L’infezione da virus respiratorio sinciziale (RSV) è la causa più comune di ricovero in unità di terapia intensiva pediatrica (PICU) a causa di insufficienza respiratoria durante l’infanzia[1]. Insieme al virus dell’influenza, l’RSV è anche la causa più comune di ricovero negli adulti con disturbi cardiaci e polmonari cronici e insufficienza respiratoria acuta[2].
Le manifestazioni extrapolmonari di grave infezione da RSV sono state evidenziate per la prima volta in un rapporto di un’epidemia che ha colpito neonati ricoverati in un ospedale pediatrico a Cleveland (OH, USA).
Gli autori hanno descritto le caratteristiche di una "sindrome settica" e di apnee osservate in una percentuale significativa di neonati[3]. Gli operatori sanitari devono essere consapevoli delle manifestazioni dell’infezione da RSV al di fuori del tratto respiratorio perché possono causare peggioramenti inaspettati nei loro pazienti.
La consapevolezza degli effetti delle infezioni da RSV al di fuori del tratto respiratorio è importante nella gestione dei pazienti con comorbilità di base note[2].
È importante sapere in che misura una disfunzione d’organo è un effetto temporaneo dell’RSV o un segno di un peggioramento di una malattia organica preesistente, ad esempio nei neonati con cardiopatia congenita[4]. Questa revisione sistematica mira a riassumere le prove sugli effetti extrapolmonari dell’infezione da RSV.
| Metodi |
Questa revisione sistematica riassume i risultati degli articoli che riportano manifestazioni di infezione da RSV al di fuori del tratto respiratorio.
Nell’analisi sono stati inclusi studi su pazienti di tutte le fasce d’età con infezione da RSV.
Sono stati esclusi gli studi sulle manifestazioni che non erano specifiche per l’RSV ma erano effetti immunologici aspecifici di un’infezione virale acuta.
| Risultati |
> RSV e sistema cardiovascolare
Il primo caso di coinvolgimento miocardico clinicamente sintomatico durante bronchiolite da RSV riguardava un caso di miocardite interstiziale fatale in un bambino nel 1972 [6].
Altre segnalazioni includono anche lo sviluppo di blocco cardiaco di secondo grado durante la malattia. Successivamente è comparsa una segnalazione di tachicardia atriale multifocale associata a RSV, fenomeno che è stato segnalato nuovamente in una serie successiva di pazienti con tachicardie atriali associate a RSV [7,8].
Durante l’infezione da RSV sono state segnalate anche altre forme di tachicardie sopraventricolari; sembravano verificarsi in pazienti con cuori strutturalmente normali e non erano associati a ipossia o terapia con beta-agonisti[8,9]. Sono state segnalate anche aritmie potenzialmente letali. Il flutter atriale è stato associato a shock cardiogeno in un paziente[10].
Successivamente è stato segnalato un altro caso di tachicardia ventricolare che richiedeva cardioversione[11]. Un’altra complicanza pericolosa per la vita può essere il tamponamento cardiaco che deriva da un versamento pericardico[10,12].
È stata descritta anche una compromissione cardiovascolare sotto forma di ipotensione senza aritmie cardiache, associata ad evidenza di danno miocardico come indicato da livelli elevati di troponina cardiaca I e T. Livelli elevati di troponina cardiaca sono stati riscontrati nel 35-54% dei neonati. con infezione da RSV ventilata in PICU[13,14].
Livelli elevati di troponina cardiaca I sono stati riscontrati anche in bambini con infezione da RSV che non necessitavano di ventilazione meccanica[15]. Il grado di supporto cardiovascolare descritto variava dalla somministrazione di boli liquidi[14] al supporto inotropo[13,16].
> Manifestazioni di RSV nel sistema nervoso centrale
Segni e sintomi neurologici acuti come apnee centrali, convulsioni, letargia, difficoltà a mangiare o deglutire, anomalie del tono o strabismo, anomalie del liquido cerebrospinale (CSF) o dell’elettroencefalogramma sono stati riscontrati nel 39% (n = 121) dei pazienti con RSV. positivo in una PICU[19].
In una popolazione di pazienti RSV positivi ricoverati nel reparto pediatrico generale, sono state riscontrate complicanze neurologiche nell’1,2% dei pazienti (n = 964)[20]. Considerando il verificarsi di convulsioni come manifestazione di encefalopatia, un altro gruppo ha riscontrato un’incidenza di convulsioni dell’1,8% (n = 487) in pazienti con bronchiolite da RSV ricoverati in un centro di riferimento pediatrico terziario [21].
Anomalie nel liquido cerebrospinale sono state riscontrate in uno studio condotto su 12 su 30 pazienti con RSV sottoposti a puntura lombare[19]. Altri studi hanno rilevato anticorpi specifici per RSV nel liquido cerebrospinale di pazienti affetti da bronchiolite da RSV[23,24].
• Apnee centrali
Apnee definite come arresto respiratorio per più di 20 secondi e/o bradicardia con cianosi o desaturazione di ossigeno inferiore al 90% sono state riscontrate nel 16-21% dei bambini ricoverati in ospedale con infezione da RSV[25]. Il fattore di rischio più importante associato alle apnee era l’età inferiore ai due mesi.
Le apnee al momento del ricovero aumentavano il rischio di apnee ricorrenti e questi bambini avevano una probabilità significativamente maggiore di richiedere ventilazione meccanica[25]. Uno studio sperimentale prospettico sui neonati ha studiato le risposte all’apnea nei neonati con infezione da RSV.
Sia la durata della prima apnea che la durata totale dell’apnea (tutte le apnee) erano significativamente più lunghe nei pazienti con RSV rispetto ai controlli. È stata riscontrata una significativa correlazione negativa tra i livelli di IL-1β nasofaringeo e la durata dell’apnea[26]. Le apnee non erano associate a un livello più elevato di citochine proinfiammatorie.
• Convulsioni
I tipi di crisi associate all’infezione da RSV comprendono crisi tonico-cloniche generalizzate e parziali con coscienza alterata e caratteristiche motorie focali o deviazione oculare[19,20]. Alcuni pazienti presentavano uno stato epilettico[20]. In alcuni pazienti sono state osservate anomalie dell’elettroencefalogramma[19]. Una causa precedentemente identificata di convulsioni nei neonati con infezione da RSV è l’iponatriemia 27].
• Altre manifestazioni neurologiche
Lo strabismo è stato segnalato come una complicanza neurologica in due ampi studi[19,20]. È stata riscontrata sotto forma di isotropia in quattro pazienti su 12 con complicanze neurologiche[20]. Sono stati inoltre descritti un caso di polineuropatia assonale acuta[19] e un caso con caratteristiche di encefalite alla risonanza magnetica e alla tomografia a emissione di positroni[28].
È stato descritto un flutter diaframmatico, caratterizzato da contrazioni involontarie del diaframma ad alta frequenza, che si verificano a una velocità compresa tra 150 e 480 contrazioni al minuto asincrone con il battito cardiaco[29]. Il flutter diaframmatico è stato associato all’incapacità di svezzare i pazienti dalla ventilazione meccanica[30].
> Effetti endocrini della bronchiolite da RSV
• Ormone antidiuretico
L’iponatremia (un livello sierico di sodio inferiore a 136 mmol/l) è stata riscontrata nel 33% dei neonati che necessitavano di terapia intensiva con infezione da RSV; L’11% aveva un livello di sodio sierico inferiore a 130 mmol/l[27].
In una popolazione di bambini meno selezionata, compresi i pazienti con malattia più lieve, solo lo 0,6% dei pazienti aveva un livello di sodio sierico inferiore a 130 mmol/l[31].
Le indagini hanno rivelato che i livelli di ormone antidiuretico (ADH) erano significativamente più alti nei pazienti con bronchiolite rispetto ai pazienti con apnee o infezioni del tratto respiratorio superiore con RSV. I livelli più alti sono stati riscontrati nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica[33].
Livelli aumentati di HAD erano associati ad elevata pressione arteriosa parziale di CO2 e iperinflazione alla radiografia del torace. Tuttavia, in questo studio non è stata riscontrata alcuna associazione tra i livelli di HAD e i livelli sierici di sodio. L’iponatriemia e le crisi iponatremiche in questo contesto sono state associate all’applicazione di liquidi ipotonici a dosi da 100 a 150 ml/kg al giorno [27].
• Risposte ormonali allo stress
Uno studio prospettico che ha confrontato neonati ventilati con infezione da RSV e pazienti ricoverati in reparto ha mostrato che i pazienti ventilati avevano livelli più elevati di prolattina e ormone della crescita e livelli significativamente più bassi di leptina e fattore di crescita insulino-simile. 1.
I livelli di cortisolo non erano diversi. I livelli di leptina e prolattina rappresentavano il 57% della variazione nella conta dei linfociti, che era significativamente inferiore nei pazienti ventilati con infezione da RSV[34].
| Epatite associata a virus respiratorio sinciziale |
Livelli elevati di transaminasi sono stati riscontrati nel 46-49% dei bambini ventilati con bronchiolite da RSV[35,36]. È stata riscontrata un’epatite grave con livelli di alanina aminotransferasi di quasi 3.000 UI/L e questo era associato a coagulopatia[35]. Il picco dei livelli di transaminasi è risultato essere compreso tra due e quattro giorni dopo il ricovero.
La malattia respiratoria, giudicata in base alla durata della ventilazione, era più grave nei neonati con livelli elevati di transaminasi[35,36]. La prevalenza dell’epatite era dell’80% nei bambini con cardiopatia congenita. Si trattava di una prevalenza significativamente più elevata rispetto a quella riscontrata nei bambini senza cardiopatie congenite[36].
L’invasione diretta del fegato in un neonato immunocompetente con infezione da RSV è stata documentata dalla coltura riuscita di RSV da materiale bioptico epatico[37]. Il coinvolgimento del fegato sotto forma di alterazioni adipose è stato descritto in un caso fatale di sindrome di Reye associata a infezione da RSV[38].
> Altre manifestazioni extrapolmonari di bronchiolite da RSV
Sono state descritte numerose altre manifestazioni extrapolmonari dell’infezione da RSV, ma la maggior parte di esse sono solo segnalazioni di singoli casi e nessuna di esse sembra essere fatale. Comprendono l’ipotermia[3], le eruzioni cutanee che coinvolgono il tronco e il viso sotto forma di rash scarlattiniforme finemente granulare[3,39], trombocitopenia e congiuntivite[40].
> Gestione di supporto delle manifestazioni extrapolmonari dell’infezione da RSV
Precedenti serie di casi hanno dimostrato che le aritmie ventricolari associate al RSV possono rispondere a farmaci antiaritmici come la lidocaina e i beta-bloccanti e alla cardioversione[10]. L’ipotensione può rispondere alla semplice rianimazione con liquidi[14] e, se questa non è sufficiente, ad un efficace supporto inotropo per alcuni giorni[16].
Le strategie utilizzate per trattare le apnee associate all’RSV in studi precedenti, nessuno dei quali erano studi randomizzati e controllati, includevano il carico di caffeina, la pressione positiva continua delle vie aeree nasali, la ventilazione a pressione negativa, l’intubazione e la ventilazione meccanica[41,42].
Il carico di caffeina ha ridotto significativamente la frequenza delle apnee in sette bambini con infezione da RSV. Le crisi iponatremiche sono state gestite con successo e sicurezza aumentando i livelli di sodio a meno di 25 mmol/L per 48 ore (circa 0,5 mmol/L all’ora). Il coinvolgimento del fegato dovrebbe indurre il medico a indagare sulla cardiopatia strutturale che causa l’epatite ischemica.
| Discussione |
Le manifestazioni extrapolmonari suggeriscono che l’RSV può infettare organi diversi dal polmone. È improbabile che la coinfezione sistemica con agenti patogeni batterici sia responsabile della maggior parte delle manifestazioni extrapolmonari.
Studi precedenti hanno dimostrato che una grave infezione batterica è presente nello 0,6-1,2% dei bambini ricoverati con infezione da RSV[43]. Uno studio precedente ha rilevato che nel 63% dei neonati e nel 20% dei bambini con RSV rilevato nell’aspirato nasofaringeo nella PICU, l’RNA dell’RSV era rilevabile nel sangue periferico mediante RT-PCR annidata[44]. Questi risultati dimostrano come l’RSV viene consegnato ai siti extrapolmonari.
Si può ipotizzare che apnee e aritmie abbiano causato morti inaspettate nei neonati con RSV nella comunità, sebbene il rilevamento dell’acido nucleico dell’RSV nel tessuto post-mortem dei neonati morti per sindrome della morte improvvisa del lattante non fosse più comune che nei neonati deceduti. di cause non correlate durante lo stesso periodo di tempo[46].
> RSV e sistema cardiovascolare
Alcuni autori di rapporti su aritmie o insufficienza miocardica nell’infezione da RSV dubitavano di un ruolo diretto del virus. Come evidenziato in un precedente rapporto[47], lo scompenso ventricolare destro dovuto a ipertensione polmonare è una possibile causa di danno miocardico, aumento della troponina cardiaca e ipotensione sistolica. La malattia polmonare è associata all’ipertensione polmonare nella bronchiolite[48].
Un aumento della troponina T cardiaca è stato precedentemente segnalato in pazienti con polmonite batterica[49]. Anche la distensione del ventricolo destro può scatenare aritmie[50]. Tuttavia, un coinvolgimento diretto del RSV è suggerito dal suo isolamento dal tessuto miocardico e dalla comparsa di un significativo versamento pericardico.
> RSV e sistema nervoso centrale
Le apnee erano la manifestazione neurologica più comune dell’infezione da RSV. Uno studio sperimentale prospettico[26] ha chiaramente dimostrato che esiste una risposta anomala a livello del sistema nervoso centrale e che le apnee non sono secondarie alla sola compromissione respiratoria o alle convulsioni. Il rilevamento di RSV nel liquido cerebrospinale ha inoltre supportato un’invasione diretta del sistema nervoso centrale nella malattia da RSV.
> RSV e sistema endocrino
La mancanza di associazione dei livelli di HAD con livelli ridotti di sodio può essere dovuta all’iperreninemia associata e alle caratteristiche di iperaldosteronismo secondario che portano alla ritenzione di sodio riscontrate in un altro studio [51].
Si può ipotizzare che possa essere coinvolta l’ipovolemia percepita dai recettori intratoracici. Sembra che lo sviluppo dell’iponatremia richieda la presenza di livelli elevati di HAD e di una fonte di acqua priva di elettroliti[27].
Lo studio che ha valutato la risposta allo stress neuroendocrino ha rilevato che, in linea con studi precedenti, la linfopenia non è correlata all’aumento dei livelli di cortisolo e ha fornito nuovi dati su una possibile relazione tra una bassa conta linfocitaria e un aumento dei livelli di prolattina e bassi di leptina. Esistono buone prove del ruolo della leptina nel prevenire l’apoptosi delle cellule T indotta dallo stress[52].
> RSV e fegato
La maggiore prevalenza di epatite nei bambini con cardiopatia congenita può indicare che la congestione venosa epatica conseguente all’insufficienza ventricolare destra che causa l’epatite ischemica può essere coinvolta nell’aumento delle transaminasi in alcuni di questi bambini.
> Agenda per la ricerca futura
La ricerca futura dovrebbe includere studi randomizzati e controllati sul trattamento delle apnee centrali correlate al RSV utilizzando farmaci come la caffeina, che potrebbero prevenire la necessità di ventilazione meccanica.
Mancano dati sulle manifestazioni extrapolmonari dell’infezione da RSV negli anziani, dove comorbidità come la cardiopatia ischemica e l’insufficienza cerebrovascolare possono aumentare il rischio di complicanze.
Studi futuri dovranno chiarire come si verificano manifestazioni extrapolmonari comuni, come l’aritmia e l’epatite, nei pazienti con lieve infezione da RSV. È necessario un follow-up a lungo termine con studi caso-controllo, compreso il neuroimaging dettagliato, di neonati con manifestazioni neurologiche acute di infezione da RSV per chiarire se esistono potenziali sequele a lungo termine.
| Conclusione |
Le manifestazioni extrapolmonari sono comuni nei neonati ventilati con grave infezione da RSV. Questa revisione sistematica evidenzia che la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna dovrebbero essere attentamente monitorate in questi pazienti per rilevare complicazioni potenzialmente letali.
I livelli plasmatici di sodio devono essere monitorati quotidianamente nei pazienti che necessitano di liquidi per via endovenosa e l’assunzione di liquidi deve essere adeguata per evitare lo sviluppo di iponatriemia e convulsioni associate.
Questi requisiti devono essere bilanciati rispetto alle potenziali complicanze del monitoraggio invasivo e del trattamento eccessivo dei neonati con infezione da RSV in PICU, che è stato associato ad aumenti di costi e morbilità senza miglioramento dei risultati[54].
