Hintergrund
Thrombotische Ereignisse sind in der Allgemeinbevölkerung mit einer hohen Morbiditäts- und Mortalitätsbelastung verbunden, wobei das Risiko bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) sogar noch höher ist. Eine erhöhte Thrombozytenaktivierung und veränderte Fibringerinnseleigenschaften sind zentrale pathologische Prozesse bei der Entstehung einer Thrombose bei Typ-2-Diabetes, wodurch das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse erhöht und zum ungünstigen klinischen Ergebnis nach vaskulärer Ischämie beigetragen wird.
Thrombozytenaggregationshemmende Medikamente zur Behandlung und Vorbeugung von Atherothrombose konzentrieren sich weitgehend auf zwei Wege der Thrombozytenaktivierung: die Bildung von Thromboxan A2, das durch den irreversiblen Cyclooxygenase-Inhibitor Aspirin blockiert wird, und die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung. induziert durch Adenosindiphosphat (ADP) über den P2Y12-Rezeptor, der durch Thienopyridine wie Clopidogrel und Prasugrel irreversibel gehemmt wird.
In Kombination mit ASS (Acetylsalicylsäure) verringern Thienopyridine das Risiko thrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS), die Schutzwirkung kann jedoch je nach verwendetem Wirkstoff und untersuchter Population variieren.
Nach koronarer Ischämie, die einen perkutanen Eingriff erforderte, zeigte Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbesserte gefäßschützende Eigenschaften, ohne dass im Gegensatz zu Personen ohne Typ-2-Diabetes ein erhöhtes Blutungsrisiko bestand.
In der Studie Clopidogrel vs. ASS bei Patienten mit Risiko für ischämische Ereignisse (CAPRIE) zeigte Clopidogrel als Einzeltherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (SAPT) einen besseren Schutz vor vaskulärer Ischämie im Vergleich zur ASS-Monotherapie bei Patienten mit T2DM, ein Effekt, der bei Patienten mit T2DM sogar noch ausgeprägter war Probanden, die mit Insulin behandelt wurden. Im Gegensatz zu Clopidogrel wurde Prasugrel als SAPT nicht gut untersucht und es liegen nur wenige Daten zu Patienten mit T2DM vor.
Mikroribonukleinsäuren (miRNAs) ergänzen zunehmend unser Verständnis und unsere Beurteilung der Thrombozytenfunktion. Aus translationaler Sicht wurde der Nachweis einer Vielzahl von miRNAs mit klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht, beispielsweise mit ischämischen Herzerkrankungen. Das Ziel dieser Studie bestand darin, die Auswirkungen der drei Medikamente auf die Thrombozytenfunktion, die Eigenschaften des Fibrinnetzwerks, die Entzündung und die miRNA-Expression in einer Kohorte von Patienten mit T2DM umfassend zu charakterisieren und zu vergleichen.
Materialen und Methoden
Sechsundfünfzig Patienten mit Typ-2-Diabetes-Diabetes wurden randomisiert einer Thrombozytenaggregationshemmung als Monotherapie zugeteilt: ASS 75 mg, Clopidogrel 75 mg oder Prasugrel 10 mg (alle einmal täglich) für drei Zeiträume einer Crossover-Studie.
Die Thrombozytenaggregation wurde durch Lichttransmissionsaggregat und die P-Selectin-Expression durch Durchflusszytometrie bestimmt. Es wurden Marker für die Dynamik, Entzündung und Gerinnung von Fibringerinnseln gemessen. Die Plasmaspiegel von 14 miRNAs wurden durch quantitative Polymerasekettenreaktionen bestimmt.
Ergebnisse
Von den 310 angesprochenen Patienten wurden 64 aufgenommen und 56 schlossen die Studie ab. Unter den drei Behandlungen gab es signifikante Unterschiede in den Reaktionen der maximalen Aggregation (MA) auf alle getesteten Agonisten und Konzentrationen. Die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation war bei allen fünf getesteten Konzentrationen bei der Einnahme von ASS im Vergleich zu Clopidogrel und bei Clopidogrel im Vergleich zu Prasugrel signifikant größer (alle p < 0,001).
Im Gegensatz dazu waren die Thrombozytenaggregationsreaktionen auf 1 mmol/L Arachidonsäure (AA) bei der Einnahme von ASS signifikant geringer (6,6 x 19,0 %) im Vergleich zu Clopidogrel und Prasugrel. Der Unterschied zwischen Clopidogrel und Prasugrel war ebenfalls signifikant.
Die Reaktion auf 2 g/ml Kollagen war bei der Einnahme von ASS deutlich reduziert (62,1 x 19,4 %) im Vergleich zu Clopidogrel, während mit Prasugrel behandelte Personen eine ähnliche Reaktion auf Aspirin zeigten.
Die Reaktion auf 16 g/ml Kollagen war bei der Einnahme von ASS ähnlich wie bei Clopidogrel, war jedoch bei der Einnahme von Prasugrel geringer. Im Vergleich zu Prasugrel waren die Reaktionen auf 2 und 16 g/ml Kollagen bei der Einnahme von Clopidogrel ausgeprägter. Die endgültigen Aggregationsantworten folgten einem ähnlichen Muster.
Eine hohe Restplättchenreaktivität (RPRA), die mit einem erhöhten ischämischen Risiko verbunden ist, kann auf der Grundlage einer maximalen Bindungsreaktion auf 20 mol/L ADP > 59 % definiert werden, wenn sie durch Thrombozytenaggregometrie beurteilt wird. Während der ASA-Behandlung hatten alle Teilnehmer RPRA. Bei der Einnahme von Clopidogrel war der Anteil im Vergleich zu ASS reduziert, bei der Einnahme von Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel.
Die Messung der ADP-stimulierten Thrombozyten-p-Selectin-Expression ergab signifikante Unterschiede zwischen den drei Behandlungen bei allen verwendeten ADP-Konzentrationen (z. B. 30 mol/L: Aspirin 45,1 bis 21,4 % vs. Clopidogrel 27,1 bis 19,0 % vs. Prasugrel 14,1 bis 14,9 %). , p < 0,001).
Die Verzögerungszeit unterschied sich deutlich, wenn die Behandlung mit ASS, Clopidogrel und Prasugrel verglichen wurde. Es gab keinen Unterschied zwischen ASS und Clopidogrel (p 0,24) oder ASS und Prasugrel (p 0,30), aber die Verzögerungszeit war bei der Einnahme von Clopidogrel im Vergleich zu Prasugrel signifikant länger (p – 0,012).
Zwischen den Behandlungen wurden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Fibrinogen, zirkulierende Leukozytenzahl, C-reaktives Protein oder Komplement C3 beobachtet (alle p > 0,05).
Es wurden signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen hinsichtlich der zirkulierenden Konzentrationen von miR-21, miR-24, miR-191, miR-197 und miR-223 festgestellt.
Post-paarweise Vergleiche ergaben eine signifikant geringere miRNA-Expression von miR-24, miR-191, miR-197 und miR-223, jedoch nicht von miR-21, wenn Prasugrel im Vergleich zu ASS verabreicht wurde.
Es gab keine signifikanten Unterschiede in den miRNA-Spiegeln zwischen Aspirin und Clopidogrel oder zwischen Clopidogrel und Prasugrel.
Die durch Thrombozyten-ADP stimulierte p-Selectin-Expression korrelierte mit den zirkulierenden Spiegeln von miR-21, miR-24, miR-191 und miR-223, jedoch nicht von miR-197.
Im Gegensatz dazu gab es eine negative Korrelation zwischen der AA-induzierten Thrombozytenaggregation und den Spiegeln von miR-24, miR-191, miR-197 und miR-223, jedoch nicht von miR-21. Es wurden keine signifikanten Korrelationen zwischen der ADP- oder Kollagen-induzierten Blutplättchenaggregation und den zirkulierenden miRNA-Spiegeln beobachtet.
Von den untersuchten Fibringerinnselparametern gab es eine signifikante positive Korrelation zwischen der endgültigen Gerinnseltrübung und miR-21, jedoch keine anderen Parameter oder mit anderen miRNAs. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.
Obwohl miR-126-Spiegel in der Allgemeinbevölkerung mit der Thrombozyten- und Endothelfunktion in Verbindung gebracht werden, kann es bei T2DM zu geringeren nachweisbaren Mengen kommen. Die P-Selectin-Expression als Reaktion auf die ADP-Stimulation zeigte eine positive Korrelation mit miR-126.
Die Untergruppenanalyse nach Vorliegen (n=32) oder Fehlen (n=24) einer makrovaskulären atheromatösen Erkrankung (Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit, einer zerebrovaskulären Ischämie oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit) bei der Einschreibung ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Untergruppen bei den Thrombozytenmarkern Aggregation während jeder der drei Behandlungsperioden.
Die miR-197-Spiegel waren bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Vergleich zu denen ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung signifikant niedriger, wenn sie ASS und Prasugrel, jedoch nicht Clopidogrel, erhielten.
Diskussion
Patienten mit T2DM stellen besondere Herausforderungen hinsichtlich des atherothrombotischen Schutzes dar. Derzeit gibt es keine klare Strategie für die Thrombozytenaggregationshemmung zur Primärprävention bei Patienten mit T2DM.
Während beispielsweise einige Hinweise darauf hindeuten, dass eine ASS-Therapie, die auf eine Beurteilung des kardiovaskulären Risikos und des Blutungsrisikos abzielt, von Vorteil sein könnte, bestehen weiterhin widersprüchliche Leitlinien darüber, inwieweit eine Aspirintherapie in dieser Situation empfohlen werden sollte.
P2Y12-Inhibitoren (Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor sind allgemein verfügbar) sind alternative Thrombozytenaggregationshemmer zu ASS, die die verringerte Wirkung von ASS aufgrund des hohen Thrombozytenumsatzes überwinden und auch Magenerosion verhindern könnten.
Die Clopidogrel-Monotherapie bietet gegenüber ASS in der Sekundärprävention nur bescheidene klinische Vorteile, diese können jedoch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verstärkt sein. Darüber hinaus sind Ticagrelor und Prasugrel wirksamer und konsistenter als Clopidogrel.
In Kombination mit ASS bieten Ticagrelor und Prasugrel einen klinischen Nettovorteil nach ACS. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass eine starke Hemmung von P2Y12 bei Patienten mit T2DM und Komplikationen wie arteriellen Erkrankungen der unteren Extremitäten, bei denen Ticagrelor beispielsweise den mikrovaskulären Fluss verbessert, Vorteile bieten kann.
In dieser Studie hatte Prasugrel die stärkste Wirkung auf die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation, ebenso wie ASS auf die AA-induzierte Aggregation.
Prasugrel bewirkte im Vergleich zu Clopidogrel im Einklang mit früheren Studien auch eine stärkere und konsistentere Hemmung der ADP-induzierten Blutplättchenaggregation. Bei der Behandlung mit Clopidogrel im Vergleich zu ASS kam es zu einem starken Rückgang des Anteils der Patienten mit RPRA, und bei der Behandlung mit Prasugrel im Vergleich zu einem der beiden Vergleichspräparate war derselbe Rückgang zu verzeichnen.
Die P-Selectin-Expression nach der ADP-Stimulation folgte einem ähnlichen Muster wie Aggregationsreaktionen. Die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation, die möglicherweise die beste Gesamtbewertung der Auswirkungen auf die Thrombozytenmakroaggregation darstellt, wurde durch Prasugrel stärker gehemmt als durch Aspirin und Clopidogrel, was darauf hindeutet, dass Prasugrel das wirksamste der Thrombozytenaggregationshemmer ist. drei bei Anwendung als Monotherapie bei Patienten mit T2DM.
Zum ersten Mal wurde eine Reihe von miRNAs bei Patienten mit Diabetes untersucht, die drei verschiedene Thrombozytenaggregationshemmer erhielten. Dabei zeigte sich, dass Prasugrel die nachweisbaren Spiegel von miR-24, miR-191, miR-197 und miR-223 im Vergleich zu Aspirin reduzierte.
Die bekannten Wirkungen und Assoziationen von miRNAs sind breit gefächert, aber zirkulierende Mengen von miR-21, miR-24, miR-197 und miR-223 sind neben miR-126 am stärksten mit Blutplättchen und Blutplättchen-Mikropartikeln assoziiert. Diese Studie unterstützt den Zusammenhang zwischen den Plasmaspiegeln dieser miRNAs und der Thrombozytenfunktion bei Personen mit T2DM.
Die Autoren stellten bei T2DM-Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung niedrigere Plasmamengen von miR-197 fest als bei Patienten ohne bekannte Herz-Kreislauf-Erkrankung, was mit dem vorherigen Befund in einer allgemeinen Bevölkerungskohorte übereinstimmt, der darauf hindeutet, dass niedrigere miR-197 mit einem erhöhten Risiko für einen Myokardinfarkt verbunden sein könnten .
Im Gegensatz zu früheren Erkenntnissen in der Allgemeinbevölkerung sahen wir keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen erhöhten miR-126-Werten und dem Vorliegen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung.
Studien deuten jedoch insbesondere darauf hin, dass T2DM mit geringeren miR-126-Mengen und damit mit geringerer prognostischer Bedeutung einhergeht, da ein Gefäßmarker bei Vorliegen von Diabetes möglicherweise verloren geht und dies möglicherweise immer noch das Fehlen des Nachweises einer Behandlungswirkung erklärt.
Abschluss Zusammenfassend legen diese Daten nahe, dass die Prasugrel-Monotherapie Aspirin oder Clopidogrel bei der Hemmung der Thrombozytenfunktion bei Diabetes überlegen ist. Diese Erkenntnisse könnten das Potenzial haben, in personalisierte Behandlungsoptionen für Patienten mit T2DM und Herz-Kreislauf-Erkrankungen umgesetzt zu werden. Darüber hinaus deuten die miRNA-Ergebnisse darauf hin, dass die Beurteilung des Ansprechens auf eine Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie nicht unbedingt frische Blutproben erfordert und miRNA-Messungen als Biomarker anhand gelagerter azellulärer Plasmaproben getestet werden können. miRNA-Messungen könnten eine Plattform zur Identifizierung von Patienten bieten, bei denen aufgrund ihrer Thrombozytenfunktion ein erhöhtes Risiko für ischämische Herzerkrankungen besteht. Auf der Grundlage dieser Daten und in der Erkenntnis, dass die Thrombozytenaktivierung der zentrale Prozess bei der Entwicklung einer Atherothrombose ist, könnte eine Studie zur Bewertung der Auswirkungen einer Prasugrel-Monotherapie auf die klinischen Ergebnisse für die primäre oder sekundäre Prävention ischämischer Herzerkrankungen gerechtfertigt sein. bei Patienten mit T2DM. Darüber hinaus könnte eine weitere Untersuchung der Rolle von miRNA bei der Vorhersage des vaskulären Outcomes bei Personen mit Diabetes ein Instrument zur Messung der klinischen Wirksamkeit von Thrombozytenaggregationshemmern darstellen. |
