Die zentralen Thesen
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Zusammenfassung
Die heterologe Organtransplantation ist eine wirksame Möglichkeit, die Organfunktion zu ersetzen, wird jedoch durch einen schwerwiegenden Organmangel eingeschränkt. Obwohl die Erzeugung menschlicher Organe bei anderen großen Säugetieren durch Embryo-Komplementierung eine innovative Lösung wäre, steht sie vor vielen Herausforderungen, insbesondere der schlechten Integration menschlicher Zellen in das Empfängergewebe. Um menschliche Zellen mit überlegener Wettbewerbsfähigkeit innerhalb der Nische zu produzieren, kombinierten wir optimierte pluripotente Stammzellkulturbedingungen mit induzierbarer Überexpression von zwei überlebensfördernden Genen (MYCN und BCL2). Die resultierenden Zellen hatten eine wesentlich verbesserte Lebensfähigkeit in der Xeno-Umgebung von chimären Blastozysten verschiedener Arten und bildeten bis zum 28. Embryonaltag erfolgreich organisierte chimäre Strukturen im mittleren Nierenstadium eines menschlichen Schweins (Mesonephros) in Schweinembryos mit nephritischen Defekten, denen SIX1 und SALL1 fehlen . Unsere Ergebnisse beweisen den Grundsatzbeweis für die Möglichkeit, ein humanisiertes Urorgan bei organogen behinderten Schweinen zu erzeugen, und eröffnen damit einen spannenden Weg für die regenerative Medizin und ein künstliches Fenster zur Untersuchung der menschlichen Nierenentwicklung.
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Zum ersten Mal wurde bei einem Tier ein solides humanisiertes Organ von Grund auf gezüchtet, ein erster Schritt in einem Prozess, der möglicherweise den Organmangel beheben und unzählige Leben retten könnte. Einem neuen Bericht zufolge haben chinesische Forscher teilweise menschliche Nieren im Frühstadium in Schweinembryonen gezüchtet und dabei verschiedene gentechnische Techniken eingesetzt.
„Diese Studie beweist den Grundsatzbeweis für die Möglichkeit, ein humanisiertes Organ bei Schweinen zu erzeugen, was uns spannende Möglichkeiten eröffnet“, sagte der leitende Forscher Liangxue Lai. Er ist stellvertretender Direktor des South China Institute of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine an den Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health.
Die Forscher erzeugten eine Reihe von fünf humanoiden Nieren bei Schweinen, die nach 25 bis 28 Tagen Entwicklung das Mesonephros- Stadium, die zweite Stufe der Nierenentwicklung, erreicht hatten . Etwa 50 bis 70 Prozent der Zellen in diesen Nieren im Frühstadium seien menschlich, sagte Lai.
„Wenn die Tragzeit verlängert würde, könnte sich der Anteil menschlicher Zellen erhöhen, es könnten aber auch andere technische Hindernisse bestehen“, sagte Lai. „Daran arbeiten wir.“
Massimo Mangiola, Direktor des Immunogenetics Laboratory am Langone Transplant Institute der New York University, bezeichnete diese als „Urorgane“. „Sie haben deutlich gezeigt, dass sie menschliche Zellen zu Urorganen heranwachsen lassen können“, sagte Mangiola, die nicht an der Forschung beteiligt war. „Das hat es noch nie gegeben. Es ist noch zu früh, um zu sagen, ob daraus eine vollständige menschliche Niere wird oder nicht, aber dies war der notwendige erste Schritt in Richtung dieses Ziels.“
Frühere Forschungen verwendeten ähnliche Methoden, um menschliches Gewebe wie Blut oder Muskeln bei Schweinen zu erzeugen, aber dies ist das erste Mal, dass ein teilweise menschliches Organ gezüchtet wurde.
Die Forscher konzentrierten sich auf die Nieren, da sie eines der ersten Organe sind, die sich entwickelt haben, und Hintergrundinformationen zufolge auch das am häufigsten transplantierte Organ beim Menschen ist.
Zu diesem Zweck erzeugten die Forscher zunächst genetisch veränderte Schweineembryonen, denen zwei Gene fehlten, die für die Nierenentwicklung von entscheidender Bedeutung sind. Dadurch entstand ein leerer Raum (eine nierenförmige „Nische“) innerhalb der Embryonen, den menschliche Stammzellen mit weniger Konkurrenz durch Schweinezellen füllen konnten.
Eine der Herausforderungen bei der Integration menschlicher Stammzellen in Schweineembryonen bestehe darin, dass Schweinezellen während der Entwicklung menschliche Zellen verdrängen, stellten die Autoren der Studie fest.
Als nächstes entwickelten die Forscher menschliche Stammzellen, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass sie sich in Schweinembryos integrieren und weniger dazu neigen, sich selbst zu zerstören. Diese Zellen wurden dann zu „naiven“ Zellen gezüchtet, die frühen menschlichen embryonalen Zellen ähneln.
Anschließend wurden im Labor Schweineembryonen mit menschlichen Stammzellen gezüchtet. Dabei wurden einzigartige Nährstoffe und Hormone eingesetzt, um das Wachstum von menschlichen und Schweinezellen zu fördern, bevor die Forscher die sich entwickelnden Embryonen in Ersatzschweine implantierten. Insgesamt übertrugen die Forscher der Studie zufolge 1.820 Embryonen auf 13 Leihmütter.
Nach 25 bis 28 Tagen beendeten die Forscher die Schwangerschaft und entfernten die Embryonen, um zu sehen, ob es ihnen gelungen war, humanisierte Nieren hervorzubringen. Die Forscher sammelten fünf Schweineembryonen, die für ihr Entwicklungsstadium strukturell normale Nieren hatten.
Die Forscher fanden heraus, dass es der Gentechnik gelungen war, die Entwicklung menschlicher Zellen hauptsächlich in den Nieren zu lokalisieren, während der Rest des Embryos aus Schweinezellen bestand.
Die Studienergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Cell Stem Cell veröffentlicht .
„Wir haben herausgefunden, dass menschliche Zellen auf natürliche Weise in diese Räume eindringen, wenn im Schweinembryo eine Nische geschaffen wird“, sagte Hauptautor Zhen Dai vom Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health in einer Pressemitteilung der Fachzeitschrift. . „Wir sahen nur sehr wenige menschliche Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark und keine menschlichen Zellen im Genitalbereich, was darauf hindeutet, dass menschliche pluripotente Stammzellen sich nicht in Keimzellen differenzierten.“ Diese leichte Proliferation könnte weiter verhindert werden, indem in zukünftigen Studien weitere Gene in menschlichen Stammzellen ausgeschaltet würden, sagten die Forscher.
Der nächste Schritt besteht darin, die Nieren länger entwickeln zu lassen, um zu sehen, ob die menschlichen Zellen während der Entwicklung weiterhin die Schweinezellen übertreffen. Forscher arbeiten auch daran, andere menschliche Organe in Schweinen zu erzeugen, darunter das Herz und die Bauchspeicheldrüse.
Das langfristige Ziel besteht darin, menschliche Organe aus Schweinen zu schaffen, die für eine Transplantation bereit sind. Die Forscher räumten jedoch ein, dass die Arbeit komplex sein wird und viele Jahre dauern könnte.
„Da Organe nicht aus einer einzigen Zelllinie bestehen, müssten wir, um ein Organ zu haben, in dem alles vom Menschen stammt, die Schweine wahrscheinlich viel komplexer konstruieren, und das bringt auch einige zusätzliche Herausforderungen mit sich“, sagte der Leiter Autor. . sagte Miguel Esteban vom Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health in der Pressemitteilung.
Wissenschaftler müssen einen Weg finden, konkurrierende Schweinezellen vollständig zu verdrängen, wenn sie eine vollständig menschliche Niere in einem Schwein wachsen lassen wollen, sagte Mangiola. „Sie müssen zwei Hindernisse überwinden“, sagte sie. „Eine davon lautet: Können Sie ein voll funktionsfähiges Organ erschaffen? Und die zweite Hürde wäre: Können Sie ein Organ erschaffen, das vollständig aus menschlichen Zellen besteht?“
Alle in der Niere verbliebenen Schweinezellen erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer Abstoßung des Organs nach der Transplantation, sagte er. Das ultimative Ziel wäre die Entwicklung einer maßgeschneiderten Niere, die aus den eigenen Zellen des Patienten eines Schweins besteht, sagte Mangiola. „Mein Immunsystem wird es als sein eigenes betrachten und es nicht abstoßen“, erklärte sie.
Aber es gibt noch einen weiteren potenziellen Nachteil: die Möglichkeit, dass Schweineviren in menschlichen Zellen wachsen, fügte Mangiola hinzu. „Einige dieser Viren stellen beim Schwein kein großes Problem dar, aber wenn sie in unserem Körper sind, könnten sie natürlich die Art wechseln und tatsächlich eine neue Pandemie auslösen, was eines der Anliegen der [Food and Drug Administration. US Drugs] in Bezug auf Xenotransplantationen“, sagte er.
Was bedeutet das
Im Erfolgsfall könnte dieser Prozess Nierenpatienten helfen, die auf eine Organspende warten, indem er die Züchtung menschlicher Nieren in Schweinen ermöglicht.
