Sfondo
Gli eventi trombotici sono associati a un elevato carico di morbilità e mortalità nella popolazione generale, con un rischio ancora più elevato nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM). L’aumento dell’attivazione piastrinica e le alterazioni delle proprietà del coagulo di fibrina sono processi patologici centrali nello sviluppo della trombosi nel T2DM, aumentando così il rischio di eventi cardiovascolari e contribuendo all’esito clinico avverso dopo ischemia vascolare.
I farmaci antipiastrinici per il trattamento e la prevenzione dell’aterotrombosi si sono concentrati principalmente su due percorsi di attivazione piastrinica: la generazione di trombossano A2, che è bloccato dall’aspirina, un inibitore irreversibile della cicloossigenasi, e l’amplificazione dell’attivazione piastrinica. indotto dall’adenosina difosfato (ADP) attraverso il recettore P2Y12, che è irreversibilmente inibito dalle tienopiridine come clopidogrel e prasugrel.
In combinazione con ASA (acido acetilsalicilico), le tienopiridine riducono il rischio di eventi trombotici dopo la sindrome coronarica acuta (ACS), ma gli effetti protettivi possono variare a seconda dell’agente utilizzato e della popolazione studiata.
A seguito di ischemia coronarica che ha richiesto un intervento percutaneo, prasugrel ha dimostrato proprietà protettive vascolari migliorate rispetto a clopidogrel nei pazienti con T2DM senza un aumento del rischio di sanguinamento, a differenza dei soggetti senza T2DM.
Nello studio clopidogrel vs ASA in pazienti a rischio di eventi ischemici (CAPRIE), clopidogrel, utilizzato come singola terapia antipiastrinica (SAPT), ha mostrato una migliore protezione contro l’ischemia vascolare rispetto alla monoterapia con ASA nei pazienti con T2DM, un effetto che è stato ancora più pronunciato nei pazienti con T2DM. soggetti trattati con insulina. A differenza di clopidogrel, prasugrel come SAPT non è stato ben studiato e i dati sui pazienti con T2DM sono scarsi.
Gli acidi microribonucleici (miRNA) stanno emergendo come complemento alla nostra comprensione e valutazione della funzione piastrinica. Da un punto di vista traslazionale, il rilevamento di una varietà di miRNA è stato correlato agli esiti clinici, ad esempio alla cardiopatia ischemica. L’obiettivo di questo studio era di caratterizzare e confrontare in modo completo gli effetti dei tre farmaci sulla funzione piastrinica, sulle caratteristiche della rete di fibrina, sull’infiammazione e sull’espressione di miRNA in una coorte di pazienti con T2DM.
Materiali e metodi
Cinquantasei pazienti con T2DM sono stati randomizzati alla monoterapia antipiastrinica: ASA 75 mg, clopidogrel 75 mg o prasugrel 10 mg (tutti una volta al giorno) per tre periodi di uno studio crossover.
L’aggregazione piastrinica è stata determinata mediante aggregato di trasmissione della luce e espressione di P-selectina mediante citometria a flusso. Sono stati misurati i marcatori della dinamica del coagulo di fibrina, dell’infiammazione e della coagulazione. I livelli plasmatici di 14 miRNA sono stati valutati mediante reazioni a catena della polimerasi quantitative.
Risultati
Dei 310 pazienti contattati, 64 sono stati arruolati e 56 hanno completato lo studio. Tra i 3 trattamenti, sono state riscontrate differenze significative nelle risposte di massima aggregazione (MA) a tutti gli agonisti e alle concentrazioni testate. L’aggregazione piastrinica indotta da ADP, a tutte e 5 le concentrazioni testate, è stata significativamente maggiore quando si riceveva ASA rispetto a clopidogrel e clopidogrel rispetto a prasugrel (tutti p < 0,001).
Al contrario, le risposte di aggregazione piastrinica all’acido arachidonico (AA) 1 mmol/L erano significativamente più basse quando si riceveva ASA (6,6 x 19,0%) rispetto a clopidogrel e prasugrel. Anche la differenza tra clopidogrel e prasugrel è risultata significativa.
La risposta a 2 g/ml di collagene è stata significativamente ridotta quando hanno ricevuto ASA (62,1 x 19,4%) rispetto a clopidogrel, mentre i soggetti trattati con prasugrel hanno avuto una risposta simile all’aspirina.
La risposta al collagene 16 g/ml è stata simile quando si è ricevuto ASA rispetto a clopidogrel, ma è stata inferiore quando si è ricevuto prasugrel. Rispetto al prasugrel, le risposte a 2 e 16 g/ml di collagene sono state più pronunciate quando è stato somministrato clopidogrel. Le risposte finali di aggregazione hanno seguito uno schema simile.
L’elevata reattività piastrinica residua (RPRA), che è stata associata ad un aumento del rischio ischemico, può essere definita sulla base di una risposta di legame massima a 20 mol/L di ADP > 59%, quando valutata mediante aggregometria piastrinica. Durante il trattamento con ASA tutti i partecipanti avevano RPRA. La proporzione era ridotta rispetto all’ASA quando si riceveva clopidogrel e quando si riceveva prasugrel rispetto a clopidogrel.
La misurazione dell’espressione di p-selectina piastrinica stimolata dall’ADP ha rivelato differenze significative tra i 3 trattamenti a tutte le concentrazioni di ADP utilizzate (ad esempio, 30 mol/L: aspirina da 45,1 a 21,4% vs. clopidogrel da 27,1 a 19,0% vs prasugrel da 14,1 a 14,9% , p<0,001).
Il tempo di ritardo è risultato significativamente diverso quando è stato confrontato il trattamento con ASA, clopidogrel e prasugrel. Non c’era differenza tra ASA e clopidogrel (p = 0,24), né tra ASA e prasugrel (p = 0,30), ma il tempo di ritardo era significativamente più lungo quando si riceveva clopidogrel rispetto a prasugrel (p - 0,012).
Non sono state osservate differenze significative tra i trattamenti nel fibrinogeno, nella conta dei leucociti circolanti, nella proteina C-reattiva o nel complemento C3 (tutti p > 0,05).
Sono state osservate differenze significative tra i trattamenti nei livelli circolanti di miR-21, miR-24, miR-191, miR-197 e miR-223.
I confronti post-coppia hanno rivelato un’espressione di miRNA significativamente inferiore, quando si riceveva prasugrel rispetto ad ASA, di miR-24, miR-191, miR-197 e miR-223, ma non di miR-21.
Non sono state riscontrate differenze significative nei livelli di miRNA tra aspirina e clopidogrel o tra clopidogrel e prasugrel.
L’espressione di p-selectina stimolata dall’ADP piastrinico era correlata ai livelli circolanti di miR-21, miR-24, miR-191 e miR-223, ma non di miR-197.
Al contrario, è stata riscontrata una correlazione negativa tra l’aggregazione piastrinica indotta da AA e i livelli di miR-24, miR-191, miR-197 e miR-223 ma non di miR-21. Non sono state osservate correlazioni significative tra l’aggregazione piastrinica indotta da ADP o collagene e i livelli di miRNA circolanti.
Tra i parametri del coagulo di fibrina studiati, è stata riscontrata una correlazione positiva significativa tra la torbidità finale del coagulo e il miR-21, ma nessun altro parametro, né con altri miRNA. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi.
Sebbene i livelli di miR-126 siano stati collegati alla funzione piastrinica ed endoteliale nella popolazione generale, nel T2DM potrebbero essere associati a quantità rilevabili inferiori. L’espressione della P-selectina in risposta alla stimolazione dell’ADP ha mostrato una correlazione positiva con miR-126.
L’analisi dei sottogruppi in base alla presenza (n=32) o all’assenza (n=24) di una storia di malattia ateromatosa macrovascolare (storia di malattia coronarica, ischemia cerebrovascolare o malattia arteriosa periferica) al momento dell’arruolamento non ha rivelato differenze significative tra i sottogruppi nei marcatori piastrinici aggregazione durante ciascuno dei tre periodi di trattamento.
I livelli di miR-197 erano significativamente più bassi nei soggetti con malattia cardiovascolare rispetto a quelli senza quando ricevevano ASA e prasugrel, ma non clopidogrel.
Discussione
I pazienti con T2DM presentano sfide particolari per quanto riguarda la protezione aterotrombotica. Non esiste attualmente una chiara strategia di terapia antipiastrinica per la prevenzione primaria nei pazienti con T2DM.
Ad esempio, mentre alcune evidenze suggeriscono che la terapia con ASA mirata alla valutazione del rischio cardiovascolare e di sanguinamento può essere benefica, le linee guida rimangono contrastanti sulla misura in cui la terapia con aspirina dovrebbe essere raccomandata in questa situazione.
Gli inibitori P2Y12 (clopidogrel, prasugrel e ticagrelor sono comunemente disponibili) sono agenti antipiastrinici alternativi all’ASA che potrebbero superare l’effetto ridotto dell’ASA a causa dell’elevato turnover piastrinico e anche prevenire l’erosione gastrica.
La monoterapia con clopidogrel offre solo modesti benefici clinici rispetto all’ASA nel contesto della prevenzione secondaria, ma questi possono essere amplificati nei pazienti con T2DM. Inoltre, ticagrelor e prasugrel sono più potenti e costanti di clopidogrel.
Quando somministrati in combinazione con ASA, ticagrelor e prasugrel offrono un beneficio clinico netto dopo ACS. Inoltre, vi sono prove che una potente inibizione di P2Y12 può offrire benefici nei pazienti con T2DM e complicanze come la malattia arteriosa degli arti inferiori, in cui ticagrelor migliora, ad esempio, il flusso microvascolare.
In questo studio, prasugrel ha fornito l’effetto più forte sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP, così come ha fatto l’ASA sull’aggregazione piastrinica indotta da AA.
Prasugrel ha inoltre fornito un’inibizione maggiore e più consistente dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto a clopidogrel, in linea con studi precedenti. È stata riscontrata una notevole riduzione nella percentuale di pazienti con RPRA quando ricevevano clopidogrel rispetto ad ASA, e la stessa cosa quando ricevevano prasugrel rispetto a entrambi i comparatori.
L’espressione della P-selectina dopo la stimolazione dell’ADP ha seguito uno schema simile alle risposte di aggregazione. L’aggregazione piastrinica indotta dal collagene, che forse rappresenta la migliore valutazione complessiva degli effetti sulla macroaggregazione piastrinica, è stata inibita più fortemente dal prasugrel che dall’aspirina e dal clopidogrel, suggerendo che prasugrel agisce come il più potente dei farmaci antipiastrinici. tre se usati come monoterapia in pazienti con T2DM.
Per la prima volta, un pannello di miRNA è stato studiato in pazienti con diabete che ricevevano tre diversi agenti antipiastrinici, dimostrando che prasugrel riduceva i livelli rilevabili di miR-24, miR-191, miR-197 e miR-223 rispetto all’aspirina.
Le azioni e le associazioni note dei miRNA sono ampie, ma i livelli circolanti di miR-21, miR-24, miR-197 e miR-223 sono più fortemente associati alle piastrine e alle microparticelle piastriniche, insieme al miR-126. Questo studio supporta l’associazione tra i livelli plasmatici di questi miRNA e la funzione piastrinica nei soggetti con T2DM.
Gli autori hanno osservato quantità plasmatiche inferiori di miR-197 nei pazienti con diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare nota rispetto a quelli senza, il che è coerente con il risultato precedente in una coorte di popolazione generale che suggerisce che un miR-197 inferiore potrebbe essere associato ad un aumento del rischio di infarto miocardico. .
A differenza dei risultati precedenti nella popolazione generale, non abbiamo riscontrato prove di un’associazione tra livelli elevati di miR-126 e la presenza di malattie cardiovascolari.
Tuttavia, in particolare, gli studi hanno suggerito che il T2DM è associato a quantità inferiori di miR-126 e quindi al suo significato prognostico, poiché un marcatore vascolare è potenzialmente perso in presenza di diabete e questo potrebbe ancora spiegare l’incapacità di dimostrare l’effetto del trattamento.
Conclusione In sintesi , questi dati suggeriscono che la monoterapia con prasugrel è superiore all’aspirina o al clopidogrel nell’inibire la funzione piastrinica nel diabete. Questi risultati potrebbero potenzialmente essere implementati in opzioni di trattamento personalizzate per i pazienti con T2DM e malattie cardiovascolari. Inoltre, i risultati dei miRNA indicano che la valutazione della risposta alla terapia antipiastrinica non richiede necessariamente campioni di sangue fresco e le misurazioni dei miRNA possono essere testate come biomarcatori da campioni di plasma acellulare conservati. Le misurazioni dei miRNA possono fornire una piattaforma per identificare i pazienti ad aumentato rischio di cardiopatia ischemica correlata alla loro funzione piastrinica. Sulla base di questi dati e riconoscendo che l’attivazione piastrinica è il processo centrale nello sviluppo dell’aterotrombosi, uno studio che valuti gli effetti sugli esiti clinici della monoterapia con prasugrel può essere giustificato per la prevenzione primaria o secondaria della cardiopatia ischemica. nei pazienti con T2DM. Inoltre, un ulteriore esame del ruolo dei miRNA nel predire l’esito vascolare nei soggetti con diabete può offrire uno strumento per misurare l’efficacia clinica degli agenti antipiastrinici. |
