| Introduction |
Le COVID long (parfois appelé « séquelles post-aiguës du COVID-19 » ) est une maladie multisystémique comprenant des symptômes souvent graves suite à une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Cette entité est associée à tous les âges et à toutes les sévérités de la maladie en phase aiguë, avec le pourcentage le plus élevé de diagnostics entre 36 et 50 ans.
La plupart des cas surviennent chez des personnes non hospitalisées souffrant d’une maladie aiguë légère, car cette population représente la majorité des cas globaux de COVID-19.
Des centaines de découvertes biomédicales ont été documentées, de nombreux patients présentant des dizaines de symptômes dans plusieurs systèmes organiques ( Fig. 1 ). La longue COVID englobe de multiples effets indésirables, avec de nouvelles affections courantes, notamment les maladies cardiovasculaires, thrombotiques et cérébrovasculaires, le diabète de type 2, l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) et la dysautonomie, en particulier le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (STOP). . Les symptômes peuvent durer des années et, en particulier dans les cas d’apparition récente d’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) et de dysautonomie, ils devraient durer toute la vie.
Plusieurs hypothèses ont été suggérées pour sa pathogenèse, notamment la présence de réservoirs persistants de SRAS-CoV-2 dans les tissus ; dérégulation immunitaire avec ou sans réactivation d’agents pathogènes sous-jacents, notamment les virus de l’herpès tels que le virus d’Epstein-Barr (EBV) et le virus de l’herpès humain 6 (HHV-6) ; impacts du SRAS-CoV-2 sur le microbiote, y compris le virome ; auto-immunité et amorçage du système immunitaire par mimétisme moléculaire ; coagulation sanguine microvasculaire avec dysfonctionnement endothélial ; et une signalisation dysfonctionnelle dans le tronc cérébral et/ou le nerf vague ( Fig.2 ).
Les facteurs de risque incluent potentiellement le sexe féminin, le diabète de type 2, la réactivation de l’EBV, la présence d’auto-anticorps spécifiques, les troubles du tissu conjonctif, le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité, l’urticaire chronique et la rhinite allergique, bien qu’un tiers des personnes atteintes d’un long COVID n’aient pas d’antécédents préexistants identifiés. conditions.
Cette revue explore la base de connaissances actuelle sur la COVID longue, ainsi que les idées fausses et les domaines dans lesquels des recherches supplémentaires sont nécessaires.
Figure 1. Symptômes prolongés du COVID et impacts sur de nombreux organes présentant différentes pathologies. Les impacts du COVID long sur de nombreux organes présentant des pathologies très diverses sont montrés. La présentation des pathologies se chevauche souvent, ce qui peut exacerber les difficultés de prise en charge. MCAS, syndrome d’activation des mastocytes ; EM/SFC, encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique ; POTS, syndrome de tachycardie orthostatique posturale.
Découvertes pertinentes
Immunologie et virologie
Des études portant sur la dérégulation immunitaire chez les personnes atteintes d’un COVID long et d’un COVID-19 aigu léger ont révélé des altérations des lymphocytes T qui persistent pendant au moins 13 mois. Des études ont également rapporté des cellules immunitaires innées hautement activées, un manque de lymphocytes T et B naïfs et une expression élevée des interférons de type I et de type III (interféron-β (IFNβ) et IFNλ1), persistant pendant au moins 8 mois.
Plusieurs études ont révélé des niveaux élevés d’auto-anticorps chez les patients atteints de COVID long, notamment des auto-anticorps contre l’ACE2 (le récepteur pour l’entrée du SRAS-CoV-2), le récepteur β2-adrénergique, le récepteur muscarinique M2, le récepteur de l’angiotensine II AT1 et le récepteur de l’angiotensine 1. –7 PLUS.
Des virus réactivés, notamment EBV et HHV-6, ont été découverts chez des patients atteints de COVID longue (et ont été identifiés dans l’EM/SFC), ce qui entraîne une fragmentation mitochondriale et affecte gravement le métabolisme énergétique.
Problèmes vasculaires et dommages aux organes
Bien que le COVID-19 ait été initialement reconnu comme une maladie respiratoire, le SRAS-CoV-2 a la capacité d’endommager de nombreux systèmes organiques. Les dommages qui ont été démontrés dans divers tissus ont été principalement attribués à la réponse immunitaire et à l’inflammation, plutôt qu’à l’infection directe des cellules par le virus. La perturbation du système circulatoire comprend un dysfonctionnement endothélial et ses effets en aval, ainsi qu’un risque accru de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire et d’événements hémorragiques.
Les microcaillots détectés dans les cas de COVID-19 aigu et de COVID long contribuent à la thrombose et constituent une cible diagnostique et thérapeutique attrayante. Des changements à long terme dans la taille et la rigidité des cellules sanguines ont également été observés dans des cas de COVID long, avec le potentiel d’affecter l’apport d’oxygène. Une réduction durable de la densité vasculaire, affectant spécifiquement les petits capillaires, a été constatée chez les patients atteints de COVID longue par rapport aux témoins, 18 mois après l’infection.
Systèmes neurologiques et cognitifs
Les symptômes neurologiques et cognitifs sont une caractéristique majeure de la COVID longue, notamment les symptômes sensorimoteurs, la perte de mémoire, les troubles cognitifs, les paresthésies, les étourdissements et les problèmes d’équilibre, la sensibilité à la lumière et au bruit, la perte de l’odorat ou du goût et le dysfonctionnement autonome, ayant souvent un impact sur les activités de la vie quotidienne. . Les manifestations audiovisuelles de la COVID longue comprennent les acouphènes, la perte auditive et les vertiges.
La déficience cognitive est une caractéristique qui se manifeste indépendamment des problèmes de santé mentale tels que l’anxiété et la dépression. Elle survient à des taux similaires chez les patients hospitalisés et non hospitalisés.
Les mécanismes possibles de ces neuropathologies comprennent la neuroinflammation, les lésions des vaisseaux sanguins dues à la coagulopathie et au dysfonctionnement endothélial, ainsi que les lésions des neurones.
Dans les yeux, une perte de petites fibres nerveuses cornéennes et une densité accrue de cellules dendritiques ont été observées chez des patients atteints de COVID long, ainsi que des réponses pupillaires considérablement altérées à la lumière et une altération de la microcirculation rétinienne.
Des rapports récents indiquent de faibles taux de cortisol sanguin chez les patients atteints de COVID longue par rapport aux individus témoins, avec une durée de symptômes de plus d’un an. La faible production de cortisol par la glande surrénale devrait être compensée par une augmentation de la production d’hormone adrénocorticotrope (ACTH) par l’hypophyse, mais cela n’a pas été le cas, soutenant un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire. surrénal. Cela peut également refléter un processus neuroinflammatoire sous-jacent.
Figure 2. Mécanismes hypothétiques de la pathogenèse du COVID long. Il existe plusieurs mécanismes hypothétiques pour la pathogenèse longue du COVID, notamment la dérégulation immunitaire, la perturbation du microbiote, l’auto-immunité, la coagulation et les anomalies endothéliales, ainsi que la signalisation neurologique dysfonctionnelle. EBV, virus d’Epstein-Barr ; HHV-6, herpèsvirus humain 6 ; SRAS-CoV-2, coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère.
Encéphalite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC), dysautonomie et affections associées
L’EM/SFC est une maladie neuro-immune multisystémique qui apparaît souvent après une infection virale ou bactérienne. Les critères comprennent une « réduction ou altération substantielle de la capacité à participer à des activités professionnelles, éducatives, sociales ou personnelles aux niveaux d’avant la maladie » pendant au moins 6 mois, accompagnée d’une fatigue profonde qui n’est pas soulagée par le repos, ainsi que d’une fatigue post-maladie. malaise à l’effort, sommeil non réparateur et troubles cognitifs ou intolérance orthostatique (ou les deux).
De nombreux chercheurs ont commenté la similitude entre l’EM/SFC et la COVID longue. On estime qu’environ la moitié des personnes atteintes d’une longue COVID répondent aux critères de l’EM/SFC.
Les résultats anormaux compatibles avec l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) comprennent une diminution de la fonction des cellules tueuses naturelles, un épuisement des lymphocytes T et d’autres anomalies des lymphocytes T, un dysfonctionnement mitochondrial et des anomalies vasculaires et endothéliales, y compris une déformation des globules rouges et du volume. sang réduit.
La dysautonomie, en particulier STOP, est généralement comorbide avec l’EM/SFC et a également souvent un début viral . STOP est associé aux auto-anticorps des récepteurs adrénergiques couplés aux protéines G et des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine, au déficit de la réserve plaquettaire, à la neuropathie des petites fibres et à d’autres neuropathologies.
Système reproducteur
Les troubles menstruels sont plus susceptibles de survenir chez les femmes et les personnes ayant leurs règles avec une longue COVID que chez les femmes et les personnes ayant leurs règles sans antécédents de COVID et qui ont eu la COVID-19 mais pas une longue COVID.
Une diminution de la réserve ovarienne et des perturbations endocriniennes reproductives ont été observées chez des personnes atteintes du COVID-19. Les premières théories suggèrent que l’infection par le SRAS-CoV-2 affecte la production d’hormones ovariennes et/ou la réponse endométriale en raison de l’abondance des récepteurs ACE2 dans les tissus ovariens et endométriaux.
La recherche sur l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) montre des associations entre l’EM/SFC et le trouble dysphorique prémenstruel, le syndrome des ovaires polykystiques, les anomalies du cycle menstruel, les kystes ovariens, la ménopause précoce et l’endométriose. La grossesse, les changements post-partum, la périménopause et les fluctuations du cycle menstruel affectent tous l’EM/SFC et influencent les changements du métabolisme et du système immunitaire.
La persistance virale dans le tissu pénien a été documentée, tout comme un risque accru de dysfonction érectile, probablement dû à un dysfonctionnement endothélial. Dans une étude, des déficiences en termes de nombre de spermatozoïdes, de volume de sperme, de motilité, de morphologie et de concentration des spermatozoïdes ont été signalées chez les individus atteints d’un long COVID par rapport aux individus témoins.
Système respiratoire
L’essoufflement et la toux sont les symptômes respiratoires les plus courants et ont persisté pendant au moins 7 mois chez 40 % et 20 % des patients atteints de COVID longue, respectivement. Plusieurs études d’imagerie impliquant des personnes non hospitalisées atteintes d’un long COVID ont démontré des anomalies pulmonaires.
système digestif
Les symptômes gastro-intestinaux longs du COVID comprennent des nausées, des douleurs abdominales, une perte d’appétit, des brûlures d’estomac et une constipation. La composition du microbiote intestinal est considérablement modifiée chez les patients atteints de COVID-19 et la dysbiose du microbiote intestinal est également un élément clé de l’EM/SFC.
La plupart des patients présentant de longs symptômes de COVID et une maladie inflammatoire de l’intestin 7 mois après l’infection présentaient une persistance de l’antigène dans la muqueuse digestive. Des niveaux plus élevés de translocation fongique, à partir de l’épithélium intestinal et/ou pulmonaire, ont été trouvés dans le plasma de patients atteints de COVID long par rapport à ceux sans contrôles négatifs longs COVID ou SARS-CoV-2, induisant éventuellement la production de cytokines.
Chronologies
L’apparition et l’évolution des symptômes diffèrent selon les individus et selon le type de symptôme.
Les symptômes neurologiques ont souvent une apparition retardée de plusieurs semaines, voire plusieurs mois : parmi les participants présentant des symptômes cognitifs, 43 % ont signalé une apparition retardée au moins 1 mois après l’infection au COVID-19, et ce retard était associé à un âge plus avancé. tôt. Plusieurs symptômes neurocognitifs s’aggravent avec le temps et ont tendance à persister, tandis que les symptômes gastro-intestinaux et respiratoires sont plus susceptibles de disparaître.
Les douleurs aux articulations, aux os, aux oreilles, au cou et au dos sont plus fréquentes à un an qu’à 2 mois, tout comme les paresthésies, la chute des cheveux, la vision floue et le gonflement des jambes, des mains et des pieds. La parosmie apparaît en moyenne 3 mois après l’infection initiale ; Contrairement à d’autres symptômes neurocognitifs, il diminue souvent avec le temps.
Peu de personnes atteintes d’un long COVID démontrent un rétablissement complet ; une étude a révélé que 85 % des patients présentant des symptômes 2 mois après l’infection initiale ont signalé des symptômes 1 an après l’apparition des symptômes.
COVID long chez les enfants
Semblables aux adultes atteints d’une longue COVID, les enfants atteints d’une longue COVID souffrent de fatigue, de malaises post-effort, de dysfonctionnement cognitif, de perte de mémoire, de maux de tête, d’intolérance orthostatique, de difficultés à dormir et de difficultés respiratoires.
Des lésions hépatiques ont été signalées chez des enfants qui n’ont pas été hospitalisés lors d’infections au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), et bien que rares, les enfants qui ont eu le COVID-19 courent un risque accru d’embolie pulmonaire aiguë. , myocardite et cardiomyopathie, événements thromboemboliques veineux, insuffisance rénale aiguë et non précisée et diabète de type 1.
Les bébés nés de femmes qui ont eu le COVID-19 pendant la grossesse étaient plus susceptibles de recevoir un diagnostic de troubles du développement neurologique au cours de la première année après la naissance. L’expérience d’un centre pédiatrique de traitement de la COVID longue suggère que les adolescents atteints d’une forme modérée à sévère de COVID longue présentent des caractéristiques compatibles avec une encéphalomyélite myalgique/un syndrome de fatigue chronique.
Outils de diagnostic et traitements
Bien que des outils de diagnostic existent pour certaines composantes du COVID long, la plupart sont en cours de développement, notamment l’imagerie pour détecter les microcaillots, la microscopie cornéenne pour identifier la neuropathie des petites fibres, la nouvelle fragmentation du complexe QRS sur les électrocardiogrammes indiquant une lésion cardiaque et l’utilisation de l’IRM. imagerie par résonance magnétique hyperpolarisée pour détecter des anomalies dans les échanges gazeux pulmonaires.
Les premières recherches sur les biomarqueurs suggèrent que les niveaux de vésicules extracellulaires et/ou de marqueurs immunitaires indiquant une cytotoxicité élevée pourraient être révélateurs d’un long COVID. Fait intéressant, les chiens peuvent identifier les personnes atteintes d’un long COVID sur la base d’échantillons de sueur.
Bien qu’il n’existe actuellement aucun traitement thérapeutique largement efficace contre la COVID longue, les traitements pour certains composants se sont révélés efficaces pour des sous-ensembles de populations.
De nombreuses stratégies d’EM/SFC sont efficaces pour les personnes atteintes d’une COVID longue, y compris les options pharmacologiques de stimulation et spécifiques aux symptômes (p. ex., les bêtabloquants pour STOP, la naltrexone à faible dose pour la neuroinflammation et l’immunoglobuline intraveineuse pour le dysfonctionnement immunitaire) et les options non pharmacologiques ( y compris l’augmentation de la consommation de sel pour STOP, la stimulation cognitive pour le dysfonctionnement cognitif et les régimes d’élimination pour les symptômes gastro-intestinaux).
Il convient de noter que l’exercice est nocif pour les patients atteints d’EM/SFC ou de malaise post-effort et ne doit pas être utilisé comme traitement. Une étude portant sur des personnes atteintes d’une longue COVID a révélé que l’activité physique a aggravé la condition de 75 % des patients et que moins de 1 % ont connu une amélioration.
Prises ensemble, les options actuelles sont basées sur des études pilotes à petite échelle sur la COVID longue ou sur ce qui s’est avéré efficace dans d’autres maladies. Plusieurs essais supplémentaires sont en cours.
Impact des vaccins, des variantes et des réinfections
L’impact de la vaccination sur l’incidence des COVID longs diffère d’une étude à l’autre, en partie à cause des différentes méthodes, du temps écoulé depuis la vaccination et des définitions du COVID long.
Un article n’a indiqué aucune différence significative dans l’évolution du COVID long entre les personnes vaccinées et non vaccinées. D’autres études indiquent que les vaccins offrent une protection partielle, avec un risque réduit de COVID long compris entre 15 % et 41 %, le COVID long continuant d’affecter 9 % des personnes atteintes de COVID-19.
Les réinfections sont de plus en plus fréquentes.
Il est crucial de comprendre l’impact de plusieurs cas de COVID-19, y compris le taux de COVID long chez ceux qui se sont rétablis d’une première infection mais qui ont développé un long COVID après une réinfection, et l’impact de la réinfection chez ceux qui avaient un long COVID préexistant. pour éclairer les décisions politiques futures.
Défis et recommandations
Problèmes de test
La plupart des patients atteints de COVID-19 lors des premières vagues n’avaient pas d’infection confirmée en laboratoire, et les tests PCR étaient difficiles d’accès à moins que les personnes ne soient hospitalisées. Probablement, seulement 1 à 3 % des cas ont été détectés jusqu’en mars 2020, et le CDC estime que seulement 25 % des cas aux États-Unis ont été signalés entre février 2020 et septembre 2021.
Bien que les tests PCR soient notre meilleur outil pour détecter les infections par le SRAS-CoV-2, leurs taux de faux négatifs restent élevés. De plus, le manque d’accès aux tests, ainsi que les taux de faux négatifs, ont créé un obstacle important aux soins, car de nombreuses cliniques COVID exigent un test PCR pour l’admission.
Erreurs importantes
L’ idée selon laquelle la COVID-19 n’avait que des séquelles respiratoires a conduit à une compréhension tardive des impacts neurologiques, cardiovasculaires et autres impacts multisystémiques de la COVID-19. De nombreuses cliniques se concentrent encore de manière disproportionnée sur la réadaptation respiratoire, ce qui entraîne des données biaisées dans les dossiers de santé électroniques.
L’idée selon laquelle les cas initialement légers de COVID-19, généralement définis comme ne nécessitant pas d’hospitalisation en phase aiguë, n’auraient aucune conséquence à long terme, a également eu des effets ultérieurs sur la recherche. Ces cas dits bénins qui entraînent une COVID longue ont souvent une biologie sous-jacente différente de celle des cas graves aigus, mais les mêmes types de tests sont utilisés pour évaluer les patients.
Manque général de connaissances post-virales et désinformation
Le manque généralisé de connaissances sur les maladies d’origine virale, en particulier l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) et la dysautonomie, ainsi que le codage souvent imparfait, empêchent les cliniciens d’identifier et de documenter ces affections ; Cela signifie qu’ils sont souvent absents des données des dossiers de santé électroniques. De plus, comme la recherche sur l’EM/SFC et la dysautonomie n’est pas largement connue ni enseignée de manière exhaustive dans les facultés de médecine, les recherches à long terme sur le COVID ne s’appuient souvent pas sur les résultats antérieurs et ont tendance à répéter d’anciennes hypothèses.
recommandations
Les recherches existantes ne suffisent pas à améliorer les résultats pour les personnes atteintes d’une longue COVID.
Pour garantir une réponse adéquate à la crise à long terme, nous avons besoin d’une recherche qui s’appuie sur les connaissances existantes et qui inclut l’expérience des patients, la formation et l’éducation du personnel de santé et de recherche, une campagne de communication publique ainsi que des politiques et un financement solides. pour soutenir la recherche et les soins en cas de COVID long.
Conclusions
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