| introduzione |
Il COVID lungo (a volte chiamato “sequele post-acute di COVID-19” ) è una condizione multisistemica che comprende sintomi spesso gravi a seguito dell’infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Questa entità è associata a tutte le età e gravità della malattia in fase acuta, con la percentuale più alta di diagnosi tra i 36 ed i 50 anni di età.
La maggior parte dei casi si riscontra in persone non ospedalizzate con malattia acuta lieve, poiché questa popolazione rappresenta la maggior parte dei casi complessivi di COVID-19.
Sono stati documentati centinaia di risultati biomedici e molti pazienti hanno manifestato dozzine di sintomi in più sistemi di organi ( Fig. 1 ). Il COVID lungo comprende molteplici esiti avversi, con condizioni comuni di nuova insorgenza tra cui malattie cardiovascolari, trombotiche e cerebrovascolari, diabete di tipo 2, encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS) e disautonomia, in particolare la sindrome da tachicardia ortostatica posturale (STOP). . I sintomi possono durare per anni e, in particolare nei casi di encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS) di nuova insorgenza e disautonomia, si prevede che durino per tutta la vita.
Sono state suggerite diverse ipotesi per la sua patogenesi, inclusi serbatoi persistenti di SARS-CoV-2 nei tessuti; disregolazione immunitaria con o senza riattivazione dei patogeni sottostanti, compresi i virus dell’herpes come il virus Epstein-Barr (EBV) e il virus dell’herpes umano 6 (HHV-6); impatti della SARS-CoV-2 sul microbiota, compreso il viroma; autoimmunità e priming del sistema immunitario attraverso il mimetismo molecolare; coagulazione del sangue microvascolare con disfunzione endoteliale; e segnalazione disfunzionale nel tronco cerebrale e/o nel nervo vago ( Fig.2 ).
I fattori di rischio includono potenzialmente il sesso femminile, il diabete di tipo 2, la riattivazione dell’EBV, la presenza di autoanticorpi specifici, disturbi del tessuto connettivo, disturbo da deficit di attenzione e iperattività, orticaria cronica e rinite allergica, sebbene un terzo delle persone con COVID lungo non abbia identificato preesistenti condizioni.
Questa revisione esplora l’attuale base di conoscenze sul COVID lungo, nonché idee sbagliate e aree in cui sono necessarie ulteriori ricerche.
Figura 1. Sintomi prolungati del COVID e impatti su numerosi organi con diverse patologie. Vengono mostrati gli impatti del COVID lungo su numerosi organi con un’ampia varietà di patologie. La presentazione delle patologie spesso si sovrappone, il che può esacerbare le sfide gestionali. MCAS, sindrome da attivazione dei mastociti; ME/CFS, encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica; POTS, sindrome da tachicardia ortostatica posturale.
Scoperte rilevanti
Immunologia e virologia
Gli studi che hanno esaminato la disregolazione immunitaria nelle persone con COVID lungo che avevano avuto una forma lieve e acuta di COVID-19 hanno rilevato alterazioni delle cellule T che persistono per almeno 13 mesi. Gli studi hanno anche riportato cellule immunitarie innate altamente attivate, mancanza di cellule T e B naïve ed elevata espressione di interferoni di tipo I e di tipo III (interferone-β (IFNβ) e IFNλ1), persistenti per almeno 8 mesi.
Numerosi studi hanno rilevato livelli elevati di autoanticorpi in pazienti con COVID lungo, inclusi autoanticorpi contro ACE2 (il recettore per l’ingresso SARS-CoV-2), β2-adrenorecettore, recettore muscarinico M2, recettore AT1 dell’angiotensina II e recettore dell’angiotensina 1. –7 ALTRO.
Virus riattivati, inclusi EBV e HHV-6, sono stati trovati in pazienti con COVID da lungo tempo (e sono stati identificati nella ME/CFS), che portano alla frammentazione mitocondriale e influenzano gravemente il metabolismo energetico.
Problemi vascolari e danni agli organi
Sebbene il COVID-19 sia stato inizialmente riconosciuto come una malattia respiratoria, il SARS-CoV-2 ha la capacità di danneggiare molti sistemi di organi. Il danno dimostrato in vari tessuti è stato attribuito prevalentemente alla risposta immunomediata e all’infiammazione, piuttosto che all’infezione diretta delle cellule da parte del virus. L’alterazione del sistema circolatorio comprende la disfunzione endoteliale e i conseguenti effetti a valle, nonché un aumento del rischio di trombosi venosa profonda, embolia polmonare ed eventi emorragici.
I microcoaguli rilevati sia nel COVID-19 acuto che nel COVID lungo contribuiscono alla trombosi e rappresentano un obiettivo diagnostico e terapeutico interessante. Nei casi di Covid-19 sono stati riscontrati anche cambiamenti a lungo termine nelle dimensioni e nella rigidità delle cellule del sangue, che potrebbero influenzare l’apporto di ossigeno. Una riduzione duratura della densità vascolare, che colpisce in particolare i piccoli capillari, è stata riscontrata nei pazienti con COVID lungo rispetto ai controlli, 18 mesi dopo l’infezione.
Sistemi neurologici e cognitivi
I sintomi neurologici e cognitivi sono una delle caratteristiche principali della COVID lunga, inclusi sintomi sensomotori, perdita di memoria, deterioramento cognitivo, parestesie, vertigini e problemi di equilibrio, sensibilità alla luce e al rumore, perdita dell’olfatto o del gusto e disfunzione autonomica, che spesso influiscono sulle attività della vita quotidiana . Le manifestazioni audiovestibolari del COVID lungo includono tinnito, perdita dell’udito e vertigini.
Il deterioramento cognitivo è una caratteristica che si manifesta indipendentemente da condizioni di salute mentale come ansia e depressione. Si verifica con tassi simili nei pazienti ospedalizzati e non ospedalizzati.
I possibili meccanismi di queste neuropatologie includono neuroinfiammazione, danni ai vasi sanguigni dovuti a coagulopatia e disfunzione endoteliale e danni ai neuroni.
Negli occhi, nei pazienti con COVID lungo sono stati riscontrati la perdita di piccole fibre nervose corneali e un aumento della densità delle cellule dendritiche, nonché risposte pupillari significativamente alterate alla luce e microcircolazione retinica alterata.
Rapporti recenti indicano bassi livelli di cortisolo nel sangue nei pazienti con COVID lungo rispetto ai soggetti di controllo, con una durata dei sintomi superiore a 1 anno. La bassa produzione di cortisolo da parte della ghiandola surrenale dovrebbe essere compensata da un aumento della produzione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) da parte della ghiandola pituitaria, ma questo non è stato il caso, supportando la disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi. surrenale. Ciò può anche riflettere un processo neuroinfiammatorio sottostante.
Figura 2. Meccanismi ipotetici della patogenesi lunga del COVID. Esistono diversi meccanismi ipotizzati per la lunga patogenesi del COVID, tra cui la disregolazione immunitaria, l’alterazione del microbiota, l’autoimmunità, la coagulazione e l’anomalia endoteliale e la segnalazione neurologica disfunzionale. EBV, virus di Epstein-Barr; HHV-6, herpesvirus umano 6; SARS-CoV-2, sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2.
Encefalite mialgica/Sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS), disautonomia e condizioni correlate
La ME/CFS è una malattia neuroimmune multisistemica che spesso compare dopo un’infezione virale o batterica. I criteri includono una "sostanziale riduzione o compromissione della capacità di partecipare ai livelli pre-malattia di attività lavorative, educative, sociali o personali" per almeno 6 mesi, accompagnata da una profonda stanchezza che non è alleviata dal riposo, insieme a sintomi post-malattia. malessere da sforzo, sonno non ristoratore e deterioramento cognitivo o intolleranza ortostatica (o entrambi).
Molti ricercatori hanno commentato la somiglianza tra la ME/CFS e il COVID lungo. Si stima che circa la metà delle persone con COVID da lungo tempo soddisfino i criteri per la ME/CFS.
Risultati anormali coerenti con l’encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS) includono diminuzione della funzione delle cellule natural killer, esaurimento delle cellule T e altre anomalie delle cellule T, disfunzione mitocondriale e anomalie vascolari ed endoteliali, inclusi globuli rossi e volume deformati. sangue ridotto.
La disautonomia, in particolare lo STOP, è comunemente in comorbidità con la ME/CFS e spesso ha anche un esordio virale . Lo STOP è associato ad autoanticorpi contro i recettori adrenergici e muscarinici dell’acetilcolina accoppiati a proteine G, deficit di riserva piastrinica, neuropatia delle piccole fibre e altre neuropatologie.
Sistema riproduttivo
È più probabile che i disturbi mestruali si verifichino nelle donne e nelle persone con mestruazioni affette da COVID lungo rispetto alle donne e alle persone con mestruazioni senza una storia di COVID e che avevano il COVID-19 ma non il COVID lungo.
Nelle persone con COVID-19 sono state osservate una diminuzione della riserva ovarica e un’alterazione del sistema endocrino riproduttivo. Le teorie iniziali suggeriscono che l’infezione da SARS-CoV-2 influisce sulla produzione di ormoni ovarici e/o sulla risposta endometriale a causa dell’abbondanza di recettori ACE2 nel tessuto ovarico ed endometriale.
La ricerca sull’encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS) mostra associazioni tra ME/CFS e disturbo disforico premestruale, sindrome dell’ovaio policistico, anomalie del ciclo mestruale, cisti ovariche, menopausa precoce ed endometriosi. La gravidanza, i cambiamenti postpartum, la perimenopausa e le fluttuazioni del ciclo mestruale influenzano tutti la ME/CFS e influenzano i cambiamenti metabolici e del sistema immunitario.
È stata documentata la persistenza virale nel tessuto del pene, così come un aumento del rischio di disfunzione erettile, probabilmente a causa della disfunzione endoteliale. In uno studio, sono state segnalate carenze nella conta degli spermatozoi, nel volume dello sperma, nella motilità, nella morfologia degli spermatozoi e nella concentrazione degli spermatozoi in individui con COVID lungo rispetto agli individui di controllo.
Sistema respiratorio
Mancanza di respiro e tosse sono i sintomi respiratori più comuni e persistono per almeno 7 mesi rispettivamente nel 40% e nel 20% dei pazienti con COVID lungo. Diversi studi di imaging che hanno coinvolto persone non ospedalizzate con COVID lungo hanno dimostrato anomalie polmonari.
sistema gastrointestinale
I sintomi gastrointestinali del COVID prolungato comprendono nausea, dolore addominale, perdita di appetito, bruciore di stomaco e stitichezza. La composizione del microbiota intestinale è significativamente alterata nei pazienti con COVID-19 e anche la disbiosi del microbiota intestinale è una componente chiave della ME/CFS.
La maggior parte dei pazienti con sintomi COVID prolungati e malattia infiammatoria intestinale 7 mesi dopo l’infezione presentavano persistenza dell’antigene nella mucosa digestiva. Livelli più elevati di traslocazione fungina, dall’epitelio intestinale e/o polmonare, sono stati riscontrati nel plasma di pazienti con COVID lungo rispetto a quelli senza controlli negativi COVID lungo o SARS-CoV-2, probabilmente inducendo la produzione di citochine.
Cronologiche
L’esordio e il decorso temporale dei sintomi differiscono da individuo a individuo e a seconda del tipo di sintomo.
I sintomi neurologici hanno spesso un esordio ritardato di settimane o mesi: tra i partecipanti con sintomi cognitivi, il 43% ha riportato un esordio ritardato almeno 1 mese dopo l’infezione da COVID-19 e il ritardo era associato all’età avanzata. Presto. Diversi sintomi neurocognitivi peggiorano nel tempo e tendono a persistere, mentre i sintomi gastrointestinali e respiratori hanno maggiori probabilità di risolversi.
Dolori alle articolazioni, alle ossa, alle orecchie, al collo e alla schiena sono più comuni a un anno che a 2 mesi, così come parestesie, perdita di capelli, visione offuscata e gonfiore delle gambe, delle mani e dei piedi. La parosmia ha un esordio medio di 3 mesi dopo l’infezione iniziale; A differenza di altri sintomi neurocognitivi, spesso diminuisce nel tempo.
Poche persone con COVID da lungo tempo dimostrano un recupero completo; uno studio ha rilevato che l’85% dei pazienti che presentavano sintomi 2 mesi dopo l’infezione iniziale hanno riportato sintomi 1 anno dopo l’insorgenza dei sintomi.
COVID lungo nei bambini
Similmente agli adulti con COVID lungo, i bambini con COVID lungo sperimentano affaticamento, malessere post-sforzo, disfunzione cognitiva, perdita di memoria, mal di testa, intolleranza ortostatica, difficoltà a dormire e difficoltà a respirare.
Sono stati segnalati danni al fegato in bambini che non sono stati ricoverati in ospedale durante infezioni da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e, sebbene rari, i bambini che hanno avuto COVID-19 corrono un rischio maggiore di embolia polmonare acuta. , miocardite e cardiomiopatia, eventi tromboembolici venosi, insufficienza renale acuta e non specificata e diabete di tipo 1.
I bambini nati da donne che avevano avuto il Covid-19 durante la gravidanza avevano maggiori probabilità di ricevere diagnosi di disturbi dello sviluppo neurologico nel primo anno dopo la nascita. L’esperienza di un centro pediatrico COVID lungo nel trattamento dei pazienti suggerisce che gli adolescenti con una forma da moderata a grave di COVID lungo hanno caratteristiche coerenti con l’encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica.
Strumenti diagnostici e trattamenti
Sebbene esistano strumenti diagnostici per alcuni componenti del COVID lungo, la maggior parte sono in fase di sviluppo, tra cui l’imaging per rilevare microcoaguli, la microscopia corneale per identificare la neuropatia delle piccole fibre, la nuova frammentazione del complesso QRS sugli elettrocardiogrammi come indicativa di danno cardiaco e l’uso della risonanza magnetica. risonanza magnetica iperpolarizzata per rilevare anomalie nello scambio di gas polmonare.
Le prime ricerche sui biomarcatori suggeriscono che i livelli di vescicole extracellulari e/o marcatori immunitari che indicano un’elevata citotossicità potrebbero essere indicativi di un COVID lungo. È interessante notare che i cani possono identificare le persone con COVID lungo sulla base di campioni di sudore.
Sebbene attualmente non esistano terapie ampiamente efficaci per il COVID a lungo termine, i trattamenti per alcuni componenti sono stati efficaci per sottogruppi di popolazioni.
Molte strategie ME/CFS sono efficaci per le persone con COVID da lungo tempo, comprese opzioni farmacologiche di stimolazione e sintomi specifici (ad esempio, β-bloccanti per lo STOP, naltrexone a basso dosaggio per la neuroinfiammazione e immunoglobuline endovenose per la disfunzione immunitaria) e opzioni non farmacologiche ( compreso l’aumento dell’assunzione di sale per lo STOP, la stimolazione cognitiva per la disfunzione cognitiva e le diete di eliminazione per i sintomi gastrointestinali).
Va notato che l’esercizio è dannoso per i pazienti con COVID da lungo tempo che soffrono di ME/CFS o malessere post-sforzo e non dovrebbe essere usato come trattamento. Uno studio su persone con COVID da lungo tempo ha rilevato che l’attività fisica ha peggiorato la condizione per il 75% dei pazienti e meno dell’1% ha riscontrato un miglioramento.
Nel loro insieme, le opzioni attuali si basano su studi pilota su piccola scala su COVID a lungo termine o su ciò che si è rivelato efficace in altre malattie. Sono in corso diverse sperimentazioni aggiuntive.
Impatto dei vaccini, varianti e reinfezioni
L’impatto della vaccinazione sull’incidenza del COVID lungo differisce tra gli studi, in parte a causa dei diversi metodi, del tempo trascorso dalla vaccinazione e delle definizioni di COVID lungo.
Un documento non ha indicato alcuna differenza significativa nello sviluppo di COVID lungo tra persone vaccinate e non vaccinate. Altri studi indicano che i vaccini forniscono una protezione parziale, con un rischio ridotto di COVID lungo tra il 15% e il 41%, con il COVID lungo che continua a colpire il 9% delle persone con COVID-19.
Le reinfezioni stanno diventando più comuni.
È fondamentale comprendere l’impatto di più casi di COVID-19, compreso il tasso di COVID lungo in coloro che si sono ripresi da una prima infezione ma hanno sviluppato COVID lungo dopo la reinfezione, e l’impatto della reinfezione in quelli con COVID lungo preesistente. per informare le future decisioni politiche.
Sfide e raccomandazioni
Problemi di test
La maggior parte dei pazienti affetti da COVID-19 nelle prime ondate non aveva un’infezione confermata in laboratorio ed era difficile accedere ai test PCR a meno che le persone non fossero ricoverate in ospedale. Probabilmente solo dall’1% al 3% dei casi è stato rilevato fino a marzo 2020 e il CDC stima che solo il 25% dei casi negli Stati Uniti sia stato segnalato tra febbraio 2020 e settembre 2021.
Sebbene i test PCR siano il nostro migliore strumento per rilevare le infezioni da SARS-CoV-2, i loro tassi di falsi negativi rimangono elevati. Inoltre, la mancanza di accesso ai test, così come i tassi di falsi negativi, hanno creato un ostacolo significativo alle cure, poiché molte cliniche COVID richiedono il test PCR per l’ammissione.
Errori importanti
La narrazione secondo cui il COVID-19 aveva solo sequele respiratorie ha portato a una comprensione ritardata degli impatti neurologici, cardiovascolari e di altri impatti multisistemici del COVID-19. Molte cliniche si concentrano ancora in modo sproporzionato sulla riabilitazione respiratoria, con il risultato che i dati delle cartelle cliniche elettroniche sono distorti.
La narrativa secondo cui i casi inizialmente lievi di COVID-19, generalmente definiti come quelli che non richiedono il ricovero ospedaliero nella fase acuta, non avrebbero conseguenze a lungo termine, ha avuto effetti successivi anche sulla ricerca. Questi cosiddetti casi lievi che provocano un COVID lungo spesso hanno una biologia di base diversa rispetto ai casi acuti gravi, ma per valutare i pazienti vengono utilizzati gli stessi tipi di test.
Mancanza generale di conoscenza post-virale e disinformazione
La diffusa mancanza di conoscenza delle malattie a esordio virale, in particolare dell’encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS) e della disautonomia, così come la codifica spesso imperfetta, impedisce ai medici di identificare e documentare queste condizioni; Ciò significa che spesso sono assenti nei dati della cartella clinica elettronica. Inoltre, poiché la ricerca sulla ME/CFS e sulla disautonomia non è ampiamente conosciuta o insegnata in modo esaustivo nelle scuole di medicina, la lunga ricerca sul COVID spesso non si basa su risultati precedenti e tende a ripetere vecchie ipotesi.
raccomandazioni
La ricerca esistente non è sufficiente per migliorare i risultati per le persone con COVID da lungo tempo.
Per garantire una risposta adeguata alla crisi a lungo termine, abbiamo bisogno di una ricerca che si basi sulle conoscenze esistenti e includa l’esperienza dei pazienti, la formazione e l’istruzione del personale sanitario e di ricerca, una campagna di comunicazione pubblica e politiche e finanziamenti forti. per sostenere la ricerca e la cura nel lungo periodo del COVID.
Conclusioni
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