| Einführung |
Das Phäochromozytom ist ein seltener Tumor der Nebenniere. Da dieser Tumor häufig symptomatisch ist und bösartiges Potenzial birgt, bleibt die chirurgische Resektion mittels Adrenalektomie für den Patienten weiterhin die beste Chance auf langfristiges Überleben und Heilung [1-3].
Die minimal-invasive Adrenalektomie (SMI) erfreut sich in den letzten Jahren immer größerer Beliebtheit und wird derzeit von Konsensgruppen für verschiedene Nebennierenpathologien empfohlen, sofern machbar und sicher [2,3]. Die Clinical Practice Guidelines der Endocrine Society empfehlen SMI für kleine (<6 cm) und nicht-invasive Tumoren, bei denen ein geringes Risiko einer Ruptur und ein positiver Rand besteht [4].
Befürworter des SMI führen im Vergleich zum offenen Ansatz eine kürzere postoperative Verweildauer, einen geringeren Blutverlust und eine geringere Morbidität an [5–8]. Bisher stammen die meisten SMI-Daten aus Studien einzelner Institutionen und sind durch die geringe Stichprobengröße begrenzt oder umfassen eine Vielzahl von Nebennierenpathologien [5,6,9–16].
Im Vergleich zu anderen Nebennierentumoren sind Phäochromozytome schwieriger minimalinvasiv zu resezieren, da sie zum Zeitpunkt der Diagnose häufig größer sind und stark vaskularisierte Tumoren sind [13,17,18].
Trotz der Sicherheit von SMI bei vermuteten gutartigen Phäochromozytomen und anderen gutartigen Nebennierentumoren gibt es nur wenige Daten, die speziell die Ergebnisse bei bösartigen Phäochromozytomen analysieren. Derzeit wird die offene Adrenalektomie für Patienten mit Verdacht auf ein malignes Phäochromozytom empfohlen [4,19]. Angesichts der Tatsache, dass in den Vereinigten Staaten jährlich nur 100 bis 200 Fälle von malignen Phäochromozytomen diagnostiziert werden [20], bleibt unklar, ob SMI angemessen ist.
Ein Phäochromozytom wird mit einer Kombination aus typischen Symptomen, biochemischen Tests und Bildgebung diagnostiziert [1,4].
Berichten zufolge gilt eine große Tumorgröße als Marker bösartiger Natur, obwohl dies nicht allgemein akzeptiert wird [13,21].
Abgesehen von der Visualisierung des Vorliegens einer lokalen Invasion oder einer Fernmetastasierung in der präoperativen Bildgebung bleibt die Einstufung eines Phäochromozytoms als bösartig vor der Adrenalektomie schwierig. Oft wird die Diagnose einer Malignität erst durch eine histopathologische Untersuchung gestellt, die sichere Diagnose ist jedoch immer noch eine Herausforderung [22]. Daher können Chirurgen eine SMI durchführen, ohne den Verdacht auf ein bösartiges Phäochromozytom zu haben.
In dieser Studie wurde die National Cancer Database (NCDB) verwendet, um die postoperativen Ergebnisse bei Patienten, die sich einer Adrenalektomie wegen eines malignen Phäochromozytoms unterzogen, stratifiziert nach chirurgischem Ansatz zu analysieren.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten: kurzfristige postoperative Ergebnisse, wie unter anderem positive Margenrate und Dauer des Krankenhausaufenthalts. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass SMI bei malignen Phäochromozytomen mit verbesserten kurzfristigen Ergebnissen, aber möglicherweise einer geringeren onkologischen Wirksamkeit verbunden sein könnte.
| Methoden |
> Institutionelle Garantien
Das Institutional Review Board des University Hospitals Cleveland Medical Center erachtete diese retrospektive Analyse eines nicht identifizierten öffentlichen Datensatzes als von der Überprüfung ausgenommen.
> Datenherkunft
Die NCDB ist eine nationale Datenbank, die gemeinsam vom American College of Surgeons und der American Cancer Society verwaltet wird. Diese Datenbank erhält Patienteninformationen von von der Commission on Cancer akkreditierten Krankenhäusern in den gesamten USA und enthält nicht identifizierte Informationen zu etwa 70 % aller neuen bösartigen Erkrankungen, die jedes Jahr in den USA diagnostiziert werden.
Die Genauigkeit der gemeldeten Daten, durchgeführten statistischen Analysen und gezogenen Schlussfolgerungen wird weder vom American College of Surgeons noch von der American Cancer Society überwacht oder überprüft . Das NCDB Participant User File- Datenwörterbuch enthält Definitionen von Variablen, die in der vorliegenden Studie verwendet werden [23].
> Patientenkohorte
Erwachsene Patienten, bei denen ein Phäochromozytom diagnostiziert wurde und die sich einer Adrenalektomie unterzogen, wurden zwischen 2010 und 2016 anhand des Codes 8700 der Internationalen Klassifikation für Krankheiten in der Onkologie (dritte Ausgabe) identifiziert. Alle im NCDB enthaltenen Phäochromozytome werden als invasiv kategorisiert (NCDB-Verhaltenscode 3). Dieser Untersuchungszeitraum wurde gewählt, da der chirurgische Ansatz nicht vor 2010 im NCDB erfasst wurde.
> Ausstellung
Patienten, die sich einer Adrenalektomie unterzogen, wurden nach dem anfänglichen chirurgischen Ansatz stratifiziert: offene Adrenalektomie (AS) oder SMI. Es wurden sowohl laparoskopische als auch robotische Adrenalektomien durchgeführt.
> Ergebnisse
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, das als die Anzahl der Monate vom Datum der Diagnose bis zum Datum des Todes oder der letzten Nachuntersuchung des Patienten definiert wurde. Krankheitsspezifische Ergebnisse können mit der NCDB nicht beurteilt werden. Daten zum Rückfall oder zur Todesursache werden nicht erfasst.
Zu den sekundären Ergebnissen gehörten: Vorhandensein eines positiven Resektionsrandes (ja/nein), Umstellung auf offenes Verfahren (ja/nein), Aufenthaltsdauer (kontinuierlich), ungeplante Wiederaufnahme ins Krankenhaus innerhalb von 30 Tagen nach der Operation (ja/nein) und postoperative Mortalität nach 30/90 Tagen (ja/nein).
> Statistische Analyse
Statistische Vergleiche zwischen Gruppen wurden unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentests für kontinuierliche Variablen und des c2-Tests von Pearson oder des exakten Fisher-Tests für kategoriale Variablen durchgeführt. Demografische und klinische Merkmale werden anhand von Median und Bereich oder Interquartilbereich für kontinuierliche Variablen sowie Häufigkeit und Prozentsätzen für kategoriale Variablen beschrieben.
Mithilfe einer logistischen Regressionsanalyse wurde ermittelt, ob ein Zusammenhang zwischen klinischen/demografischen Merkmalen und dem chirurgischen Ansatz (SMI vs. SA) bestand. Zur Schätzung des Überlebens wurde die Kaplan-Meier-Methode verwendet und mit dem Log-Rank-Test verglichen.
Zur Analyse des Gesamtüberlebens wurde das multivariable Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodell verwendet. Die NCDB enthält keine Überlebensdaten für im Jahr 2016 diagnostizierte Patienten, daher wurden diese Patienten nicht in die Überlebensanalysen einbezogen. Für statistische Analysen wurde die StataSE-Software v16.0 (Stata Corp, LLC, College Station, TX) verwendet. Zur Angabe der statistischen Signifikanz wurde ein AP- Wert < 0,05 verwendet.
| Ergebnisse |
> Demografische und klinische Daten
Insgesamt wurden 276 Patienten in diese Analyse einbezogen: 140 (50,7 %) unterzogen sich einer SA und 136 (49,3 %) einem SMI. Ein größerer Anteil weißer Patienten erlitt einen SMI (77,9 % vs. 68,6 %; P = 0,029) im Vergleich zu SA. Ansonsten waren die demografischen Merkmale zwischen den Gruppen ähnlich.
Bei Patienten mit SA waren die Tumoren im Vergleich zu Patienten mit SMI größer (8,2 vs. 4,7 cm; P < 0,01). Ein größerer Anteil der Tumoren ≥ 6 cm wurde im Vergleich zu SMI einer geplanten SA unterzogen (69,6 % vs. 25,1 %; P < 0,01). Es gab keinen Unterschied in der Lateralität. Von den SMIs wurden 22 (16,2 %) robotergesteuert und 114 (83,8 %) laparoskopisch durchgeführt.
> Faktoren im Zusammenhang mit der minimalinvasiven Adrenalektomie
Eine multivariate logistische Regression wurde durchgeführt, um zu bestimmen, ob demografische oder klinische Faktoren mit SMI im Vergleich zu SA assoziiert waren. Es gab einen Trend zu einer höheren Wahrscheinlichkeit für SMI bei weißen Patienten im Vergleich zu schwarzen/anderen Rassen (Odds Ratio [OR] = 1,89; P = 0,065).
Andere demografische Faktoren standen nicht im Zusammenhang mit dem chirurgischen Ansatz. Lateralität war nicht mit SMI verbunden, aber eine zunehmende Tumorgröße war mit einer Abnahme der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines SMI verbunden (≥ 6 cm vs. < 6 cm: OR = 0,23; P < 0,001).
> Kurzfristige postoperative Ergebnisse
Von den Patienten, die sich einem SMI unterzogen, mussten 16 (11,6 %) auf eine offene Operation umgestellt werden. Mit zunehmender Tumorgröße nahm die Konversion zu (< 6 cm vs. ≥ 6 cm: 9,2 % vs. 17,0 %; P = 0,182), erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.
Die Raten der positiven Marge, der ungeplanten Wiederaufnahme und der 30/90-Tage-Mortalität waren zwischen SMI und SA ähnlich. Beim Vergleich von laparoskopischen und robotischen Adrenalektomien gab es keinen Unterschied in der Randpositivität (13,3 % vs. 15,8 %; P = 0,723).
Ebenso gab es bei der Stratifizierung nach Tumorgröße (<6 oder ≥6 cm) keinen Unterschied in der positiven Margenrate basierend auf dem Ausgangsansatz. Die mittlere Aufenthaltsdauer war nach SA doppelt so lang wie nach SMI (6 vs. 3 Tage; P < 0,001).
Eine Subgruppenanalyse der kurzfristigen Ergebnisse wurde bei Patienten mit malignem Phäochromozytom ≥6 cm basierend auf einem chirurgischen Ansatz durchgeführt. Die postoperative 90-Tage-Mortalitätsrate war zwischen SA und SMI ähnlich (6,4 % vs. 8,3 %; P = 0,324), ebenso wie die Rate positiver Margen (15,6 % vs. 7,9 %; P = 0,392) und ungeplanter Wiederaufnahmen (5,4 %). vs. 4,3 %; P = 0,774). Die Aufenthaltsdauer war nach SA im Vergleich zu SMI länger (6 vs. 4 Tage; P = 0,002).
> Überlebensanalyse
Das Gesamtüberleben der Patienten war bei den beiden chirurgischen Ansätzen ähnlich ( P = 0,226). Auch die 5-Jahres-Überlebensraten waren zwischen SA (74,3 %) und SMI (79,1 %) ähnlich. Basierend auf dem chirurgischen Ansatz gab es keinen signifikanten Unterschied im Überleben zwischen Tumoren < 6 cm und ≥ 6 cm.
Unter Verwendung der multivariablen Risikoregression hatte der chirurgische Ansatz keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben (SMI vs. SA: Hazard Ratio [HR] = 1,169; P = 0,667), wenn er an Alter, Geschlecht, Rasse, Versicherungsart und Art der Gesundheitseinrichtung angepasst wurde , Charlson-Deyo-Komorbiditätsindex, Lateralität und Tumorgröße. Eine erhöhte Tumorgröße war mit einem schlechteren Überleben verbunden (≥ 6 cm vs. < 6 cm: ORR = 2,343; P = 0,024).
| Diskussion |
Die chirurgische Resektion eines malignen Phäochromozytoms ist im Vergleich zur nichtoperativen Behandlung mit einem Überlebensvorteil verbunden [24,25].
Aufgrund der Seltenheit dieser Krankheit liegen nur wenige Daten zu postoperativen Ergebnissen vor und beschränken sich häufig auf Studien an einzelnen Institutionen oder auf nichtmaligne Fälle.
Anhand einer nationalen Datenbank zeigen die Autoren, dass die kurz- und langfristigen Ergebnisse nach einer Adrenalektomie bei malignem Phäochromozytom zwischen offenen und minimal-invasiven Ansätzen zur Adrenalektomie ähnlich sind. Diese Daten sind wichtig, da die Adrenalektomie häufig die einzige Therapiemethode bei Patienten mit resektablem malignen Phäochromozytom ist [1] und sie legen nahe, dass SMI für ausgewählte Patienten geeignet sein könnte.
SMI für Phäochromozytome wurde erstmals 1992 beschrieben [26]. Seitdem wurden in zahlreichen Studien kurzfristige postoperative Ergebnisse analysiert [5-8,16,27,28]. Ein entscheidender Aspekt der Adrenalektomie bei malignen Phäochromozytomen ist die vollständige Resektion unter Erhalt einer vollständigen Tumorkapsel (d. h. eine randnegative Resektion).
An dieser Stelle empfehlen die Endocrine Society Clinical Practice Guidelines , dass Tumoren ≥ 6 cm oder solche mit Anzeichen einer lokalen Invasion einer SA unterzogen werden, um das Risiko einer Tumorruptur zu verringern und die Rate unvollständiger Resektionen zu verringern [4]. . Allerdings haben kleine Studien die Sicherheit von SMI bei Phäochromozytomen ≥ 6 cm untersucht [13,29,30].
In der vorliegenden Studie wurde kein Zusammenhang zwischen dem anfänglichen chirurgischen Ansatz und der Resektionsrandpositivität festgestellt, selbst bei größeren Tumoren. Für Patienten mit einem malignen Phäochromozytom <6 cm scheint die SMI eine sinnvolle Option zu sein.
Bemerkenswert ist, dass die Stichprobengröße von Patienten, die sich einer SMI wegen eines malignen Phäochromozytoms ≥ 6 cm unterzogen, in der vorliegenden Analyse begrenzt war. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um festzustellen, ob minimalinvasive Resektionen für größere maligne Phäochromozytome geeignet sind.
Die Verweildauer nach SA war in dieser Analyse doppelt so hoch wie nach SMI (6 vs. 3 Tage), was mit früheren Berichten vergleichbar ist [27,31]. Interessanterweise zeigte eine Studie zu SMI an zwei akademischen medizinischen Zentren, dass fast 50 % der SMIs ambulant durchgeführt wurden, darunter einige Patienten mit Phäochromozytomen ( n = 14; 6,9 % der Studienpopulation) [16].
Bei stationären Patienten mit SMI betrug die mittlere Verweildauer etwa 1 Tag, was 2 Tage weniger im Vergleich zur vorliegenden Studie ist. Diese Diskrepanz ist wahrscheinlich multifaktoriell.
In der vorliegenden Analyse hatten etwa 11 % der Patienten, bei denen ein vollständiger SMI durchgeführt wurde (d. h. keine Konvertierung erforderlich war), eine Aufenthaltsdauer von ≥ 10 Tagen. Dies könnte ein Hinweis auf postoperative Komplikationen sein und sich wahrscheinlich auf die mittlere Verweildauer auswirken.
Darüber hinaus umfasste die berichtete Aufenthaltsdauer in den zuvor genannten Studien mehrere Nebennierenpathologien und nicht nur Phäochromozytome. Die perioperative Versorgung von Patienten mit Phäochromozytom kann die Behandlung schwieriger hämodynamischer Veränderungen umfassen [32], die einen mehrtägigen Krankenhausaufenthalt des Patienten erfordern können.
Die vorliegende Analyse zeigte auch, dass Patienten mit malignem Phäochromozytom, die sich einer Adrenalektomie unterzogen hatten, unabhängig vom chirurgischen Ansatz eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 76 % hatten.
Nach bestem Wissen der Autoren ist dieser Befund neu. Wie bereits erwähnt, ist die präoperative Klassifizierung eines Phäochromozytoms als bösartig eine Herausforderung [22]. Daher können Phäochromozytome, von denen angenommen wird, dass sie gutartig sind und die durch SMI reseziert wurden, im endgültigen Pathologiebericht als bösartig eingestuft werden.
Die Daten aus dieser Studie sind insofern beruhigend, als dass das Gesamtüberleben zwischen SA und SMI ähnlich ist, wenn man die Tumorgröße, die Lateralität und andere klinisch-demografische Variablen berücksichtigt. Im Gegensatz dazu war eine erhöhte Tumorgröße mit einem schlechteren Überleben verbunden. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass SMI ein akzeptabler Ansatz für kleine maligne Phäochromozytome (<6 cm) sein könnte, bei größeren Tumoren sollte jedoch der geplanten SA mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden.
Schließlich wurde bei der Berücksichtigung anderer demografischer und klinischer Merkmale ein Trend zu einer geringeren Wahrscheinlichkeit eines SMI bei nicht-weißen Patienten festgestellt. Innerhalb der Grenzen der NCDB gab es keine identifizierbaren Variablen, die diesen Unterschied erklären könnten. Eine kürzlich durchgeführte Analyse der nationalen Datenbank zeigte, dass von 1141 Adrenalektomien wegen unterschiedlicher pathologischer Zustände 23 % Minderheiten (d. h. nicht-weiße Rassen) angehörten, ähnlich wie in der vorliegenden Studie [33].
Bei Patienten, die einer Minderheit angehören, ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie von einem Chirurgen mit geringem Volumen behandelt werden, und es kommt häufiger zu postoperativen Komplikationen [33]. Im zuvor erwähnten Bericht gab es keinen Unterschied im chirurgischen Vorgehen aufgrund der Rasse; Allerdings waren 87,5 % aller Adrenalektomien minimalinvasiv [33].
Andere Berichte haben auch gezeigt, dass Angehörige ethnischer Minderheiten eher von Chirurgen mit geringem Volumen versorgt wurden [34] und sich seltener einer Adrenalektomie wegen Nebennierenrindenkarzinoms [35] oder einer Metastasektomie wegen Nebennierenmetastasen unterziehen mussten. [36].
Diese Studien scheinen ein gemeinsames Thema zu unterstützen: Bei der chirurgischen Behandlung von Nebennierenerkrankungen bestehen Rassenunterschiede. Zukünftige Bemühungen sollten darauf abzielen, sicherzustellen, dass alle Patienten mit Nebennierenpathologie Zugang zu einer qualitativ hochwertigen Versorgung haben.
Trotz der Verwendung einer großen Stichprobengröße weist die vorliegende Studie zahlreiche Einschränkungen auf. Am wichtigsten ist vielleicht, dass die NCDB keine klinischen oder pathologischen Staging-Daten (TNM-Stadium) für Patienten mit malignem Phäochromozytom enthält. Ebenso hatten die Autoren keinen Zugriff auf Querschnittsbilder, sodass wichtige präoperative Daten (z. B. lokale Invasion, Lymphadenektomie) nicht in die Analysen einbezogen werden konnten.
Die Tumorgröße wurde als Ersatz für die Krankheitslast herangezogen. Alle im NCDB erfassten Phäochromozytome gelten als bösartig; Allerdings erfasst der Datensatz außer der Invasivität keine histopathologischen Merkmale, die mit Malignität assoziiert sind [22]. Daher ist es möglich, dass nichtmaligne Fälle in die Analyse einbezogen wurden. Die Autoren sind jedoch der Ansicht, dass dies der klinischen Realität sehr nahe kommt.
Die präoperative Bestätigung eines malignen Phäochromozytoms bei Patienten ohne lokale Invasion oder metastasierende Erkrankung (ähnlich wie in der vorliegenden Kohorte) ist eine Herausforderung. Es wurde darauf geachtet, Patienten mit dokumentierter metastasierender Erkrankung auszuschließen, um diese Analyse direkt auf Patienten mit lokalisierter Erkrankung zu übertragen, die sich einer Operation unterziehen.
Die Autoren glauben, dass diese Daten insofern beruhigend sind, als dass selbst wenn ein Phäochromozytom mit SMI reseziert wurde und bei der pathologischen Untersuchung festgestellt wurde, dass es bösartig ist, die postoperativen Ergebnisse denen einer geplanten SA ähnelten.
Daten zum Wiederauftreten werden nicht erfasst, daher beschränkt sich die Analyse der Langzeitergebnisse auf das Gesamtüberleben. Auch bezüglich des Vorgehens (transperitoneal oder retroperitoneal) lagen keine konkreten operativen Angaben vor; Daher handelt es sich bei der in dieser Studie verwendeten chirurgischen Kohorte wahrscheinlich um eine heterogene Stichprobe. Ebenso sind die Ursachen für die Konversion (z. B. hämodynamische Probleme, Blutverlust, Verwachsungen, vermuteter Kapselriss usw.) nicht bekannt.
Informationen darüber, warum ein bestimmter chirurgischer Ansatz gewählt wurde (z. B. Präferenz des Chirurgen, Krankenhausressourcen, Patientenfaktoren usw.), waren ebenfalls nicht verfügbar. Detaillierte Komorbiditäten der Patienten werden nicht erfasst, daher wurde der Charlson-Deyo-Score als Ersatzmarker verwendet.
Die NCDB erhält Daten nur von Krankenhäusern, die von der Commission on Cancer akkreditiert sind . Daher sind die Ergebnisse dieser Arbeit möglicherweise nicht auf alle Gesundheitszentren in den USA anwendbar. Trotz dieser Einschränkungen deuten diese Daten darauf hin, dass maligne Phäochromozytome bei entsprechend ausgewählten Patienten, beispielsweise solchen mit Tumoren <6 cm, mit SMI behandelt werden können.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit malignen Phäochromozytomen durch eine Adrenalektomie ein längeres Überleben erreichen können.
SMI ist mit einer Verkürzung der Krankenhausaufenthaltsdauer verbunden, und andere kurz- und langfristige Ergebnisse sind mit SA bei malignen Phäochromozytomen <6 cm vergleichbar. Für Tumoren ≥ 6 cm ergab diese Analyse im Vergleich zu SA kein statistisch signifikantes Risiko für SMI, aufgrund der begrenzten Stichprobengröße dieser Kohorte können jedoch keine fundierten Empfehlungen zu SMI abgegeben werden.
