi sugli adulti.43,44 L’obesità è emersa come un fattore di rischio indipendente per il COVID-19 grave negli adulti. , con evidenza crescente della stessa tendenza nei bambini.11,17-20,45,46
Diversi fattori potrebbero contribuire a questa associazione, tra cui una maggiore prevalenza di altre comorbidità mediche, complicanze legate all’obesità, razza/etnia e fattori socioeconomici o comportamentali.46,47 Il 30% dei pazienti in questa coorte con dati BMI erano obesi, il che è allarmante, poiché in Colorado il tasso di obesità segnalato tra i bambini di età compresa tra 10 e 17 anni è solo del 10,7%.48
L’obesità e l’obesità grave in questa coorte erano significativamente associate al ricovero e al supporto respiratorio; tuttavia, a causa della mancanza di dati, non sono stati in grado di includere questa variabile nelle analisi multivariabili.
È importante sottolineare che l’elevata PCR è emersa come un chiaro fattore di rischio per i bambini che necessitano di terapia intensiva, in linea con altri 2 studi statunitensi sui bambini.3,49,50
Anche una storia di apnea notturna è emersa come fattore di rischio per la terapia intensiva in questa coorte. Tuttavia, non abbiamo identificato nessun altro fattore demografico o clinico associato alla necessità di terapia intensiva, probabilmente a causa della capacità inadeguata di rilevare queste associazioni dato il numero limitato di ricoveri in terapia intensiva in questa coorte.
Questa è una delle coorti pediatriche più grandi segnalate con più di 400 bambini e giovani. Hanno condotto un’analisi completa dei fattori associati a COVID-19 più grave nei bambini, inclusi dati demografici, condizioni di comorbilità e sintomi alla presentazione. Gli autori si sono concentrati sui bambini sintomatici per garantire che i bambini ricoverati per altri motivi non distorcessero i risultati. Inoltre, hanno eseguito un’analisi multivariata per affrontare potenziali fattori confondenti.
I dati erano limitati a quelli disponibili nell’EHR; Sebbene fossero disponibili dati sufficienti per la maggior parte dei partecipanti, in alcuni casi ambulatoriali erano disponibili informazioni limitate. Anche il cambiamento delle raccomandazioni su chi sottoporre a test potrebbe aver influenzato i risultati; L’attenzione iniziale al test solo sui bambini ricoverati sintomatici potrebbe aver influenzato la coorte verso l’inclusione di bambini più malati, ma solo il 6,9% della coorte è stato diagnosticato mentre venivano eseguiti test limitati, quindi non prevediamo che ciò abbia creato bias significativi.
In conclusione, hanno scoperto che l’età, le condizioni di comorbilità e i livelli elevati di PCR sono fattori di rischio per la forma grave di COVID-19 nei bambini. I risultati di questo studio possono aiutare gli operatori pediatrici e i funzionari della sanità pubblica a personalizzare la gestione clinica, la pianificazione della pandemia e l’allocazione delle risorse.
La consulenza per le famiglie con bambini con comorbilità dovrebbe includere una discussione sull’aumento del rischio di malattie gravi. Gli operatori sanitari possono prendere in considerazione lo screening della CRP al momento del ricovero per informare la necessità di terapia intensiva. Ulteriori ricerche dovrebbero valutare gli approcci per mitigare questi fattori di rischio ed esplorare le associazioni tra etnia e COVID-19 nei bambini.
