Zum Redaktionsschluss von The Lancet Infectious Diseases wurden weltweit mehr als 300 wahrscheinliche Fälle von akuter Hepatitis bei zuvor gesunden Kindern untersucht. Die meisten Fälle wurden im Vereinigten Königreich gemeldet (163 am 3. Mai), in 20 Ländern wurden jedoch geringere Fallzahlen gemeldet. Am 5. Mai gaben die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten bekannt, dass sie 109 Fälle von pädiatrischer Hepatitis unbekannter Ursache untersuchen, die in den letzten sieben Monaten in 25 Bundesstaaten und Territorien gemeldet wurden. Bisher mussten mehr als 20 Kinder einer Lebertransplantation unterzogen werden und mehrere sind gestorben. Derzeit wird geforscht, um eine Ursache zu identifizieren, aber die häufigsten Ursachen einer akuten Hepatitis bei Kindern, einschließlich Hepatitis-A–E-Viren, wurden ausgeschlossen.
Adenoviren sind zum Hauptschwerpunkt der Untersuchungen geworden, da eine beträchtliche Anzahl von Fällen (rund 70 % laut einer Pressekonferenz der WHO am 10. Mai) positiv auf sie getestet wurden. Adenoviren sind häufige Krankheitserreger, die typischerweise leichte Atemwegssymptome verursachen, obwohl sie in der Vergangenheit bei immungeschwächten Kindern und in jüngerer Zeit auch bei immunkompetenten Erwachsenen mit Hepatitis in Verbindung gebracht wurden.
Es wurden mehrere Hypothesen aufgestellt, wie sich die Pathogenese von Adenoviren verändert haben könnte, um bei ansonsten gesunden Kindern Hepatitis zu verursachen. Dazu gehört, dass ein Immundefizit bei Kindern aufgrund mangelnder Exposition gegenüber Krankheitserregern während der COVID-19-Pandemie sie anfälliger für eine Adenovirus-Infektion und seltenere Folgen der Infektion gemacht hat. Alternativ hätte die Lockerung der Pandemiebeschränkungen, wie bei anderen Atemwegsviren beobachtet, zu einer massiven Welle von Adenovirus-Infektionen führen können, wodurch ein seltenerer Infektionsverlauf festgestellt werden könnte. Eine andere Hypothese ist, dass eine frühere Infektion oder Koinfektion (mit SARS-CoV-2 oder einem alternativen Krankheitserreger) oder die Exposition gegenüber einem Toxin, Medikament oder Umweltfaktor die Reaktion des Wirts auf eine Adenovirus-Infektion verändert hat.
Alternativ sehen wir ein neues Adenovirus, das bei Kindern schwere Lebererkrankungen verursachen kann.
Hauptverdächtiger ist der Adenovirus-Subtyp 41 . In einem technischen Bericht der britischen Gesundheitssicherheitsbehörde (UKHSA) vom 6. Mai wurde berichtet, dass alle 18 Fälle im Vereinigten Königreich, die einer Adenovirus-Typisierung unterzogen wurden, den Subtyp 41 aufwiesen. Baker und Kollegen berichteten ebenfalls, dass fünf Kinder mit Hepatitis unbekannter Ursache in einem Kinderkrankenhaus in identifiziert wurden Alabama hatte zwischen Oktober 2021 und Februar 2022 bei der Typisierung den Adenovirus-Subtyp 41.
Nicht jeder ist von der Adenovirus-Hypothese überzeugt. Der Adenovirus-Subtyp 41 wurde bisher nur mit leichten bis mittelschweren Magen-Darm-Symptomen in Verbindung gebracht. Nicht alle Kinder wurden positiv auf Adenovirus getestet. Bei positiv getesteten Kindern erfolgte dies oft nur im Vollblut (Leber- und Plasmaproben waren größtenteils negativ ) und die Vollblutkonzentrationen waren niedrig, was die Durchführung einer vollständigen Genomsequenzierung verhindert. um das Virus und alle genomischen Veränderungen, die dieses neue Phänomen erklären könnten, besser zu charakterisieren. Adenoviren sind eine häufige Infektionsursache und können daher ein Zufallsbefund sein ; Eine laufende Fall-Kontroll-Studie im Vereinigten Königreich versucht, dieses Problem anzugehen.
Weitere infektiöse Ursachen werden untersucht, darunter auch die Rolle von SARS-CoV-2. Im Vereinigten Königreich fiel in den zwei Wochen bis zum 6. Mai ein Rückgang der Meldungen über neue Fälle von pädiatrischer Hepatitis unbekannter Ursache mit einem Rückgang der SARS-CoV-2-Fälle zusammen. Die UKHSA warnte jedoch vor Verzögerungen bei der Meldung von Hepatitis-Fällen und sagte, dass in Schottland immer noch neue Fälle registriert würden und viele Fälle in England auf die Triage warteten. Darüber hinaus wurden nur wenige der bisher gemeldeten Fälle positiv auf eine SARS-CoV-2-Infektion getestet. Es ist unklar, wie umfassend frühere Infektionen untersucht wurden; UKHSA berichtete, dass serologische Untersuchungen im Gange seien, und Baker und ihre Kollegen berichteten, dass keines der Kinder in Alabama eine dokumentierte Vorgeschichte einer SARS-CoV-2-Infektion gehabt habe.
Der Ursache des Ausbruchs wird große Aufmerksamkeit geschenkt. In den sozialen Medien gibt es viele Verschwörungstheorien , einige führen die Fälle auf COVID-19-Impfstoffe zurück. Allerdings sind Impfungen gegen COVID-19 kategorisch ausgeschlossen , da die meisten Kinder mit ungeklärter Hepatitis zu jung sind, um eine Impfung gegen COVID-19 zu erhalten. Während es angesichts des Gesundheitszustands der Kinder und der Tatsache, dass eine Lebertransplantation nur in hochspezialisierten Zentren möglich ist, wichtig ist, die zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, ist es auch wichtig, sich auf die frühzeitige Erkennung von Fällen zu konzentrieren und wirksame Behandlungen zu finden, die das Fortschreiten stoppen können. der Krankheit.
Schwere akute Hepatitis bei Kindern: SARS-CoV-2-Superantigene untersuchen
Petter Brodin, Moshe Arditi
The Lancet IGastroenterology and Hepatology
DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00166-2
Kürzlich gab es Berichte über Kinder mit einer schweren akuten Form der Hepatitis in Großbritannien, Europa, den USA, Israel und Japan. Bei den meisten Patienten treten gastrointestinale Symptome auf, die dann zu Gelbsucht und in einigen Fällen zu akutem Leberversagen führen. Bisher wurden keine häufigen Umweltbelastungen festgestellt und ein infektiöser Erreger bleibt die plausibelste Ursache. Die Hepatitisviren A, B, C, D und E wurden bei diesen Patienten nicht gefunden, aber bei 72 % der Kinder mit schwerer akuter Hepatitis im Vereinigten Königreich, die auf ein Adenovirus getestet wurden, wurde ein Adenovirus nachgewiesen, und in 18 Fällen wurde ein Adenovirus nachgewiesen Im Vereinigten Königreich wurden alle als Adenovirus 41F identifiziert. Dies ist kein seltener Subtyp und betrifft vor allem kleine Kinder und immungeschwächte Patienten. Allerdings wurde unseres Wissens bisher nicht berichtet, dass Adenovirus 41F eine schwere akute Hepatitis verursacht.
SARS -CoV-2 wurde in 18 % der gemeldeten Fälle im Vereinigten Königreich und in 11 (11 %) der 97 Fälle in England identifiziert, wobei die verfügbaren Daten bei der Aufnahme positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden; Drei weitere Fälle waren in den 8 Wochen vor der Aufnahme positiv getestet worden. Laufende serologische Tests werden wahrscheinlich eine höhere Anzahl von Kindern mit schwerer akuter Hepatitis und früherer oder aktueller SARS-CoV-2-Infektion ergeben.
Elf der zwölf israelischen Patienten sollen in den letzten Monaten an COVID-19 erkrankt sein, und die meisten der gemeldeten Hepatitisfälle betrafen Patienten, die zu jung waren, um für eine Impfung gegen COVID-19 in Frage zu kommen.
Eine SARS-CoV-2-Infektion kann zur Bildung eines Virusreservoirs führen . Die virale Persistenz von SARS-CoV-2 im Magen-Darm-Trakt kann zur wiederholten Freisetzung viraler Proteine durch das Darmepithel führen, was zu einer Immunaktivierung führt. Eine solche wiederholte Immunaktivierung könnte durch ein Superantigen im SARS-CoV-2-Spike-Protein vermittelt werden, das Staphylokokken-Enterotoxin B ähnelt und eine breite, unspezifische Aktivierung von T-Zellen auslöst. Diese Superantigen-vermittelte Immunzellaktivierung wurde als ursächlicher Mechanismus des Multisystem-Entzündungssyndroms bei Kindern vorgeschlagen.
Bei Kindern mit Multisystem-Entzündungssyndrom wurde über akute Hepatitis berichtet, eine Koinfektion mit anderen Viren wurde jedoch nicht untersucht. Wir stellten die Hypothese auf , dass die kürzlich gemeldeten Fälle von schwerer akuter Hepatitis bei Kindern eine Folge einer Adenovirus-Infektion mit Darmtrophismus bei Kindern sein könnten, die zuvor mit SARS-CoV-2 infiziert waren und Virusreservoirs in sich trugen.
Bei Mäusen führt eine Adenovirus-Infektion zu einer Sensibilisierung für einen anschließenden durch Staphylokokken-Enterotoxin B vermittelten toxischen Schock, der zu Leberversagen und Tod führt. Dieses Ergebnis wurde durch eine Adenovirus-induzierte Typ-1-Immunverzerrung erklärt, die bei anschließender Verabreichung von Staphylokokken-Enterotoxin B zu einer übermäßigen Produktion von IFN-γ und IFN-γ-vermittelter Apoptose von Hepatozyten führte.
Übertragen auf die aktuelle Situation schlagen wir vor, die Persistenz von SARS-CoV-2 im Stuhl, den T-Zell-Rezeptor-Skewing und die Hochregulation von IFN-γ bei Kindern mit akuter Hepatitis zu untersuchen, da dies Hinweise auf ein SARS-CoV-2 liefern könnte Superantigen-Mechanismus in einem mit Adenovirus-41F sensibilisierten Wirt. Wenn Hinweise auf eine Superantigen-vermittelte Immunaktivierung gefunden werden, sollten immunmodulatorische Therapien bei Kindern mit schwerer akuter Hepatitis in Betracht gezogen werden.
