| Einführung |
Bauchspeicheldrüsenkrebs (PC) ist nach wie vor eine äußerst tödliche bösartige Erkrankung. In den USA beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate zum Zeitpunkt der Diagnose 10 % , da fast 80–85 % der Patienten eine inoperable oder metastasierende Erkrankung haben.
Selbst für die kleine Untergruppe der Patienten mit resektablem PC bleibt die Prognose schlecht, da nur 20 % 5 Jahre nach der Operation überleben.
Fortschritte im letzten Jahrzehnt in den Bereichen Diagnose, perioperatives Management, Strahlentherapietechniken und systemische Therapien für fortgeschrittene Erkrankungen haben an Bedeutung gewonnen, hatten jedoch nur bescheidene Auswirkungen auf die Patientenergebnisse.
Die Autoren stellen fest, dass „neue Screening-Strategien für Hochrisikopatienten dringend erforderlich sind, um Bauchspeicheldrüsentumoren in frühen Stadien zu erkennen, und dass sie daher klinisch bedeutsame Auswirkungen haben.“
| Epidemiologie und Risikofaktoren |
Nach Angaben der American Cancer Society liegt PC in der Prävalenz an dritter Stelle hinter Lungen- und Darmkrebs. Es ist weltweit die siebthäufigste Krebstodesursache bei beiden Geschlechtern. Es wird erwartet, dass PCa in Europa bald Brustkrebs als dritthäufigste Krebstodesursache überholen wird. Es wurde festgestellt, dass bestimmte Variablen wie Rasse, Familienstand und Versicherungsniveau die Ergebnisse bei Patienten mit CP-Diagnose beeinflussen.
Zu den veränderbaren Risikofaktoren im Zusammenhang mit PC gehören Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und Rauchen.
Eine Kohortenstudie des National Institutes of Health zeigte, dass übergewichtige oder fettleibige Patienten häufiger an CP erkrankten als Patienten mit einem normalen Body-Mass-Index. Eine Fettinfiltration der Bauchspeicheldrüse wurde mit der Entwicklung von intraepithelialen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse (NIEP), Vorläufern des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (PDA), in Zusammenhang gebracht.
CP wurde auch mit genetischen Faktoren in Verbindung gebracht. BRCA2-Mutationen sind der häufigste erbliche Risikofaktor für CP, mit einem relativen Risiko von 3,5 für die Entwicklung der Krankheit. Es wurde auch beobachtet, dass Keimbahnmutationen in CDKN2A (atypisches familiäres Multiple-Melanom-Melanom) mit einem um 17 % erhöhten PCa-Risiko verbunden sind.
Keimbahnmutationen in Genen, die für die Reaktion auf DNA-Schäden (z. B. ATM) und die DNA-Reparatur wichtig sind (z. B. MLH1, H2, MSH6, wie beim Lynch-Syndrom, PALB2), sind ebenfalls mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von CP verbunden. Patienten mit Lynch-Syndrom haben im Alter von 70 Jahren ein fast 8,6-fach höheres PC-Risiko als die Allgemeinbevölkerung, wobei Tumoren eine Mikrosatelliteninstabilität aufweisen, was sie besonders sensibilisiert für die Checkpoint-Inhibitor-Therapie.
Chronische Pankreatitis ist ein bekannter Risikofaktor für CP. Patienten mit hereditärer Pankreatitis haben ein lebenslanges CP-Risiko von 40 %. Es gibt andere bekannte vererbte genetische Veränderungen für CP. Daher empfehlen wichtige amerikanische wissenschaftliche Einrichtungen Keimbahntests für alle Patienten mit CP-Diagnose.
| Histologische und molekulare Eigenschaften |
Bei der Mehrzahl der PC handelt es sich um duktale Adenokarzinome und stellen daher eine bösartige Erkrankung der exokrinen Bauchspeicheldrüse dar, während es sich bei einer Minderheit um neuroendokrine Tumoren handelt.
Die meisten ADPs haben ihren Ursprung in Vorläuferläsionen , sogenannten NIEP, die in einem schrittweisen Prozess durch den Erwerb genetischer Veränderungen fortschreiten und in der Entwicklung offener ADPs gipfeln.
Eine Minderheit dieser Adenokarzinome entsteht aus zystischen Neoplasien, wie z. B. intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien. Diese Neoplasien sind jedoch häufig als ADP lokalisiert und könnten eine andere genetische Signatur aufweisen, was auf eine unterschiedliche Entwicklung schließen lässt.
Die molekulare Charakterisierung der Progression Grad 1 und 2 von NIEP zu ADP ist in der Literatur ausführlich beschrieben; Sie zeichnen sich durch Punktmutationen im KRAS-Onkogen aus (in fast 90 % der ADPs zu finden). NIEP Grad 1 weist das charakteristische Merkmal einer Telomerverkürzung auf, möglicherweise bei Zellen, die durch chromosomale Instabilität für die Entwicklung von Mutationen prädisponieren.
Frühe NIEP, insbesondere Läsionen des Grades 2, sind mit der Inaktivierung von zwei spezifischen chromosomal abhängigen Inhibitoren cyclinabhängiger Kinasen verbunden. Die späteren Stadien der Karzinogenese, die den Grad 3 und 4 des NIEP darstellen, weisen charakteristische genetische Erkennungsmerkmale auf, ebenso wie 70 % der ADPs.
Genomische Fortschritte haben Versuche erleichtert, die PC-Unterklassifizierung nach verschiedenen molekularen Signaturen zu fördern. Frühere Arbeiten, bei denen Genexpressionsprofile primärer ADP-Proben zusammen mit murinen Zelllinien erstellt wurden, identifizierten drei molekulare Krankheitssubtypen mit jeweils unterschiedlichen klinischen Ergebnissen: klassisch, quasi-mesenchymal und exokrin-ähnlich.
Ein weiterer Aspekt der Forschung identifizierte zwei molekulare Subtypen : klassische und eine basale Untergruppe. Letzteres weist klinische und molekulare Eigenschaften auf, die den basalen Untergruppen anderer solider Tumoren wie Brustkrebs und Blasenkrebs ähneln. Ein anderes Kategorisierungsschema, das auf einer Genomanalyse von 456 ADP-Proben basierte, klassifizierte die Tumoren in vier verschiedene Subtypen: Plattenepithelkarzinome, pankreatische Vorläufertumoren, immunogene und aberrant differenzierte exokrin-endokrine Tumoren.
Es wurde nachgewiesen, dass das molekulare Erscheinungsbild von Plattenepithelkarzinomen, basalen und quasi-mesenchymalen Krebsarten ähnlich ist, so dass es wahrscheinlich ist, dass sie dieselbe Untergruppe von ADP darstellen. Diese Tumoren waren auch in ihren klinischen Ergebnissen ähnlich, was auf eine schlechte Prognose und ein schlechteres Ansprechen auf die Chemotherapie im Vergleich zu den Pankreas-Vorläufertumoren oder den klassischen Untergruppen hindeutet. Schließlich bestätigte eine molekulare Analyse von 309 resezierten ADPs das Vorhandensein der pankreatischen und basalen Vorläufer-, Plattenepithelkarzinom- und quasi-mesenchymalen Untergruppen.
Eine eingehendere Studie charakterisierte die Mikroumgebung des Tumors und identifizierte drei weitere Untergruppen: desmoplastisch, klassisch immun und stromaaktiviert. Die klinischen Auswirkungen dieser Arbeit befinden sich noch in einem frühen Stadium und diese molekularen Daten können noch nicht in einer Weise übersetzt werden, die Vorhersagen und therapeutische Entscheidungen ermöglicht.
| Klinische Präsentation und diagnostische Bewertung |
> Präsentation und Symptome
In Übereinstimmung mit der Tatsache, dass nur eine Minderheit der mit PC diagnostizierten Patienten an einer chirurgisch resektablen Erkrankung leiden, verläuft diese häufig asymptomatisch oder es treten nur wenige Symptome bis zum fortgeschrittenen Stadium auf.
Leider, so die Autoren, weisen symptomatische Patienten oft unspezifische Symptome auf: Oberbauch- oder Rückenschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Völlegefühl im Bauch oder Veränderungen der Stuhlkonsistenz: Oft werden die Symptome auf andere gutartige Ursachen zurückgeführt, was die Diagnose verzögern kann.
Die häufigsten klinischen Merkmale zum Zeitpunkt der Diagnose sind: Bauchschmerzen (40–60 %), abnormale Leberfunktionstests (~50 %), Gelbsucht (~30 %), neu aufgetretener Diabetes (13–20 %), Dyspepsie (~20 %), Übelkeit oder Erbrechen (~16 %), Rückenschmerzen (~12 %) und Gewichtsverlust (~10 %). Das Erscheinungsbild hängt auch von der Lage des Tumors in der Bauchspeicheldrüse ab. Fast 60–70 % der Bauchspeicheldrüsentumoren befinden sich im Kopf oder Hals der Bauchspeicheldrüse und verursachen mit größerer Wahrscheinlichkeit einen Gallenstau und damit einen schmerzlosen Ikterus. Der positive Vorhersagewert von Gelbsucht zur Diagnose von CP liegt zwischen 4 und 13 %. Tumoren des Pankreaskörpers neigen dazu, in lokale Gefäßstrukturen einzudringen, einschließlich der Zöliakie-, Leber- und oberen Mesenterialgefäße sowie der Pfortader. weniger wahrscheinlich, es kann zu Rückenschmerzen kommen. Tumoren des Pankreasschwanzes können oft ungehindert wachsen, da er an weniger anatomische Strukturen angrenzt; Sie befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose meist in einem fortgeschrittenen Stadium. Weitere Symptome sind Magen- oder Darmverschluss, Gewichtsverlust, Anorexie, Depression, kürzlich aufgetretener Diabetes oder Venenthrombose. Eine bösartige Verstopfung des Pankreasganges kann Symptome einer Pankreasenzyminsuffizienz verursachen (postprandiale Bauchschmerzen, Blähungen, weicher Stuhl und in schweren Fällen Steatorrhoe); Malabsorption von Fett (und fettlöslichen Vitaminen, mit damit verbundenem Mangel, z. B. Vitamin D) und gelegentlich Pankreatitis. |
> Diagnostische Bildgebung
Das empfohlene erste bildgebende Verfahren für eine genaue und zeitnahe PC-Diagnose ist die Multieffektor- Computertomographie (CT)-Angiographie unter Verwendung eines Pankreasprotokolls, das eine Sensitivität von mindestens 90 % aufweist.
Im Allgemeinen sind Pankreastumoren im Vergleich zum Pankreasparenchym hypodens, während die duale Phase des Protokolls die Visualisierung regionaler Gefäße ermöglicht, um Stadieneinteilung und Resektabilität zu beurteilen.
Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist eine alternative Methode, die eine detaillierte Beurteilung der Gallenwege ermöglichen kann (z. B. MR-Cholangiopankreatikographie) und eine höhere Empfindlichkeit für die Erkennung von Leberläsionen aufweist.
Endoskopischer Ultraschall wird häufig als ergänzendes Instrument zur Identifizierung regionaler Lymphknoten und zur Beurteilung der Beziehung von Tumoren zu nahegelegenen Gefäßstrukturen eingesetzt. Für Patienten mit potenziell resektabler Erkrankung ist endoskopischer Ultraschall mit Feinnadelaspiration eine sichere Hochdurchsatzmethode zur Gewebebestätigung.
Wenn die Malignität nach mehreren Biopsien nicht bestätigt werden kann, sollte die anfängliche systemische Therapie oder Resektion nicht verzögert werden. In Situationen, in denen eine Tumorinfiltration zu einer Gallenstauung führt, kann mithilfe der endoskopischen retrograden Cholangiopankreatikographie ein Gallenstent platziert werden.
Andererseits weist diese Methode eine Sensitivität und Spezifität für die PC-Diagnose von >90 % auf. Bei Patienten, die sich einer chirurgischen Resektion unterziehen, wird aufgrund erhöhter Komplikationen eine routinemäßige Dekompression der Galle nicht empfohlen.
PET-CT (Positronen-Emissions-CT) ist für die diagnostische Beurteilung von PCa nicht indiziert, sollte jedoch bei Patienten mit hohem Risiko für okkulte Metastasen in Betracht gezogen werden, beispielsweise bei Patienten mit Kohlenhydrat-Antigen (CA)-Konzentrationen19-9, die proportional zum Verdacht sind Tumorstadium.
> Serumbiomarker
CA19-9 ist ein gut dokumentierter und validierter Serumbiomarker im Zusammenhang mit PC. Es weist eine Sensitivität von 79–81 % und eine Spezifität von 82–90 % für die Diagnose der Krankheit bei symptomatischen Patienten auf.
Karzinoembryonales Antigen ( CEA) und CA125 sind unspezifische Marker, die bei PC-Patienten erhöht sein können. Die serielle Messung von CA19-9 eignet sich zur Überwachung des Ansprechens auf eine systemische Behandlung im neoadjuvanten oder metastasierten Umfeld und spiegelt häufig das Ansprechen frühzeitig in der Bildgebung wider.
Ein erhöhter präoperativer CA19-9-Wert kann auch dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, bei denen die Wahrscheinlichkeit geringer ist, dass sie mit einer Operation einen R0-Wert erreichen (mikroskopisch negative Randresektion), und kann nach der Resektion eine Prognose für das langfristige Überleben liefern. CA-19-Konzentrationen könnten bei Patienten mit inoperablem PC einen prognostischen Wert haben. Wichtig ist, dass CA19-9 bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion erhöht sein kann, was die Einschränkungen in dieser Situation verdeutlicht.
> Vorführung
Derzeit gibt es keine Empfehlung für ein PC-Screening bei asymptomatischen Erwachsenen, hauptsächlich aufgrund der geringen Inzidenz in einer nicht ausgewählten Population.
Bei asymptomatischen Hochrisikopersonen ist jedoch ein Screening mittels endoskopischem Ultraschall, MRT oder CT von Vorteil. Eine vergleichende Studie zeigte, dass Ultraschall und MRT bei der Erkennung von Anomalien empfindlicher waren als CT.
Im Jahr 2011 empfahl das International Cancer of the Pancreas Screening Consortium , Personen mit hohem Risiko (z. B. Träger von Keimbahnmutationen oder mit einer positiven Familienanamnese oder beidem) mit endoskopischem Ultraschall oder MRT oder beidem zu untersuchen. . Das Alter für den Beginn des Screenings und die optimalen Nachuntersuchungsintervalle wurden jedoch nicht festgelegt.
> Inszenierung
Patienten mit PC können gemäß der 8. Ausgabe des American Joint Committee Cancer Staging Manual e. Die meisten Ärzte verwenden jedoch das 4-Stufen-Stufensystem , das auf der Resektabilität des Tumors basiert: resektierbar, grenzwertig resektierbar, lokal fortgeschritten und metastasiert.
Im Jahr 2017 veröffentlichte die International Association of Pancreatology eine modifizierte Klassifikation, die die anatomische Definition der Borderline-Resektabilität unter Berücksichtigung des biologischen Risikos und des Patientenrisikos erweitert.
Obwohl eine routinemäßige laparoskopische Untersuchung von Patienten mit resektablen Tumoren zum Ausschluss okkulter Metastasen nicht empfohlen wird, kann sie durchgeführt werden, wenn beim Patienten ein hohes Risiko besteht, das durch zweifelhafte Röntgenbefunde oder erhöhte CA19-9-Werte festgestellt wird. Die Entscheidung über die optimale Behandlung von Patienten mit lokalisierten Erkrankungen sollte von einem multidisziplinären Team erfahrener Kliniker getroffen werden.
| Behandlung |
> Resektable und grenzwertig resektable
Trotz einer 5-Jahres-Überlebensrate von 10 bis 25 % für Patienten, die sich einer chirurgischen Resektion unterziehen können, bleibt die Operation die einzige Behandlungsmethode mit Heilungspotenzial.
Ein multidisziplinäres Team muss den Resektabilitätsstatus bestimmen. Tumoren des Pankreaskopfes werden im Allgemeinen durch eine Pankreatikoduodenektomie entfernt, die die Resektion des Pankreaskopfes, des Zwölffingerdarms und des proximalen Jejunums, des Gallengangs und der Gallenblase sowie eines Abschnitts des Magens umfasst.
Laparoskopische und robotergestützte Techniken sind hinsichtlich der Sicherheit mit der traditionellen offenen Chirurgie vergleichbar.
Eine Studie der Mayo Clinic ergab, dass die laparoskopische Pankreatikoduodenektomie im Vergleich zu einer offenen Operation mit einem geringeren Blutverlust, einer kürzeren Krankenhausaufenthaltsdauer und einem besseren krankheitsfreien Überleben verbunden war. Andererseits gibt es Hinweise darauf, dass Einrichtungen mit einem hohen Volumen an Pankreatikoduodenektomien (mindestens 30/Jahr) eine geringere postoperative Mortalität aufweisen.
Tumoren im Körper oder Schwanz der Bauchspeicheldrüse können mit einer distalen Pankreatektomie, oft kombiniert mit einer Splenektomie, behandelt werden. Gefäßresektionen zum Zeitpunkt der Tumorresektion werden häufig durchgeführt, um negative Operationsränder zu erreichen. Im Gegensatz zur Venenresektion könnte die Arterienresektion mit einer höheren postoperativen Morbidität verbunden sein und sollte nur in chirurgischen Zentren mit hohem Volumen in Betracht gezogen werden.
Die Rolle der systemischen Therapie bei Patienten mit Resektabilität und Borderline-Resektabilität wurde im postoperativen Stadium am besten untersucht. Eine europäische Studie (ESPAC) ergab, dass eine adjuvante Chemotherapie mit Fluorouracil plus Folinsäure (Leucovorin) im Vergleich zu keiner postoperativen Chemotherapie zu einer moderaten Verbesserung des Gesamtüberlebens führte.
Nachdem die ESPAC-3-Studie die Wirksamkeit von adjuvantem Gemcitabin bestätigt hatte, zeigte die ESPAC-4-Studie mit Patienten, die randomisiert adjuvantes Gemcitabin mit oder ohne Capecitabin, einem oralen Fluoropyrimidin, erhielten, einen mittleren Anstieg des Gesamtüberlebens um 25,5 bis 28 Monate.
Im Jahr 2018 wurde die PRODIGE-24-Studie veröffentlicht, in der eine 6-monatige adjuvante Therapie mit modifiziertem Fluorouracil plus Leucovorin, Oxaliplatin und Irinotecan (mFOLFIRINOX) mit einer Gemcitabin-Monotherapie verglichen wurde.
Die Kombinationstherapie erhöhte das krankheitsfreie Überleben von 12,8 auf 21,6 Monate und das mittlere Gesamtüberleben von 35 auf 54,4 Monate. Basierend auf diesen Daten wird eine 6-monatige adjuvante Therapie mit FOLFIRINOX für Patienten empfohlen, die nach einer ADP-Resektion in jedem Stadium einen guten Leistungsstatus haben könnten.
Im Jahr 2019 kam die APACT-Studie zu dem Schluss, dass eine sechsmonatige adjuvante Gabe von Gemcitabin plus Nanopartikel-Albumin-gebundenem Paclitaxel (nab-Paclitaxel) das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu Gemcitabin allein nicht verbesserte.
Gemcitabin mit oder ohne Capecitabin bleibt eine Therapieoption für Patienten mit Kontraindikationen für mFOLFIRINOX oder für Patienten mit suboptimalem Leistungsstatus. Es wurde nachgewiesen, dass Patienten, die zwischen dem 28. und 59. Tag nach der chirurgischen Resektion mit der adjuvanten Therapie begannen, ein besseres Überleben hatten als diejenigen, die vor dem 28. oder nach 59. Tagen begannen.
Obwohl es kaum stichhaltige Belege für den Einsatz gibt, wenden viele chirurgische Zentren mit hohem Volumen eine neoadjuvante Therapie bei Patienten mit resektablen und grenzwertig resektablen Tumoren an.
Zu den Zielen der präoperativen systemischen Therapie gehören Patienten, die aufgrund einer schnell fortschreitenden Erkrankung ausgeschlossen wurden und von einer größeren Operation wahrscheinlich keinen Nutzen hätten, was die Chance auf eine R0-Resektion erhöht.
Eine retrospektive Überprüfung von Patienten, die sich einer Resektion unterzogen, ergab, dass diejenigen, die mit einer neoadjuvanten Therapie behandelt wurden, das Gesamtüberleben im Vergleich zu denen, die eine adjuvante Therapie erhielten, verbesserten. Im Jahr 2020 wurde die Phase-3-Studie PREOPANC-185 angekündigt, in der die neoadjuvante Radiochemotherapie mit Gemcitabin mit einer sofortigen Operation bei Patienten mit resektablem und grenzwertig resektablem ADP verglichen wurde.
Obwohl es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Überleben gab, war die neoadjuvante Radiochemotherapie mit einer höheren R0-Resektionsrate und einem längeren krankheitsfreien Überleben verbunden. In einer Subgruppenanalyse hatten Patienten mit resektablem PC unter neoadjuvanter Therapie ein besseres Gesamtüberleben. Derzeit werden vergleichende Studien zur neoadjuvanten Therapie mit initialer chirurgischer Resektion und anschließender adjuvanter Therapie durchgeführt.
> Lokal fortgeschrittene Erkrankung
Mindestens ein Drittel der Patienten mit PC weisen eine lokal fortgeschrittene Erkrankung auf, die in der Regel auf eine ausgedehnte Gefäßbeteiligung zurückzuführen ist, die eine chirurgische Resektion ausschließt.
Die Behandlung dieser Patientengruppe umfasst in erster Linie eine Chemotherapie, eine systemische Therapie, die bei Metastasen zugelassen ist, mit Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX. Obwohl eine kleine Minderheit dieser Patienten hervorragend auf eine Chemotherapie anspricht und möglicherweise für eine chirurgische Resektion in Frage kommt, ist die Krankheit bei der überwiegenden Mehrheit unheilbar.
In der multizentrischen Phase-2-Studie LAPACT wurde die Induktion mit Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung untersucht, gefolgt von einer fortgesetzten Chemotherapie, Radiochemotherapie oder Operation nach Wahl des Prüfarztes bei Patienten ohne Krankheitsprogression. Die mittlere Zeit bis zum Therapieversagen betrug 9 Monate, mit einer mittleren Gesamtüberlebenszeit von 18,8 Monaten. Bemerkenswert ist, dass von 17 Patienten, die sich einer Resektion unterzogen, 7 eine R0-Resektion erreichten.
Die Rolle der Radiochemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ist etwas umstritten, da Studien zu gemischten Ergebnissen geführt haben. Im Jahr 2020 kam die LAP07-Studie zu dem Schluss, dass eine Radiochemotherapie das Überleben von Patienten mit lokal fortgeschrittenem PC nach Behandlung mit systemischer Chemotherapie (Gemcitabin mit oder ohne Erlotinib) nicht verlängerte, obwohl mit Radiochemotherapie behandelte Patienten bessere lokale Kontrollraten und eine längere Zeit ohne Behandlung aufwiesen.
Es ist noch nicht klar, ob diese Schlussfolgerungen im Zusammenhang mit neuen Kombinationschemotherapieschemata und verbesserten Strahlentherapietechniken wie stereotaktischer Körperbestrahlung und Protonentherapie angewendet werden können.
> Metastasierende Erkrankung
Fast 50 % der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen auf. Die systemische Chemotherapie bleibt die wichtigste Therapiemethode, die darauf abzielt, krebsbedingte Symptome zu lindern und das Leben zu verlängern. Bei unbehandelten Patienten mit Metastasen zeigte die FOLFIRINOX-Kombination eine bessere Leistung als Gemcitabin allein, mit einer Verbesserung des mittleren Gesamtüberlebens von 6,8 auf 11,1 Monate.
Obwohl Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel noch nie in einer klinischen Studie verglichen wurde, deuten retrospektive Analysen in der Praxis darauf hin, dass jüngere und fittere Patienten eher FOLFIRINOX erhalten, mit einer größeren Tendenz zur Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel. Paclitaxel. Eine Gemcitabin-Monotherapie bleibt eine Option für Patienten, deren Leistungsstatus oder Komorbiditäten eine Kombinationschemotherapie ausschließen.
5–9 % der CP-Patienten weisen somatische oder Keimbahnmutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen auf. Daten zu PC und Eierstockkrebs deuten darauf hin, dass eine Reaktion auf die PARP-Hemmung erfolgt.
Daten zum Nutzen der PARP-Hemmung als Erhaltungstherapie bei Patienten mit somatischen oder Keimbahnmutationen von BRCA1 oder BRACA2 könnten eine gezielte Therapie unterstützen. Diese Ergebnisse führten zur Phase-3-POLO-Studie, in der die Rolle von Olaparib, einem PARP-Inhibitor, als Erhaltungstherapie bei Patienten mit BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutationen untersucht wurde, bei denen nach mindestens 16-wöchiger Behandlung mit First-Line-Platin- basierte Chemotherapie.
Im Vergleich zu Placebo verbesserte Olaparib das mittlere progressionsfreie Überleben von 3,8 auf 7,4 Monate. Zwischen den Gruppen wurde kein Unterschied im Gesamtüberleben festgestellt, obwohl die Überlebensdaten zum Zeitpunkt der Veröffentlichung noch nicht ausgereift waren. Im Dezember 2019 wurde Olaparib in den USA als gezieltes Erstlinienmedikament gegen PCa zugelassen.
Die einzige Zweitlinientherapie bei metastasiertem PC, die einen Überlebensvorteil gezeigt hat, ist die Kombination von Fluorouracil plus Leucovorin mit nanoliposomalem Irinotecan.
In der NAPOLI-1-Studie kam es bei Patienten mit metastasierender Erkrankung, deren Krankheitsverlauf unter einer Gemcitabin-basierten Therapie fortgeschritten war, zu einem Anstieg des mittleren Gesamtüberlebens unter Fluorouracil plus Leucovorin mit nanoliposomalem Irinotecan im Vergleich zu Fluorouracil plus Leucovorin. Für Patienten, bei denen es während der Erstlinien-Chemotherapie mit FOLFIRINOX zu einer Krankheitsprogression kam, ist Gemcitabin eine geeignete Zweitlinien-Option für Patienten mit guter Funktionsfähigkeit.
> Unterstützende Pflege
Unterstützende Pflege ist ein entscheidender Bestandteil der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem PC. Schmerzen sind ein nahezu universelles Symptom, auch im Frühstadium der Erkrankung. Zu den Behandlungsoptionen gehören Opioide und Interventionen wie die Neurolyse des Plexus coeliacus.
Die Beseitigung einer Gallenstauung durch die Platzierung eines Stents kann das Risiko einer Cholangitis verringern und die Sicherheit einer Chemotherapie gewährleisten, vorzugsweise unter Verwendung von Metallstents, da diese eine bessere Durchgängigkeit und ein geringeres potenzielles Infektionsrisiko aufweisen. Patienten mit Cholangitis leiden in der Regel an einer akuten Erkrankung, die mit dem Fortschreiten einer fortgeschrittenen PC verwechselt werden kann und aufgrund der möglichen reversiblen Infektion behandelt werden muss.
Venöse Thromboembolien stellen bei Patienten mit ADP eine potenzielle Morbiditäts- und Mortalitätsquelle dar, und obwohl Beweise für eine Rivaroxaban-Prophylaxe vorliegen, sollte die Entscheidung individuell getroffen werden, nachdem der potenzielle Nutzen gegen das Risiko von Blutungskomplikationen abgewogen wurde. Depressionen, Angstzustände, Anorexie und Gewichtsverlust sind ebenfalls häufige Symptome, die von behandelnden Ärzten, einschließlich der Einnahme von Medikamenten, behandelt werden müssen.
Eine Verstopfung des Hauptgangs der Bauchspeicheldrüse kann zu einer exokrinen Pankreasinsuffizienz führen, die sich in Bauchschmerzen, Blähungen und Steatorrhoe äußert. Eine Nahrungsergänzung mit Pankreasenzymen kann die Fettabsorption und diese Symptome verbessern. Bei der Diagnose einer metastasierenden Erkrankung empfiehlt die American Society of Oncology Ziele für die Pflege und Diskussion der Behandlung, nach vollständiger Beurteilung der Symptome, des psychologischen Status und der sozialen Unterstützung sowie des allgemeinen Bedarfs an Palliativpflegeberatung.
Es wurde festgestellt, dass die Teilnahme an diesem Fachgebiet mit einer Verringerung der Einweisungen auf die Intensivstation, der Nahtod-Chemotherapie, der mehrfachen Besuche in der Notaufnahme und der Krankenhauseinweisungen verbunden ist.
| Zukünftige Richtungen |
PC bleibt eine der tödlichsten Neoplasien und ist weltweit für eine erhebliche Morbidität und Mortalität verantwortlich. Die traurige Realität sei, so die Autoren, dass die meisten Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung hätten und daher ein großes Interesse an einer Verbesserung der Früherkennung bestehe.
Aktuelle Richtlinien empfehlen ein Screening nur bei Patienten mit hohem PC-Risiko (definiert als zwei oder mehr Verwandte ersten Grades mit dieser Krebserkrankung oder Träger einer bekannten genetischen Keimbahnvariante, die mit einem erhöhten PC-Risiko verbunden ist, oder beides). Faktoren).
Mehrere Gruppen beurteilen die Gültigkeit von Flüssigbiopsien als weniger invasive Methode zur Früherkennung, doch zirkulierende Tumor-DNA ist nur bei etwa 50 % der Patienten mit lokalisierter Erkrankung nachweisbar. Daher waren bisher Versuche, zirkulierende Tumor-DNA zu verwenden, durch eine geringe Sensitivität und Spezifität begrenzt.
Fortschritte in der Operationstechnik bieten die Möglichkeit, die Ergebnisse für Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung zu verbessern. Das Aufkommen der neoadjuvanten Chemotherapie und Verbesserungen bei der arteriellen und venösen Rekonstruktion haben dazu geführt, dass einige Tumoren, die zuvor als inoperabel galten, nun Kandidaten für eine Operation sind.
In ähnlicher Weise können auch die präoperative moderne Strahlentherapie (z. B. stereotaktische Körperbestrahlungstherapie) und die ablative Strahlentherapie eine Rolle bei der Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung spielen.
Abschließend stellen die Autoren fest, dass für Patienten mit metastasierten Erkrankungen dringend wirksamere systemische Therapien erforderlich sind. Zu diesem Zweck sollten Patienten mit ausreichendem Leistungsstatus als Kandidaten für klinische Studien in Betracht gezogen werden.
Derzeit wird aktiv daran gearbeitet, die Entwicklungen bei der molekularen Charakterisierung von PC und zielgerichteten Therapeutika in die Praxis umzusetzen. Die Forschung zur Identifizierung des Crosstalks zwischen Tumorzellen und der Tumormikroumgebung bleibt vielversprechend.
Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben einen dauerhaften klinischen Nutzen gezeigt. bei einem breiten Spektrum bösartiger Erkrankungen, aber dieser Vorteil wurde bei ADP nicht erreicht, was teilweise auf die komplexe und stark immunsuppressive Wirkung der PC-Mikroumgebung zurückzuführen ist, die eine große Anzahl von Suppressoren enthält, die aus myeloischen Zellen, regulatorischen T-Zellen und Makrophagen stammen alternativ aktivierte (M2-Makrophagen) und krebsassoziierte Fibroblasten, die alle dazu dienen, Anti-Tumor-Immunreaktionen wirksam zu dämpfen und so die Tumorproliferation und Zellinvasion zu fördern.
Der Suppressor des myeloischen Kompartiments mit einem CD40-Antikörperagonisten, der dazu dient, Makrophagen in Richtung eines M1-Phänotyps (Anti-Tumor) und weg von einem M2-Phänotyp (Pro-Tumor) zu aktivieren und zu polarisieren, hat einen präklinischen Nutzen gezeigt. Die Mikroumgebung des ADP-Tumors ist auch durch einen Mangel an hochwertigen infiltrierenden Effektor-T-Zellen gekennzeichnet. Mehrere Impfstoffe werden untersucht, um die Infiltration von Effektor-T-Zellen zu induzieren.
Einer dieser Ansätze nutzt allogene Pankreastumorzellen, die den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor absondern, um eine T-Zell-Wirkung gegen ein breites Repertoire an PCa-Antigenen zu induzieren. Für die klinischen Ergebnisse wurden jedoch noch keine Verbesserungen erzielt.
Effektive immuntherapeutische Strategien erfordern möglicherweise einen vielschichtigen Ansatz, der Strategien zur Induktion der T-Zell-Infiltration (z. B. Impfstoffe) in Kombination mit Immunstimulanzien (z. B. Checkpoint-Inhibitoren) sowie Strategien zur gezielten Bekämpfung der immunsuppressiven Mikroumgebung (z. B. CD40-Antikörperagonisten) umfasst.
Die Autoren heben die enttäuschenden Ergebnisse mehrerer kürzlich durchgeführter klinischer Studien hervor, bei denen es um die Ergänzung der Chemotherapie um neuartige Therapien ging. Zu diesen Wirkstoffen gehörten PEGPH20, ein Enzym, das auf stromale Hyaluronsäure abzielt, Pegilodecakin, ein pegyliertes IL-10, Ibrutinib, ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor, und Napabucasin, ein STAT3-Inhibitor, der auf die sogenannten Krebsstammzellen abzielt.
Mehrere weitere neuartige therapeutische Ziele werden derzeit untersucht. Eines dieser Moleküle namens CPI-613 (Devimistat) ist ein Inhibitor von zwei Schlüsselenzymen des Tricarbonsäurezyklus, Pyruvatdehydrogenase und α-Ketoglutarat.
Dieser Ansatz nutzt die relative Abhängigkeit von CP-Zellen vom mitochondrialen Stoffwechsel. Die laufende AVENGER 500-Studie bewertet die Wirksamkeit von FOLFIRINOX mit oder ohne CPI-613 und ein weiterer neuartiger Ansatz zielt auf heterogen dichtes Pankreasstroma ab, was zu einer verminderten Gefäßperfusion und Arzneimittelfreisetzung führt.
Es wurde gezeigt, dass Losartan , ein Angiotensin-Rezeptor-Blocker, die Kollagen- und Hyaluronan-Produktion im PC-Stroma verringert, was anschließend zu einer geringeren Spaltungsspannung führt, indem es deren Freisetzung verbessert. Es wird derzeit in klinischen Studien in Kombination mit Chemotherapie, Immuntherapie und Bestrahlung bei PC-Patienten evaluiert.
