Il cancro al pancreas (PC) rimane una neoplasia altamente letale. Negli Stati Uniti, il tasso di sopravvivenza a 5 anni al momento della diagnosi è del 10% , poiché quasi l’80-85% dei pazienti presenta una malattia non resecabile o metastatica.
Anche per il piccolo sottogruppo di pazienti con PC resecabile, la prognosi rimane sfavorevole, poiché solo il 20% sopravvive 5 anni dopo l’intervento.
I progressi nell’ultimo decennio nella diagnosi, nella gestione perioperatoria, nelle tecniche di radioterapia e nelle terapie sistemiche per la malattia avanzata hanno acquisito importanza, ma con un impatto modesto sugli esiti dei pazienti.
Gli autori affermano che “ sono disperatamente necessarie nuove strategie di screening per i pazienti ad alto rischio per rilevare i tumori del pancreas nelle fasi iniziali e quindi avere un impatto clinicamente significativo.
| Epidemiologia e fattori di rischio |
Secondo l’ American Cancer Society , il PC è il terzo per prevalenza, dietro il cancro del polmone e del colon-retto. È la settima causa di morte per cancro in entrambi i sessi, a livello mondiale. In Europa, si prevede che il PCa supererà presto il cancro al seno come terza causa di morte per cancro. È stato riscontrato che alcune variabili, come la razza, lo stato civile e il livello assicurativo, influenzano i risultati nei pazienti con diagnosi di CP.
I fattori di rischio modificabili associati al PC includono l’obesità, il diabete di tipo 2 e il fumo.
Uno studio di coorte del National Institutes of Health ha dimostrato che i pazienti in sovrappeso o obesi avevano maggiori probabilità di sviluppare paralisi cerebrale, rispetto ai pazienti con un indice di massa corporea normale. L’infiltrazione grassa del pancreas è stata correlata allo sviluppo di neoplasie intraepiteliali pancreatiche (NIEP), precursori dell’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA).
La CP è stata collegata anche a fattori genetici . Le mutazioni BRCA2 sono il fattore di rischio ereditario più comune per la CP, con un rischio relativo di 3,5 per lo sviluppo della malattia. È stato osservato anche che le mutazioni germinali nel CDKN2A (melanoma familiare con nevi multipli atipici) sono associate a un aumento del rischio di PCa del 17%.
Anche le mutazioni germinali nei geni importanti per la risposta al danno del DNA (ad esempio, ATM) e la riparazione del DNA (ad esempio, MLH1, H2, MSH6, come osservato nella sindrome di Lynch, PALB2) sono associate a un rischio più elevato di sviluppare CP. I pazienti con sindrome di Lynch hanno un rischio di PC all’età di 70 anni quasi 8,6 volte più elevato rispetto alla popolazione generale, con tumori che mostrano instabilità dei microsatelliti, sensibilizzandoli particolarmente alla terapia con inibitori del checkpoint.
La pancreatite cronica è un noto fattore di rischio per la CP. I pazienti con pancreatite ereditaria hanno un rischio di CP nel corso della vita del 40%. Esistono altre alterazioni genetiche ereditarie ben note per la CP. Pertanto, importanti enti scientifici americani raccomandano il test della linea germinale per tutti i pazienti con diagnosi di paralisi cerebrale.
| Caratteristiche istologiche e molecolari |
La maggior parte dei PC sono adenocarcinomi duttali e rappresentano quindi tumori maligni del pancreas esocrino, mentre una minoranza sono tumori neuroendocrini.
La maggior parte degli ADP hanno origine in lesioni precursori , chiamate NIEP, che progrediscono in un processo graduale, attraverso l’acquisizione di alterazioni genetiche, e culminano nello sviluppo di ADP manifesti.
Una minoranza di questi adenocarcinomi deriva da neoplasie cistiche, come le neoplasie mucinose papillari intraduttali. Tuttavia, queste neoplasie si trovano spesso localizzate come ADP e potrebbero avere una firma genetica diversa, suggestiva di uno sviluppo divergente.
La caratterizzazione molecolare della progressione di grado 1 e 2 da NIEP ad ADP è stata ben descritta in letteratura; Sono caratterizzati da mutazioni puntiformi nell’oncogene KRAS (presente in quasi il 90% degli ADP). La NIEP di grado 1 ha la caratteristica dell’accorciamento dei telomeri, forse con cellule che predispongono allo sviluppo di mutazioni, attraverso l’instabilità cromosomica.
La NIEP precoce, in particolare le lesioni di grado 2, sono associate all’inattivazione di 2 specifici inibitori cromosomicamente dipendenti delle chinasi ciclina-dipendenti. Gli stadi successivi della cancerogenesi, che rappresentano i gradi 3 e 4 del NIEP, presentano segni identificativi genetici caratteristici, così come il 70% degli ADP.
I progressi genomici hanno facilitato i tentativi di promuovere la sottoclassificazione delle PC in base a diverse firme molecolari. Un lavoro precedente che utilizzava il profilo dell’espressione genica di campioni primari di ADP, insieme a linee cellulari murine, ha identificato 3 sottotipi molecolari di malattia, ciascuno con esiti clinici diversi: classica, quasi mesenchimale e simil-esocrina.
Un altro aspetto della ricerca ha identificato 2 sottotipi molecolari : classico e un sottoinsieme basale. Quest’ultimo ha caratteristiche cliniche e molecolari simili ai sottoinsiemi basali riscontrati in altri tumori solidi, come il cancro al seno e il cancro alla vescica. Un altro schema di categorizzazione basato su un’analisi genomica di 456 campioni ADP ha classificato i tumori in 4 sottotipi distinti: squamoso, progenitore pancreatico, immunogenico e differenziato esocrino-endocrino aberrante.
È stato dimostrato che l’aspetto molecolare dei tumori di tipo squamoso, basale e quasi mesenchimale era simile, quindi è probabile che rappresentino lo stesso sottogruppo di ADP. Questi tumori erano simili anche nei loro esiti clinici, lasciando presagire una prognosi sfavorevole e una risposta peggiore alla chemioterapia, rispetto al progenitore pancreatico o ai sottogruppi classici. Infine, un’analisi molecolare di 309 ADP resecati ha confermato la presenza dei sottogruppi pancreatici e basali progenitori, squamosi e quasi mesenchimali.
Uno studio più approfondito ha caratterizzato il microambiente tumorale e ha identificato altri 3 sottogruppi: desmoplastico, immunitario classico e attivato stromale. Le implicazioni cliniche di questo lavoro sono ancora nelle fasi iniziali e questi dati molecolari non possono ancora essere tradotti in modo da consentire previsioni e decisioni terapeutiche.
| Presentazione clinica e valutazione diagnostica |
> Presentazione e sintomi
Coerentemente con il fatto che solo una minoranza dei pazienti con diagnosi di PC ha una malattia resecabile chirurgicamente, questa è spesso asintomatica o i sintomi sono pochi fino allo stadio avanzato.
Sfortunatamente, dicono gli autori, i pazienti sintomatici presentano spesso sintomi non specifici: dolore epigastrico o alla schiena, nausea, gonfiore, sensazione di pienezza addominale o cambiamenti nella consistenza delle feci: i sintomi sono spesso attribuiti ad altre cause benigne, che possono ritardare la diagnosi.
Le caratteristiche cliniche più comuni al momento della diagnosi sono: dolore addominale (40-60%), test di funzionalità epatica anomali (~50%), ittero (~30%), diabete di nuova insorgenza (13-20%), dispepsia (~20%), nausea o vomito (~16%), mal di schiena (~12%) e perdita di peso (~10%). La presentazione dipende anche dalla localizzazione del tumore nel pancreas. Quasi il 60-70% dei tumori pancreatici si localizzano nella testa o nel collo del pancreas e hanno maggiori probabilità di causare ostruzione biliare e di conseguenza ittero indolore. Il valore predittivo positivo dell’ittero per diagnosticare la CP varia tra il 4 e il 13%. I tumori del corpo pancreatico tendono a invadere le strutture vascolari locali, compresi i vasi celiaci, epatici e mesenterici superiori, nonché la vena porta; meno probabile, può presentarsi con mal di schiena. I tumori della coda del pancreas spesso possono crescere senza ostacoli perché confina con meno strutture anatomiche; Tendono ad essere in uno stadio avanzato al momento della diagnosi. Altri sintomi di presentazione sono l’ostruzione gastrica o intestinale, la perdita di peso, l’anoressia, la depressione, il diabete di recente insorgenza o la trombosi venosa. L’ostruzione maligna del dotto pancreatico può causare sintomi di insufficienza degli enzimi pancreatici (dolore addominale postprandiale, flatulenza, feci molli e, nei casi più gravi, steatorrea); malassorbimento dei grassi (e delle vitamine liposolubili, con carenza associata, ad esempio, vitamina D) e, occasionalmente, pancreatite. |
> Diagnostica per immagini
La tecnica di imaging iniziale raccomandata per una diagnosi accurata e tempestiva del PC è l’angiografia con tomografia computerizzata (CT) multieffettore , utilizzando un protocollo pancreatico, che ha una sensibilità di almeno il 90%.
In generale, i tumori pancreatici sono ipodensi rispetto al parenchima pancreatico, mentre la doppia fase del protocollo consente la visualizzazione dei vasi regionali, per valutare la stadiazione e la resecabilità.
La risonanza magnetica per immagini (MRI) è una modalità alternativa che può fornire una valutazione dettagliata del tratto biliare (p. es., colangiopancreatografia con RM) e ha una maggiore sensibilità per l’individuazione delle lesioni epatiche.
L’ecografia endoscopica è stata spesso utilizzata come strumento complementare per identificare i linfonodi regionali e valutare la relazione dei tumori con le strutture vascolari vicine. Per i pazienti con malattia potenzialmente resecabile, l’ecografia endoscopica con agoaspirato è un metodo sicuro e ad alta produttività per la conferma dei tessuti.
Se la neoplasia non può essere confermata dopo diverse biopsie, la terapia sistemica iniziale o la resezione non devono essere ritardate. Nelle situazioni in cui l’infiltrazione del tumore causa un’ostruzione biliare, è possibile posizionare uno stent biliare mediante colangiopancreatografia retrograda endoscopica.
D’altra parte, questo metodo ha una sensibilità e una specificità per la diagnosi di PC >90%. La decompressione biliare di routine non è raccomandata per i pazienti sottoposti a resezione chirurgica a causa dell’aumento delle complicanze.
La PET-CT (TC con emissione di positroni) non è indicata per la valutazione diagnostica del PCa, ma deve essere presa in considerazione nei pazienti ad alto rischio di malattia metastatica occulta, come quelli con concentrazioni di antigene carboidratico (CA)19-9, proporzionali al sospetto stadio del tumore.
> Biomarcatori sierici
CA19-9 è un biomarcatore sierico ben documentato e validato associato al PC. Ha una sensibilità del 79-81% e una specificità dell’82-90% per la diagnosi della malattia nei pazienti sintomatici.
L’antigene carcinoembrionario ( CEA) e il CA125 sono marcatori non specifici che possono essere elevati nei pazienti con PC. La misurazione seriale di CA19-9 è utile per monitorare la risposta al trattamento sistemico, in ambito neoadiuvante o metastatico, ed è spesso un riflesso precoce della risposta all’imaging.
Un CA19-9 preoperatorio elevato può anche aiutare a identificare i pazienti che hanno meno probabilità di raggiungere un livello R0 con l’intervento chirurgico (resezione del margine microscopicamente negativo) e, dopo la resezione, può prevedere la sopravvivenza a lungo termine. Le concentrazioni di CA-19 potrebbero avere valore prognostico nei pazienti con PC inoperabile. È importante sottolineare che il CA19-9 può essere elevato nei pazienti con ostruzione biliare, evidenziando le limitazioni in questo contesto.
> Proiezione
Attualmente non esiste alcuna raccomandazione per lo screening del PC negli adulti asintomatici, principalmente a causa della bassa incidenza in una popolazione non selezionata.
Tuttavia, lo screening è utile nei soggetti asintomatici ad alto rischio, utilizzando l’ecografia endoscopica, la risonanza magnetica o la TC. Uno studio comparativo ha dimostrato che l’ecografia e la risonanza magnetica erano più sensibili della TC per l’individuazione di anomalie.
Nel 2011, l’ International Cancer of the Pancreas Screening Consortium ha raccomandato che i soggetti ad alto rischio (p. es., portatori di mutazioni germinali o con un’anamnesi familiare positiva, o entrambi) siano sottoposti a screening con ecografia endoscopica o risonanza magnetica, o entrambi. . Tuttavia, non sono stati stabiliti l’età per iniziare lo screening e gli intervalli ottimali di follow-up.
> Allestimento
I pazienti con PC possono essere classificati secondo l’ottava edizione dell’American Joint Committee Cancer Staging Manual e. Tuttavia, la maggior parte dei medici utilizza il sistema di stadiazione a 4 livelli , basato sulla resecabilità del tumore: resecabile, resecabile borderline, localmente avanzato e metastatico.
Nel 2017, l’Associazione Internazionale di Pancreatologia ha pubblicato una classificazione modificata che amplia la definizione anatomica di resecabilità borderline, tenendo conto del rischio biologico e del paziente.
Sebbene la valutazione laparoscopica di routine dei pazienti con tumori resecabili per escludere metastasi occulte non sia raccomandata, può essere eseguita se il paziente è ad alto rischio, determinato da risultati radiografici equivoci o CA19-9 elevato. La decisione sulla gestione ottimale dei pazienti con malattia localizzata dovrebbe essere presa da un team multidisciplinare di medici esperti.
| Trattamento |
> Resecabile e borderline resecabile
Nonostante i tassi di sopravvivenza a 5 anni compresi tra il 10 e il 25% per i pazienti che possono essere sottoposti a resezione chirurgica, la chirurgia rimane l’unico trattamento con potenziale curativo.
Un team multidisciplinare deve determinare lo stato di resecabilità. I tumori della testa del pancreas vengono generalmente resecati mediante pancreaticoduodenectomia, che comprende la resezione della testa del pancreas, del duodeno e del digiuno prossimale, del dotto biliare, della cistifellea e di un segmento dello stomaco.
Le tecniche laparoscopiche e assistite da robot sono paragonabili, in termini di sicurezza, alla tradizionale chirurgia a cielo aperto.
Uno studio della Mayo Clinic ha rilevato che la pancreaticoduodenectomia laparoscopica era associata a una minore perdita di sangue, a una minore durata della degenza ospedaliera e a una migliore sopravvivenza libera da malattia rispetto alla chirurgia a cielo aperto. D’altra parte, vi è evidenza che le strutture con un elevato volume di pancreaticoduodenectomie (almeno 30/anno) mostrano una mortalità postoperatoria inferiore.
I tumori localizzati nel corpo o nella coda del pancreas possono essere trattati con una pancreasectomia distale, spesso combinata con la splenectomia. Le resezioni vascolari al momento della resezione del tumore vengono spesso eseguite per ottenere margini chirurgici negativi. A differenza della resezione venosa, la resezione arteriosa potrebbe essere associata a una maggiore morbilità postoperatoria e dovrebbe essere presa in considerazione solo in centri chirurgici ad alto volume.
Il ruolo della terapia sistemica nei pazienti con resecabilità e resecabilità borderline è stato quello più studiato nella fase postoperatoria. Uno studio europeo (ESPAC) ha stabilito che la chemioterapia adiuvante, con fluorouracile più acido folinico (leucovorin), ha portato ad un moderato miglioramento della sopravvivenza globale, rispetto all’assenza di chemioterapia postoperatoria.
Dopo che lo studio ESPAC-3 ha confermato l’efficacia della gemcitabina adiuvante, lo studio ESPAC-4 su pazienti randomizzati al trattamento con gemcitabina adiuvante con o senza capecitabina, una fluoropirimidina orale, ha mostrato un aumento mediano della sopravvivenza globale da 25,5 a 28 mesi.
Nel 2018 è stato pubblicato lo studio PRODIGE-24 che ha confrontato 6 mesi di terapia adiuvante con fluorouracile modificato più leucovorin, oxaliplatino e irinotecan (mFOLFIRINOX) con la monoterapia con gemcitabina.
La terapia di combinazione ha aumentato la sopravvivenza libera da malattia da 12,8 a 21,6 mesi e la sopravvivenza globale mediana da 35 a 54,4 mesi. Sulla base di questi dati, si raccomandano 6 mesi di terapia adiuvante con FOLFIRINOX per i pazienti che possono avere un buon performance status dopo resezione dell’ADP, in qualsiasi fase.
Nel 2019, lo studio APACT ha concluso che 6 mesi di gemcitabina adiuvante più paclitaxel legato all’albumina con nanoparticelle (nab-paclitaxel) non hanno migliorato la sopravvivenza libera da malattia rispetto alla gemcitabina da sola.
La gemcitabina con o senza capecitabina rimane un’opzione terapeutica per i pazienti con controindicazioni a mFOLFIRINOX o per quelli con performance status subottimale. È stato dimostrato che i pazienti che hanno iniziato la terapia adiuvante tra 28 e 59 giorni dopo la resezione chirurgica hanno avuto una sopravvivenza migliore rispetto a quelli che hanno iniziato prima di 28 o dopo 59 giorni.
Nonostante poche evidenze di alto livello a sostegno del suo utilizzo, molti centri chirurgici ad alto volume utilizzano la terapia neoadiuvante in pazienti con tumori resecabili e borderline.
Gli obiettivi della terapia sistemica preoperatoria includono i pazienti esclusi per malattia rapidamente progressiva che probabilmente non trarrebbero beneficio da un intervento chirurgico maggiore, aumentando la possibilità di ottenere una resezione R0.
Una revisione retrospettiva dei pazienti sottoposti a resezione ha rilevato che quelli trattati con terapia neoadiuvante hanno migliorato la sopravvivenza globale rispetto a quelli trattati con terapia adiuvante. Nel 2020 è stato annunciato lo studio di fase 3 PREOPANC-185, in cui la chemioradioterapia neoadiuvante con gemcitabina è stata confrontata con la chirurgia immediata, in pazienti con ADP resecabile e borderline resecabile.
Sebbene non vi sia stata alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza, la chemioradioterapia neoadiuvante è stata associata ad un tasso più elevato di resezione R0 e ad una prolungata sopravvivenza libera da malattia. In un’analisi di sottogruppo, i pazienti con PC resecabile hanno avuto una migliore sopravvivenza globale con la terapia neoadiuvante. Sono attualmente in corso studi comparativi sulla terapia neoadiuvante con resezione chirurgica iniziale seguita da terapia adiuvante.
> Malattia localmente avanzata
Almeno un terzo dei pazienti con PC presenta una malattia localmente avanzata, solitamente a causa di un esteso coinvolgimento vascolare che preclude la resezione chirurgica.
Il trattamento per questo gruppo di pazienti prevede principalmente la chemioterapia, una terapia sistemica approvata nel contesto metastatico, con gemcitabina più nab-paclitaxel o FOLFIRINOX. Sebbene una piccola minoranza di questi pazienti abbia un’eccellente risposta alla chemioterapia e possa essere candidata alla resezione chirurgica, nella stragrande maggioranza la malattia è incurabile.
Lo studio multicentrico di fase 2 LAPACT ha valutato l’induzione con gemcitabina più nab-paclitaxel in pazienti con malattia localmente avanzata, seguita dalla continuazione di chemioterapia, chemioradioterapia o intervento chirurgico, a scelta dello sperimentatore, per i pazienti senza progressione della malattia. Il tempo mediano al fallimento terapeutico è stato di 9 mesi, con una sopravvivenza globale mediana di 18,8 mesi. In particolare, dei 17 pazienti sottoposti a resezione, 7 hanno ottenuto una resezione R0.
Il ruolo della chemioradioterapia nei pazienti con malattia localmente avanzata è alquanto controverso, poiché gli studi hanno prodotto risultati contrastanti. Nel 2020, lo studio LAP07 ha concluso che la chemioradioterapia non ha prolungato la sopravvivenza dei pazienti con PC localmente avanzato dopo il trattamento con chemioterapia sistemica (gemcitabina con o senza erlotinib), sebbene i pazienti trattati con chemioradioterapia abbiano registrato tassi di controllo locale migliori e un tempo senza trattamento più lungo.
Non è ancora chiaro se queste conclusioni possano essere applicate nel contesto di nuovi regimi chemioterapici di combinazione e di tecniche di radioterapia migliorate, come la radioterapia stereotassica corporea e la terapia protonica.
> Malattia metastatica
Quasi il 50% dei pazienti presenta metastasi al momento della diagnosi. La chemioterapia sistemica rimane la principale modalità terapeutica, mirata ad alleviare i sintomi legati al cancro, prolungando la vita. Nei pazienti non trattati con metastasi, la combinazione FOLFIRINOX ha ottenuto risultati migliori rispetto alla sola gemcitabina, con un miglioramento della sopravvivenza globale mediana da 6,8 a 11,1 mesi.
Sebbene gemcitabina più nab-paclitaxel non sia mai stata confrontata in uno studio clinico, nel mondo reale, analisi retrospettive indicano che i pazienti più giovani e in forma hanno maggiori probabilità di ricevere FOLFIRINOX, con una maggiore tendenza a migliorare la sopravvivenza globale rispetto a gemcitabina più nab-paclitaxel. paclitaxel. La monoterapia con gemcitabina rimane un’opzione per i pazienti il cui performance status o comorbilità precludono la chemioterapia di combinazione.
Il 5-9% dei pazienti con CP presenta mutazioni somatiche o germinali nei geni BRCA1 e BRCA2. I dati sul PC e sul cancro ovarico indicano che si verifica una risposta all’inibizione della PARP.
I dati sul beneficio dell’inibizione della PARP come terapia di mantenimento in pazienti con mutazioni somatiche o germinali di BRCA1 o BRACA2 potrebbero fornire supporto per una terapia mirata. Questi risultati hanno portato allo studio di Fase 3 POLO, che ha valutato il ruolo come terapia di mantenimento di olaparib, un inibitore di PARP, in pazienti con mutazioni germinali BRCA1 o BRCA2 che non hanno mostrato progressione dopo almeno 16 settimane di trattamento con farmaci di prima linea al platino. chemioterapia basata.
Rispetto al placebo, olaparib ha migliorato la sopravvivenza mediana libera da progressione da 3,8 a 7,4 mesi. Non è stata riscontrata alcuna differenza nella sopravvivenza globale tra i gruppi, sebbene i dati sulla sopravvivenza non avessero raggiunto la maturità al momento della pubblicazione. Nel dicembre 2019, olaparib è stato approvato negli Stati Uniti per l’uso come farmaco mirato di prima linea per il PCa.
L’unica terapia di seconda linea per la PC metastatica che ha mostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza è la combinazione di fluorouracile più leucovorin, con irinotecan nanoliposomiale.
Nello studio NAPOLI-1, nei pazienti con malattia metastatica che erano progrediti con la terapia a base di gemcitabina, si è verificato un aumento della sopravvivenza globale mediana con fluorouracile più leucovorin con irinotecan nanoliposomiale, rispetto a fluorouracile più leucovorin. Per i pazienti che hanno avuto progressione durante la chemioterapia di prima linea con FOLFIRINOX, la gemcitabina è un’opzione di seconda linea appropriata per i pazienti con una buona funzionalità.
> Terapia di supporto
La terapia di supporto è una componente cruciale della gestione dei pazienti con PC avanzato. Il dolore è un sintomo quasi universale, anche nelle prime fasi della malattia. Le opzioni di gestione includono oppioidi e interventi come la neurolisi del plesso celiaco.
Alleviare l’ostruzione biliare con il posizionamento di uno stent può ridurre il rischio di colangite e garantire la sicurezza della chemioterapia, preferibilmente utilizzando stent metallici, grazie alla loro migliore pervietà e al minor rischio potenziale di infezione. I pazienti affetti da colangite di solito presentano una condizione acuta, che può essere confusa con la progressione della PC avanzata e deve essere trattata a causa della sua potenziale infezione reversibile.
Il tromboembolismo venoso è una fonte di potenziale morbilità e mortalità nei pazienti con ADP e, sebbene le evidenze supportino la profilassi con rivaroxaban, la decisione dovrebbe essere presa su base individuale, dopo aver valutato il potenziale beneficio rispetto ai rischi di complicanze emorragiche. Depressione, ansia, anoressia e perdita di peso sono anche sintomi comuni che devono essere affrontati dai medici curanti, compreso l’uso di farmaci.
L’ostruzione del dotto pancreatico principale può provocare insufficienza pancreatica esocrina, manifestata da dolore addominale, gonfiore e steatorrea. L’integrazione di enzimi pancreatici può migliorare l’assorbimento dei grassi e questi sintomi. Quando si effettua una diagnosi di malattia metastatica, l’American Society of Oncology raccomanda obiettivi per la cura e discussione della gestione, a seguito di una valutazione completa dei sintomi, dello stato psicologico e del supporto sociale e, in generale, della necessità di una consulenza in cure palliative.
È stato riscontrato che la partecipazione a questa specialità è associata a riduzioni dei ricoveri in unità di terapia intensiva, della chemioterapia pre-morte, delle visite multiple al pronto soccorso e dei ricoveri ospedalieri.
| Direzioni future |
Il PC rimane una delle neoplasie più letali, responsabile di una significativa morbilità e mortalità in tutto il mondo. La triste realtà, affermano gli autori, è che la maggior parte dei pazienti presenta una malattia avanzata o metastatica al momento della diagnosi e, pertanto, vi è un grande interesse nel migliorare la diagnosi precoce.
Le attuali linee guida raccomandano lo screening solo nei pazienti ad alto rischio di PC (definiti come aventi 2 o più parenti di primo grado affetti da questo tumore o portatori di una variante genetica germinale nota associata ad un aumentato rischio di PC, o entrambi). fattori).
Diversi gruppi stanno determinando la validità delle biopsie liquide come modalità meno invasiva per la diagnosi precoce, ma il DNA tumorale circolante è rilevabile solo in circa il 50% dei pazienti con malattia localizzata. Pertanto, fino ad ora, i tentativi di utilizzare il DNA tumorale circolante sono stati limitati dalla bassa sensibilità e specificità.
I progressi nella tecnica chirurgica offrono l’opportunità di migliorare i risultati per i pazienti con malattia localmente avanzata. L’avvento della chemioterapia neoadiuvante e i miglioramenti nella ricostruzione arteriosa e venosa hanno reso alcuni tumori precedentemente designati come inoperabili ora candidati all’intervento.
Allo stesso modo, anche la moderna radioterapia preoperatoria (p. es., radioterapia stereotassica corporea) e la radioterapia ablativa possono avere un ruolo nel migliorare gli esiti nei pazienti con malattia localmente avanzata.
Infine, gli autori affermano che terapie sistemiche più efficaci sono fortemente necessarie per i pazienti con malattia metastatica. A tal fine, i pazienti con un performance status adeguato dovrebbero essere considerati candidati per gli studi clinici.
Attualmente si sta lavorando attivamente per mettere in pratica gli sviluppi nella caratterizzazione molecolare del PC e nelle terapie mirate. La ricerca volta a identificare la diafonia tra le cellule tumorali e il microambiente tumorale rimane promettente.
Gli inibitori del checkpoint immunitario hanno dimostrato un beneficio clinico duraturo. in un’ampia gamma di tumori maligni, ma questo beneficio non è stato ottenuto nell’ADP a causa, in parte, dell’effetto complesso e altamente immunosoppressivo del microambiente PC, che contiene un gran numero di soppressori derivati da cellule mieloidi, cellule T regolatorie, macrofagi fibroblasti alternativamente attivati (macrofagi M2) e associati al cancro, che funzionano tutti per smorzare efficacemente le risposte immunitarie antitumorali, promuovendo la proliferazione del tumore e l’invasione cellulare.
Il soppressore del compartimento mieloide che utilizza un agonista dell’anticorpo CD40, che serve ad attivare e polarizzare i macrofagi verso un fenotipo M1 (antitumorale) e lontano da un fenotipo M2 (protumorale), ha dimostrato un beneficio preclinico. Il microambiente tumorale dell’ADP è anche caratterizzato da una scarsità di cellule T effettrici infiltranti di qualità. Sono allo studio diversi vaccini per indurre l’infiltrazione di cellule T effettrici.
Uno di questi approcci utilizza cellule tumorali pancreatiche allogeniche, secretrici del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, per indurre l’azione delle cellule T contro un ampio repertorio di antigeni PCa, ma non sono stati ancora ottenuti miglioramenti per i risultati clinici.
Strategie immunoterapeutiche efficaci possono richiedere un approccio multiforme che incorpori strategie per indurre l’infiltrazione di cellule T (ad esempio, vaccini), combinate con immunostimolanti (ad esempio, inibitori del checkpoint), nonché strategie per colpire il microambiente immunosoppressivo (ad esempio, agonisti degli anticorpi CD40).
Gli autori evidenziano i risultati deludenti di diversi recenti studi clinici che hanno comportato l’aggiunta di nuove terapie alla chemioterapia. Questi agenti includevano PEGPH20, un enzima che prende di mira l’acido ialuronico stromale, pegilodecachina, una IL-10 pegilata, ibrutinib, un inibitore della tirosina chinasi di Bruton e napabucasina, un inibitore di STAT3, mirato a colpire le cellule staminali tumorali.
Molti altri nuovi bersagli terapeutici sono allo studio. Una di queste molecole, chiamata CPI-613 (devimistat), è un inibitore di 2 enzimi chiave del ciclo dell’acido tricarbossilico, piruvato deidrogenasi e α-chetoglutarato.
Questo approccio sfrutta la relativa dipendenza delle cellule CP dal metabolismo mitocondriale. Lo studio AVENGER 500 in corso valuta l’efficacia di FOLFIRINOX con o senza CPI-613 e un altro nuovo approccio prende di mira lo stroma pancreatico eterogeneo denso con conseguente diminuzione della perfusione vascolare e del rilascio del farmaco.
È stato dimostrato che il losartan , un bloccante dei recettori dell’angiotensina, diminuisce la produzione di collagene e acido ialuronico nello stroma del PC, che successivamente si traduce in una diminuzione dello stress da clivaggio migliorandone il rilascio. Attualmente è in fase di valutazione in studi clinici combinati con chemioterapia, immunoterapia e radiazioni in pazienti con PC.
