Il diabete mellito di tipo 2 e l’ipertensione sono le comorbidità più comuni nei pazienti con infezioni da coronavirus. Prove emergenti dimostrano un importante legame metabolico ed endocrino diretto con il processo della malattia virale.
I medici dovrebbero garantire un controllo metabolico precoce e completo per tutti i pazienti affetti da COVID-19.
Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) sembra essere un fattore di rischio per contrarre l’infezione da nuovo coronavirus. Infatti, il T2DM e l’ipertensione sono stati identificati come le comorbidità più comuni per altre infezioni da coronavirus, come la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS-CoV) 1.
Secondo diversi rapporti, compresi quelli dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC), i pazienti con T2DM e sindrome metabolica potrebbero avere un rischio di morte fino a dieci volte maggiore quando contraggono il COVID-19 (rapporti sul coronavirus del CDC). Sebbene il T2DM e la sindrome metabolica aumentino il rischio di sintomi più gravi e di mortalità in molte malattie infettive, ci sono alcuni ulteriori aspetti meccanicistici specifici nelle infezioni da coronavirus che richiedono una considerazione separata, che avranno conseguenze cliniche per una migliore gestione dei pazienti. gravemente colpito.
L’iperglicemia e la diagnosi di DM2 sono predittori indipendenti di mortalità e morbilità nei pazienti con SARS1. Questo risultato potrebbe essere dovuto al fatto che questi pazienti presentano uno stato di infiammazione metabolica che li predispone ad un aumento del rilascio di citochine. Per il COVID-19, una tempesta di citochine (ovvero livelli molto elevati di citochine infiammatorie) è stata implicata nell’insufficienza multiorgano in pazienti con malattia grave3.
L’infiammazione metabolica comprometterà anche il sistema immunitario, riducendo la capacità del corpo di combattere le infezioni, compromettendo il processo di guarigione e prolungando il recupero.
Un modello animale ha dimostrato che la comorbidità del T2DM provoca una disregolazione immunitaria e aumenta la gravità della malattia dopo l’infezione da MERS-CoV2. In questo lavoro, topi diabetici che esprimevano DPP4 umano (con conseguente suscettibilità a MERS-CoV) hanno mostrato un profilo citochinico alterato, con una maggiore espressione di IL-17α dopo l’infezione.
| Questi dati supportano l’ipotesi che la combinazione di infezione da coronavirus e T2DM innesca una risposta immunitaria disregolata, con conseguente patologia polmonare più aggravata e prolungata2. |
Un collegamento endocrino diretto
Il coronavirus SARS-CoV-2 (che causa il COVID-19) entra nelle cellule umane attraverso la glicoproteina del picco dell’involucro, che è anche responsabile della trasmissione da ospite a ospite4. Questa glicoproteina, presente sulla superficie del virus, si lega all’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2; situato nelle cellule umane) per entrare nella cellula. Inoltre, la serina proteasi cellulare TMPRSS2 è necessaria per innescare l’ingresso virale attraverso ACE24.
Nel sistema respiratorio, l’ACE2 ha la funzione di degradare l’angiotensina II in angiotensina 1–7 e agisce come un punto di regolazione chiave per il sistema dell’angiotensina. Quando l’attività dell’ACE1 è aumentata e l’ACE2 è inibito, l’angiotensina II intatta agisce attraverso il recettore dell’angiotensina 1 (AT1R) o AT2R per esercitare risposte proinfiammatorie e stimolare la secrezione di aldosterone; Questi effetti non solo aumentano la pressione sanguigna e potenzialmente causano ipokaliemia , ma aumentano anche la permeabilità vascolare localmente, aumentando il rischio di sindrome da distress respiratorio.
Al contrario, l’angiotensina 1-7 agisce sulla via del recettore Mas, portando a risposte antinfiammatorie e antifibrotiche che sarebbero favorevoli al recupero dei pazienti affetti da COVID-195. Si potrebbe ipotizzare che le persone con COVID-19 più grave abbiano uno squilibrio nell’attivazione di questi percorsi, con una maggiore attivazione di AT1R e AT2R, che potrebbe essere il caso del T2DM, dell’ipertensione e degli stati insulino-resistenti.
Un legame metabolico diretto
Oltre al legame tra infezione da coronavirus e ipertensione, sembra esserci un collegamento diretto con il diabete di tipo 2
Nel pancreas, il legame del coronavirus della SARS (SARS-CoV, che causa la SARS) al suo recettore, ACE2, danneggia le isole e riduce il rilascio di insulina6.
In uno studio, i pazienti affetti da SARS che non avevano una storia di T2DM e non avevano ricevuto un trattamento con steroidi sono stati confrontati con i loro fratelli sani per un periodo di follow-up di 3 anni. Oltre il 50% dei pazienti nello studio è diventato diabetico durante il ricovero per infezione da SARS-CoV. Dopo 3 anni di guarigione dall’infezione virale, solo il 5% dei pazienti rimaneva diabetico6.
Poiché il pancreas endocrino umano esprime ACE2, il coronavirus può entrare nelle isole e causare una disfunzione acuta delle cellule β , portando a iperglicemia acuta e T2DM6 transitorio.
Ancora più importante, le prove nei topi diabetici hanno dimostrato che i livelli di attività dell’ACE2 erano aumentati nel pancreas7. Questa scoperta suggerisce che i pazienti con T2DM potrebbero essere particolarmente vulnerabili all’infezione da coronavirus. Allo stesso modo, il T2DM induce l’espressione di enzimi di conversione dell’angiotensina in altri tessuti, tra cui polmone, fegato e cuore,7 spiegando perché il T2DM può meccanicamente contribuire all’insufficienza multiorgano nelle infezioni da SARS-CoV.
Conseguenze cliniche immediate
Sulla base dei dati qui discussi, è evidente che il controllo metabolico ottimale del T2DM e dei parametri metabolici associati nei pazienti COVID-19 è obbligatorio.
Ciò è rilevante non solo a causa dell’ovvio pericolo e dell’aumento del rischio di complicanze per i pazienti affetti da T2DM e gravi malattie infettive, ma anche perché questo approccio potrebbe aiutare il trattamento di tutti i pazienti affetti da COVID-19.
I farmaci antidiabetici , come gli agonisti del GLP1, che migliorano la funzione metabolica e inducono l’attività delle vie protettive dei recettori ACE2 potrebbero avere il vantaggio di migliorare il metabolismo del glucosio e la pressione sanguigna e anche impedire ai coronavirus di entrare nelle cellule a seguito del legame competitivo con ACE2. Questo effetto potrebbe aiutare a proteggere e ripristinare la funzione polmonare 5.
Allo stesso modo, il trattamento precoce con bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (come losartan o telmisartan) o, più direttamente, ACE2 ricombinante , potrebbe essere utile per migliorare il sistema ACE2 e Mas rispetto alle vie mediate dai recettori dell’angiotensina. . Questo approccio consentirebbe la combinazione di un effetto antidiabetico, antinfiammatorio e antivirale. Infine, l’inibitore sintetico della proteasi camustat , che blocca la serina proteasi TMPRSS2 necessaria per l’ingresso del coronavirus mediato da ACE2 nelle cellule4, inverte anche la dislipidemia e l’iperglicemia8. L’intrigante legame tra le infezioni da coronavirus e queste vie endocrine e metaboliche avrà un effetto importante sul trattamento medico generale dei casi gravi di COVID-19. |
I glucocorticoidi che sono stati utili nel trattamento della sindrome da distress respiratorio acuto potrebbero non essere indicati nei pazienti con infezione da coronavirus.
I glucocorticoidi non solo aggravano il controllo metabolico, ma attenuano anche l’espressione dei recettori dell’angiotensina 1-7 e Mas (9). Pertanto, potrebbero avere un ruolo limitato nel trattamento dei pazienti affetti da COVID-19.
Al contrario, anche il farmaco antireumatico idrossiclorochina , che ora è ampiamente utilizzato in molti centri in tutto il mondo per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19, ha suscitato interesse come potenziale intervento terapeutico per i pazienti affetti da T2DM10. A questo punto, non è chiaro se l’idrossiclorochina, oltre ai farmaci antinfiammatori e antidiabetici, interferirà direttamente anche con le vie del coronavirus-ACE2.
Conclusioni
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