La sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è una condizione debilitante. Nel 1945 fu definita come un’entità clinica distinta caratterizzata dal bisogno incontrollabile di muovere le gambe a causa di una sensazione di disagio o spiacevole che peggiora di notte e a riposo, e viene temporaneamente alleviata dal movimento. Questo disturbo è ora riconosciuto come una condizione comune nella medicina generale con opzioni terapeutiche basate sull’evidenza supportate da studi clinici ampi e ben condotti.
| Epidemiologia |
La sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è un disturbo sensomotorio comune. Molti studi epidemiologici supportano un’elevata prevalenza. Si stima che colpisca fino al 12% degli adulti. Anche la RLS clinicamente significativa, definita come malattia da moderata a grave che si verifica almeno 2 volte a settimana, è comune ed è osservata nel 2,7% degli adulti. Tuttavia, questa cifra non è uniforme in tutti i paesi. Ad esempio, gli studi concordano sul fatto che la RLS è più comune in Europa (soprattutto in Scandinavia) e in Nord America che in Asia.
Inoltre, la prevalenza riportata differisce tra gli studi quando è incluso un criterio di gravità. In Australia, gli unici dati epidemiologici provengono dallo studio Raine, in cui il 3,7% degli uomini e il 2,2% delle donne soddisfacevano i criteri diagnostici dell’International Restless Legs Syndrome Study Group Diagnostic Criteria (2003) con sintomi che si verificano ≥ 5 volte al mese e comportano disagio da moderato a grave.
L’esordio e la gravità aumentano con l’età e la condizione è 2 volte più comune nelle donne, sebbene i rischi siano equivalenti tra uomini e donne nullipare, indicando che la gravidanza contribuisce in modo significativo.
L’insufficienza renale che porta alla dialisi è un fattore di rischio significativo per la RLS e la presenza di RLS nei pazienti in dialisi è associata ad un aumento della mortalità in questa popolazione. Da notare che, sebbene i trapianti di rene risolvano la RLS in pochi giorni o settimane, non è stato dimostrato che la dialisi migliori significativamente il carico dei sintomi.
| Fisiopatologia |
La fisiopatologia alla base della sindrome delle gambe senza riposo (RLS) non è ancora del tutto compresa, anche se, cosa fondamentale per i pazienti, possono essere certi che non si tratta di una malattia neurodegenerativa. La RLS si verifica frequentemente in famiglie con una concordanza tra gemelli monozigoti compresa tra il 54% e l’83%.
La modalità di trasmissione è solitamente autosomica dominante, soprattutto con un’età di esordio precoce. Studi di associazione sull’intero genoma hanno dimostrato che sono coinvolti più di 20 loci .
Una caratteristica fondamentale della sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è la disfunzione dopaminergica anche se, contrariamente alla credenza popolare, non si tratta semplicemente di un caso di deficit dopaminergico del sistema nervoso centrale, nonostante il miglioramento che i pazienti riferiscono con l’uso di agenti dopaminergici e agonisti della dopamina .
La sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è associata a carenza di ferro correlata alla carenza di ferro nel cervello e non a carenza di ferro nel siero e si verifica solo nel 25-44% di questi pazienti.
Ciò è supportato dal riscontro di bassi livelli di ferro in campioni neuropatologici, nell’imaging cerebrale MRI e fMRI (in particolare nella substantia nigra e nel putamen) e nel liquido cerebrospinale (ferritina). Altre cause di sola anemia (anemie non sideropeniche) non sono comunemente associate alla RLS.
La gravidanza è spesso associata a RLS transitoria . I sintomi sono più comuni nel terzo trimestre e di solito si risolvono intorno al momento del parto. Da notare che più della metà dei casi di RLS correlati alla gravidanza non avevano una storia di RLS, sebbene lo sviluppo di RLS associata alla gravidanza aumenti il rischio di sviluppare RLS cronica persistente.
| Diagnosi |
La diagnosi di RLS è clinica ed esistono criteri diagnostici stabiliti che includono 5 caratteristiche essenziali e di supporto.
La polisonnografia non viene utilizzata di routine ma, quando eseguita, può mostrare contrazioni muscolari ripetitive degli arti inferiori, note come movimenti periodici delle gambe (PLM), nel 70-80% dei pazienti con RLS. Tuttavia, gli MPP sono comuni anche nella popolazione generale (soprattutto negli anziani), in altri disturbi del sonno come l’apnea ostruttiva notturna, la narcolessia e il disturbo del comportamento REM; anche nei disturbi non legati al sonno, come il morbo di Parkinson e altre sinucleinopatie.
Essendo un disturbo sensomotorio, il sintomo caratteristico della RLS è la necessità scomoda o spiacevole di muovere le gambe (e, in alcune circostanze, le braccia).
È importante notare che questa sensazione non è sempre dolorosa o fastidiosa e che i pazienti possono utilizzare descrittori diversi per spiegare i sintomi.
I termini comuni includono "bisogno di muoversi", "sensazione di gattonamento", "irrequietezza", "nervosismo" e "le gambe vogliono muoversi da sole ". Le scale dei sintomi del questionario come la scala dell’International RLS Study Group possono essere un utile complemento nella decidere quando trattare e monitorare la risposta al trattamento.
| Diagnosi differenziale |
Esistono molte imitazioni di gambe senza riposo che costituiscono la diagnosi differenziale e devono essere accuratamente escluse prima di fare la diagnosi di RLS. Questi sintomi includono crampi alle gambe, disagio posizionale, mialgia, stasi venosa, edema alle gambe, artrite e battitura abituale del piede. I disturbi del sonno sono comuni e potrebbero essere l’unico motivo per consultare l’assistenza primaria.
Fino al 90% dei pazienti con RLS lamenta disturbi nell’inizio e nel mantenimento del sonno.
Sebbene l’affaticamento diurno e la sonnolenza siano disturbi comuni, il livello atteso di sonnolenza diurna è inferiore a quello atteso per il livello di disturbo del sonno, suggerendo un grado di ipervigilanza nella RLS.
La storia naturale della RLS è stata stabilita attraverso studi di coorte. Sebbene lievi, i sintomi delle forme intermittenti di RLS possono aumentare e diminuire mentre i sintomi della RLS grave sembrano essere più persistenti con meno possibilità di remissione spontanea.
Dovrebbe essere eseguita un’attenta revisione dei farmaci . I farmaci comunemente implicati che potrebbero precipitare o esacerbare la RLS sono gli antistaminici (in particolare i sedativi), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina e gli antagonisti della dopamina come la metoclopramide. Tra gli antidepressivi, la mirtazapina sembra essere quella più strettamente associata alla RLS mentre il bupropione sembra essere molto meglio tollerato. Casi di studio hanno suggerito che il litio potrebbe essere un induttore della RLS.
| Ricerca |
È essenziale ordinare sia un emocromo completo che studi del ferro a digiuno (inclusa la ferritina e la saturazione della transferrina), poiché la carenza di ferro può essere associata senza anemia stessa. Elettroliti, urea e creatinina dovrebbero essere prescritti per escludere una malattia renale clinicamente significativa, nonché un test di gravidanza nelle donne in premenopausa.
Se l’anamnesi e l’esame rivelano una neuropatia , è necessario eseguire lo screening per una causa, tra cui diabete, ipotiroidismo e carenze di vitamina (B12 e folato), malattie autoimmuni e abuso di alcol.
| Guida |
Sia l’approccio non farmacologico che quello farmacologico sono essenziali nel trattamento della RLS. La gravità e la frequenza dei sintomi della RLS dovrebbero essere stabilite perché ciò aiuta a guidare la scelta della terapia. La RLS intermittente è comunemente descritta come sintomi che si verificano <2 volte/settimana. Al contrario, la RLS cronica persistente si verifica, in media, almeno due volte a settimana.
Per i sintomi da lievi a moderati, gli approcci non farmacologici possono essere sufficienti e limitare la necessità di un aumento della dose nei pazienti con RLS da moderata a grave, sebbene la qualità complessiva delle prove sia bassa.
Il magnesio è altamente considerato dal pubblico come un trattamento essenziale per la RLS, ma una recente revisione sistematica ben condotta non ha trovato prove conclusive a sostegno del suo uso diffuso da parte del pubblico.
Inoltre, sebbene sembri esserci una potenziale relazione tra la presenza e la gravità della RLS e la carenza di vitamina D , le prove dimostrano che l’integrazione di vitamina D per controllare la RLS sembra essere contraddittoria; tuttavia, deve essere considerato.
La sostituzione del ferro è essenziale nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo (RLS).
Per consenso, si suggerisce di puntare a livelli di ferritina >75 g/l e/o saturazione della transferrina >20%. È importante misurare quest’ultimo perché la ferritina potrebbe essere artificialmente elevata nel contesto di una risposta in fase acuta.
Un regime comune di ferro orale è di 325 mg di solfato ferroso (65 mg di ferro elementare) combinato con 100-200 mg di vitamina C per migliorare l’assorbimento. Se la ferritina è vicina a 75 g/l, si consiglia la somministrazione di ferro per via endovenosa a causa della correlazione inversa tra assorbimento di ferro orale e livelli di ferritina. Vale la pena notare che la risposta al ferro per via orale ed endovenosa non è immediata e il miglioramento clinico può richiedere da 1 a 3 mesi per arrivare.
| Gestione farmacologica |
La levodopa più un inibitore della DOPA decarbossilasi (carbidopa o benserazide) è un’opzione ragionevole per trattare i sintomi intermittenti della RLS, ma non è raccomandata come trattamento cronico a causa dell’alto rischio di tolleranza e peggioramento della RLS indotta da farmaci . Nel 20-35% dei pazienti che assumono agenti a base di levodopa si verifica una ricomparsa dei sintomi mattutini, che potrebbe essere mitigata, in parte, dall’aggiunta di formulazioni a rilascio controllato.
Le benzodiazepine potrebbero essere utilizzate nei pazienti con sintomi intermittenti, in particolare nei pazienti che soffrono di insonnia all’inizio del sonno . Il clonazepam è il più studiato tra tutti gli agenti, sebbene i suoi effetti ipnotici e sedativi di lunga durata possano limitarne l’uso.
Gli agonisti della dopamina sono efficaci nel trattamento della RLS cronica persistente fino a grave disagio, richiedendo la considerazione di un trattamento quotidiano. Una volta scelta la terapia di prima linea, si suggerisce di provare prima i ligandi alfa-2-delta, a meno che non vi siano controindicazioni significative. Questa raccomandazione deriva da un maggiore riconoscimento dei disturbi del controllo degli impulsi e del potenziamento che potrebbero complicare l’uso degli agonisti della dopamina.
In Australia, il pramipexolo è l’unico agente incluso nel Pharmaceutical Benefits Scheme mentre il ropinirolo e il cerotto rotigotina sono inclusi nella Therapeutic Goods Administration (TGA). Le dosi (di pramipexolo, rotigotina e ropirinolo) utilizzate per la RLS sono generalmente inferiori a quelle necessarie per il trattamento della malattia di Parkinson perché dosi più elevate sono associate a un maggiore rischio di escalation.
Gli effetti collaterali più comuni sono nausea e vertigini, che di solito scompaiono dopo 10-14 giorni. Con dosi più elevate possono verificarsi sonnolenza diurna e attacchi di sonno. L’aumento e la compromissione del controllo degli impulsi sono due importanti effetti collaterali che hanno portato le linee guida ad abbandonare gli agonisti della dopamina come terapia di prima linea.
L’escalation è definita come un peggioramento dei sintomi della RLS dopo una risposta positiva iniziale, con sintomi che diventano più gravi, spesso si verificano nelle prime ore della giornata e talvolta si estendono alle braccia/tronco in casi progressivi. Con pramipexolo e ropinirolo, il tasso di aumento è compreso tra il 40% e il 70% in un periodo di 10 anni. Se si utilizza il cerotto di rotigotina la percentuale si riduce al 36%.
Poiché l’aumento è un effetto dose-dipendente, le dosi massime raccomandate non devono essere superate. Se si verifica un aumento, si consiglia la consultazione con uno specialista. Varie strategie di gestione includono il passaggio a un agente agonista non dopaminergico, la divisione delle dosi o l’utilizzo di formulazioni a rilascio controllato. Se gli agonisti della dopamina vengono interrotti, devono essere ridotti gradualmente perché altrimenti potrebbero verificarsi gravi effetti di astinenza.
Il disturbo del controllo degli impulsi si manifesta come gioco d’azzardo patologico, ipersessualità o shopping compulsivo, con un tasso di insorgenza del 6% e del 17%, a partire in media 9 mesi dopo l’inizio dell’agonista della dopamina.
I ligandi alfa-2-delta ( pregabalin, gabapentin e gabapentin enacarbil ) sono riconosciuti come trattamenti di prima linea per la RLS cronica persistente grazie alla loro efficacia clinica comparabile insieme alla mancanza di aumento e al disturbo del controllo degli impulsi.
In Australia, nessuno di questi agenti è elencato nel PBS o approvato dalla TGA per questa indicazione, quindi il loro utilizzo è off-label. La dose di gabapentin enacarbil deve essere somministrata 1-2 ore prima della consueta comparsa dei sintomi. Gli effetti avversi comuni includono vertigini, sonnolenza, instabilità e disturbi cognitivi, più comuni nei pazienti anziani.
Particolare attenzione deve essere prestata quando si prescrivono questi agenti a pazienti ad aumentato rischio di effetti collaterali, come peso eccessivo, depressione grave in comorbilità, problemi di dipendenza e riserva respiratoria compromessa, in particolare in combinazione con oppioidi. Tuttavia, questi agenti sono ora preferiti come primi farmaci. La terapia online potrebbe essere particolarmente vantaggiosa per i pazienti con comorbilità di insonnia, neuropatia periferica o ansia.
Gli oppioidi possono essere utili per la RLS refrattaria, definita come sintomi persistenti nonostante il trattamento. Ciò potrebbe verificarsi a causa della storia naturale della condizione, con una riduzione dell’efficacia degli agenti di prima linea, aumenti o effetti collaterali dei farmaci. Il potenziale di abuso è basso nei pazienti senza una storia di abuso di sostanze, sebbene a causa del noto profilo di effetti collaterali di questi agenti ad alta potenza, gli oppioidi dovrebbero essere utilizzati solo nei casi refrattari al trattamento.
Dovrebbero essere provati prima gli agenti a bassa potenza, ma la maggior parte dei pazienti alla fine necessiterà di agenti a potenza più elevata come l’ossicodone/naloxone, che hanno la maggior parte delle evidenze supportate dai dati di studi randomizzati controllati. Prima di iniziare qualsiasi oppioide, i pazienti devono essere indirizzati a un medico del sonno o a un neurologo.
| Conclusione |
La sindrome delle gambe senza riposo è un disturbo molto comune e debilitante, caratterizzato da un bisogno opprimente di muovere le gambe, spesso associato a sensazioni spiacevoli. I fattori di rischio noti sono: gravidanza, insufficienza renale allo stadio terminale in dialisi, carenza di ferro e alcuni farmaci esacerbanti. Sebbene la fisiopatologia sottostante non sia ancora del tutto compresa, esistono prove evidenti del ruolo del ferro e della necessità di un’integrazione mirata a raggiungere livelli di ferritina ≥ 75 g/l e/o saturazioni di transferrina ≥ 20%.
Prove recenti supportano un allontanamento dagli agonisti della dopamina (pramipexolo, ropinirolo) come agenti di prima linea a causa del rischio significativo di aumento e di disturbi del controllo degli impulsi. I ligandi alfa-2-delta hanno dimostrato di essere ugualmente efficaci, sebbene sia necessaria un’attenta selezione dei pazienti.
| Punti chiave |
• La RLS è un disturbo sensomotorio comune, talvolta doloroso, caratterizzato dal bisogno universale di muovere le gambe. •Deve essere distinto dagli imitatori comunemente presenti che costituiscono diagnosi differenziali. • La carenza di ferro nel cervello potrebbe essere un fattore determinante, poiché le concentrazioni sieriche sono scarsamente correlate con le concentrazioni di ferro nel cervello. La sostituzione del ferro è essenziale nel trattamento della RLS, mirando alla ferritina >75 g/l e alla saturazione della transferrina >20%. • La gestione prevede trattamenti sia non farmacologici che farmacologici, come i ligandi alfa-2-delta, gli agonisti della dopamina non ergot, le benzodiazepine, gli agenti dopaminergici e gli oppioidi. • I ligandi alfa-2-delta (gabapentin e pregabalin) hanno dimostrato di essere efficaci quanto gli agonisti della dopamina, ma con tassi di aumento significativamente ridotti e, a meno che non siano controindicati, sono ora considerati agenti terapeutici di prima linea per la RLS cronica persistente. |
