Des reins humains cultivés pour la première fois chez des porcs

Résumé

La transplantation hétérologue d’organes est un moyen efficace de remplacer la fonction d’un organe, mais elle est limitée par une grave pénurie d’organes. Bien que générer des organes humains chez d’autres grands mammifères par complémentation embryonnaire serait une solution innovante, elle se heurte à de nombreux défis, notamment la mauvaise intégration des cellules humaines dans les tissus receveurs. Pour produire des cellules humaines avec une compétitivité supérieure au sein de la niche, nous avons combiné des conditions de culture de cellules souches pluripotentes optimisées avec une surexpression inductible de deux gènes favorables à la survie (MYCN et BCL2). Les cellules résultantes présentaient une viabilité considérablement améliorée dans l’environnement xéno des blastocystes chimériques d’espèces croisées et formaient avec succès des structures chimériques organisées de rein humain-porc à mi-stade (mésonéphros) jusqu’au 28e jour embryonnaire au sein d’embryons de porc présentant des défauts néphritiques qui leur manquent SIX1 et SALL1. . Nos résultats démontrent la preuve de principe de la possibilité de générer un organe primordial humanisé chez des porcs organogéniquement handicapés, ouvrant une voie passionnante pour la médecine régénérative et une fenêtre artificielle pour étudier le développement des reins humains.

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Pour la première fois, un organe humanisé solide a été cultivé à partir de zéro chez un animal, première étape d’un processus qui pourrait potentiellement résoudre la pénurie d’organes et sauver d’innombrables vies. Des chercheurs chinois ont cultivé des reins partiellement humains à un stade précoce dans des embryons de porc, en utilisant diverses techniques de génie génétique, révèle un nouveau rapport.

"Cette étude démontre la preuve de principe de la possibilité de générer un organe humanisé chez le porc, ce qui ouvre des possibilités passionnantes", a déclaré le chercheur principal Liangxue Lai. Il est directeur adjoint de l’Institut de biologie des cellules souches et de médecine régénérative de Chine méridionale aux Instituts de biomédecine et de santé de Guangzhou.

Les chercheurs ont généré une série de cinq reins humanoïdes chez des porcs ayant atteint le stade mésonéphros , le deuxième stade du développement rénal, après 25 à 28 jours de développement. Environ 50 à 70 % des cellules de ces reins à un stade précoce étaient humaines, a déclaré Lai.

"Si le temps de gestation était prolongé, la proportion de cellules humaines pourrait augmenter, mais il pourrait également y avoir d’autres obstacles techniques", a déclaré Lai. "Nous y travaillons."

Massimo Mangiola, directeur du laboratoire d’immunogénétique du Langone Transplant Institute de l’Université de New York, les a qualifiés d’« organes primordiaux ». "Ils ont clairement montré qu’ils peuvent transformer des cellules humaines en organes primordiaux", a déclaré Mangiola, qui n’a pas participé à la recherche. "Cela n’a jamais été fait auparavant. Il est un peu tôt pour dire si cela deviendra ou non un rein humain complet, mais c’était la première étape nécessaire vers cet objectif."

Des recherches antérieures ont utilisé des méthodes similaires pour générer des tissus humains tels que du sang ou des muscles chez le porc, mais il s’agit de la première à développer un organe partiellement humain.

Les chercheurs se sont concentrés sur les reins car ils sont l’un des premiers organes à se développer et sont également l’organe le plus couramment transplanté chez l’homme, selon les notes de référence.

Dans le cadre de cet effort, les chercheurs ont d’abord créé des embryons de porc génétiquement modifiés dépourvus de deux gènes essentiels au développement des reins. Cela a créé un espace vide (une « niche » en forme de rein) au sein des embryons que les cellules souches humaines pourraient remplir avec moins de concurrence de la part des cellules porcines.

L’un des défis liés à l’intégration de cellules souches humaines dans des embryons de porc est que les cellules de porc supplantent les cellules humaines au cours du développement, notent les auteurs de l’étude.

Ensuite, les chercheurs ont conçu des cellules souches humaines pour les rendre plus susceptibles de s’intégrer dans les embryons de porc et moins susceptibles de s’autodétruire. Ces cellules ont ensuite été cultivées pour devenir des cellules « naïves » qui ressemblent aux premières cellules embryonnaires humaines.

Des embryons de porc contenant des cellules souches humaines ont ensuite été cultivés en laboratoire, en utilisant des nutriments et des hormones uniques pour favoriser la croissance des cellules humaines et porcines, avant que les chercheurs n’implantent les embryons en développement dans des porcs de substitution. Au total, les chercheurs ont transféré 1 820 embryons à 13 mères porteuses, selon l’étude.

Après 25 à 28 jours, les chercheurs ont mis fin à la gestation et retiré les embryons pour voir s’ils avaient réussi à produire des reins humanisés. Les chercheurs ont collecté cinq embryons de porc dotés de reins structurellement normaux pour leur stade de développement.

Les chercheurs ont découvert que le génie génétique avait réussi à localiser le développement de cellules humaines principalement dans les reins, alors que le reste de l’embryon était constitué de cellules de porc.

Les résultats de l’étude ont été publiés dans la revue Cell Stem Cell .

"Nous avons découvert que si une niche est créée dans l’embryon de porc, alors les cellules humaines pénètrent naturellement dans ces espaces", a déclaré l’auteur principal, Zhen Dai, de l’Institut de biomédecine et de santé de Guangzhou, dans un communiqué de presse. . "Nous n’avons vu que très peu de cellules neurales humaines dans le cerveau et la moelle épinière et aucune cellule humaine dans la crête génitale, ce qui indique que les cellules souches pluripotentes humaines ne se différencient pas en cellules germinales." Cette légère prolifération pourrait être davantage évitée en éliminant davantage de gènes dans les cellules souches humaines lors d’études futures, ont indiqué les chercheurs.

La prochaine étape consiste à permettre aux reins de se développer plus longtemps, pour voir si les cellules humaines continuent de supplanter les cellules de porc au cours du développement. Les chercheurs travaillent également à générer d’autres organes humains chez le porc, notamment le cœur et le pancréas.

L’objectif à long terme est de créer des organes humains élevés chez des porcs prêts à être transplantés, mais les chercheurs ont reconnu que le travail serait complexe et pourrait prendre de nombreuses années.

"Comme les organes ne sont pas constitués d’une seule lignée cellulaire, pour avoir un organe dont tout vient de l’humain, nous aurions probablement besoin de concevoir les porcs d’une manière beaucoup plus complexe, ce qui pose également des défis supplémentaires", a déclaré le responsable. auteur. . Miguel Esteban, des Instituts de biomédecine et de santé de Guangzhou, a déclaré dans le communiqué de presse.

Les scientifiques devront trouver un moyen de déplacer complètement les cellules porcines concurrentes s’ils veulent développer un rein entièrement humain à l’intérieur d’un porc, a déclaré Mangiola. "Ils doivent surmonter deux obstacles", a-t-elle déclaré. "La première est : pouvez-vous créer un organe entièrement fonctionnel ? Et la deuxième barrière serait : pouvez-vous créer un organe entièrement composé de cellules humaines ?"

Toutes les cellules de porc laissées dans le rein augmentent le risque de rejet de l’organe après la transplantation, a-t-il déclaré. L’objectif ultime serait de développer un rein sur mesure composé des propres cellules du patient chez un porc, a déclaré Mangiola. "Mon système immunitaire le considérera comme le sien et ne le rejettera pas", a-t-elle expliqué.

Mais il existe un autre inconvénient potentiel : la possibilité que des virus porcins se développent dans des cellules humaines, a ajouté Mangiola. "Certains de ces virus ne créent pas beaucoup de problèmes chez le porc, mais bien sûr, lorsqu’ils sont dans notre corps, ils pourraient sauter d’une espèce à l’autre et créer une nouvelle pandémie, ce qui est l’une des préoccupations du secteur de l’alimentation et de l’alimentation. Drug Administration. US Drugs] en termes de xénogreffes", a-t-il déclaré.

Qu’est-ce que cela signifie

En cas de succès, ce processus pourrait aider les patients atteints de reins en attente d’un don d’organes en permettant la culture de reins humains chez des porcs.