Ungewöhnliche Formen von Diabetes

Einführung

Im Vereinigten Königreich leiden etwa 90 % der Diabetiker an Typ-2-Diabetes (T2D), etwa 8 % an Typ-1-Diabetes (T1D) und fast 2 % an anderen Formen von Diabetes.

• T1D tritt im Allgemeinen bei jungen, dünnen Patienten mit deutlichen Symptomen wie Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust und diabetischer Ketoazidose (DKA) auf.
   
• T2D betrifft in der Regel ältere, übergewichtige Menschen und wird im Allgemeinen zunächst mit oralen Medikamenten behandelt .
   
• MODY: Wenn das Erscheinungsbild atypisch ist, sollten andere Formen von Diabetes in Betracht gezogen werden, beispielsweise der Altersdiabetes junger Menschen (MODY) bei einer jungen, dünnen Person mit leichter Hyperglykämie und einer starken Familienanamnese. von Diabetes, der in einem frühen Alter diagnostiziert wird.
   
• LADA: Bei schlanken Erwachsenen mittleren Alters mit Hyperglykämie sollte an einen Autoimmundiabetes (LADA) gedacht werden. Wenn der Patient nicht weiß und übergewichtig ist, sollte ein DKA-anfälliger Diabetes vermutet werden.

Ätiologische Einteilung des Diabetes mellitus
Schwangerschaftsdiabetes
Genetische Defekte in der β-Zellfunktion	Vorübergehender Neugeborenendiabetes  Permanenter Neugeborenendiabetes  Mitochondriale DNA-Mutationen
Genetische Defekte in der Insulinwirkung	Insulinresistenz Typ A  Kobold  Rabson-Mendenhall-  Syndrom Lipoatrophischer Diabetes
Exokrine Pankreaserkrankung	Pankreatitis  Trauma/Pankreatektomie  Neoplasie  Zystische Fibrose  Hämochromatose  Fibrokalkulöse Pankreatopathie
Endokrinopathien	Akromegalie,  Cushing-Syndrom,  Glucagonom,  Phäochromozytom,  Hyperthyreose  , Somatostatinom
von Drogen hervorgerufen	Pentamidin  Nikotinsäure  Glukokortikoide  Schilddrüsenhormon  Diazoxid  Beta-adrenerge Agonisten  Thiazide  Gamma-Interferon  Immuntherapie usw.
Infektionen	Angeborenes Röteln  -Cytomegalievirus
Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes	Anti-Insulinrezeptor-Antikörper
Andere genetische Syndrome im Zusammenhang mit Diabetes	Down-Syndrom,  Klinefelter-Syndrom,  Turner-  Syndrom, Wolfram-Syndrom,  Friedreich-Ataxie,  Huntington-Chorea,  Laurence-Moon-Biedl-  Syndrom, Myotone Dystrophie,  Porphyrie,  Prader-Willi-Syndrom

Midlife-Diabetes bei jungen Menschen

MODY ist eine Gruppe monogener β-Zell-Erkrankungen, auch bekannt als monogener Diabetes .

Sie zeichnet sich durch einen frühen Beginn (normalerweise <25 Jahre), eine autosomal-dominante Übertragung, das Fehlen von Autoimmunmarkern, das Fehlen einer Insulinresistenz und eine Insulinunabhängigkeit aus.

Es wird geschätzt, dass es bei 1 bis 2 % der mit Diabetes diagnostizierten Patienten auftritt, und im Vereinigten Königreich wird die Prävalenz von MODY auf 108 Fälle/Million geschätzt. Dies kann jedoch eine erhebliche Unterschätzung sein und diese Zahlen werden erst dann als korrekt angesehen, wenn Screening-Studien in der Allgemeinbevölkerung durchgeführt werden. Die häufigsten Mutationen sind Hepatozyten-Kernfaktor 1 Alpha (HNF1α; 52 %), Glucokinase (GCK; 32 %) und HNF4α (10 %).

> Hepatozyten-Kernfaktor-1-Alpha-Gen

Mutationen im HNF1α-Gen auf Chromosom 3, früher MODY3 genannt, sind mit einem fortschreitenden Defekt der Insulinsekretion verbunden. Diese Mutationen führen auch zu einer niedrigen Nierenschwelle für Glukose, weshalb Träger dieser Mutationen an Glykosurie leiden.

Menschen mit MODY HNF-1 können mikro- und makrovaskuläre Komplikationen entwickeln, wie sie bei T1D und T2D auftreten, und haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität. Sie reagieren äußerst empfindlich auf Sulfonylharnstoffe, mit denen sie oft über Jahre hinweg eine ausgezeichnete Blutzuckerkontrolle aufrechterhalten, obwohl einige Patienten schließlich eine Insulintherapie benötigen.

> Glucokinase-Gen

Das früher MODY2 genannte GCK-Gen befindet sich auf Chromosom 7. Diese Mutation führt zu einer höheren Glukoseschwelle, die durch die Insulinsekretion stimuliert wird. Die Insulinsekretion bleibt reguliert und daher ist die Hyperglykämie normalerweise mild und stabil. Die Patienten sind asymptomatisch und eine Hyperglykämie wird häufig zufällig oder während der Schwangerschaft festgestellt. Es wurden keine diabetesbedingten mikrovaskulären Komplikationen beobachtet.

Es gibt keine großen Studien zur Bewertung langfristiger makrovaskulärer Auswirkungen, aber GCK-Mutationsträger scheinen kardiovaskuläre Risikoprofile zu haben. Außerhalb der Schwangerschaft ist keine Behandlung erforderlich. Während der Schwangerschaft werden Frauen engmaschig überwacht und gelegentlich wird Insulin eingesetzt. Wenn der Fötus jedoch makrosomal ist, besteht die wichtigste Behandlungsmethode in einer frühen Entbindung.

> Hepatozyten-Kernfaktor-4-Alpha-Gen

Das früher als MODY1 bekannte HNF4α-Gen befindet sich auf Chromosom 20 und wird sowohl in der Leber als auch in den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse exprimiert. Seine Funktion besteht darin, die HNF1α-Aktivität positiv zu regulieren und ist daher in ähnlicher Weise mit einer abnormalen Reaktion der Insulinsekretion auf Glukose verbunden. Im Gegensatz zu HNF1α haben HNF4α-Mutationsträger einen normalen Nierenglukoseschwellenwert. Ähnlich wie bei HNF1α können bei Patienten mikro- und makrovaskuläre Komplikationen auftreten; und reagieren auch äußerst empfindlich auf Sulfonylharnstoffe.

Forschung

Ärzte sollten MODY vermuten, wenn die Patienten jung sind, in der Familienanamnese in jungen Jahren (< 30 Jahre) Diabetes diagnostiziert wurde, keine Anzeichen einer Insulinresistenz vorliegen und nicht insulinabhängig sind .

Diese Untersuchungen sind nützlich, um die Diagnose zu unterstützen, wenn ein klinischer Verdacht besteht: negatives Autoantikörperprofil (zytoplasmatische Inselzell-Autoantikörper (ICA), Glutaminsäure-Decarboxylase-Autoantikörper (GAD65), Insulinom-assoziierte Autoantikörper 2 (IA2), Zink-8-transportierende Autoantikörper [ZnT8 ]) und ausreichende C-Peptid-Spiegel im Vergleich zu gepaarten Blutzuckerspiegeln.

Das hochempfindliche C-reaktive Protein, das unter der Transkriptionskontrolle von HNF1α steht, ist bei Patienten mit HNF1α-Mutationen niedriger. Aufgrund seiner geringen Kosten und Verfügbarkeit könnte es als Biomarker zur Identifizierung von Personen mit HNF1α MODY verwendet werden. Das Kreatinin/Urin-C-Peptid-Verhältnis ist ebenfalls wichtig, als praktisches Hilfsmittel für ambulante Patienten, bei denen es notwendig ist, zwischen MODY HNF1α und MODY HNF4α und T1D mit einer Evolution von mehr als 5 Jahren zu unterscheiden.

Es gibt einen Online- MODY-Wahrscheinlichkeitsrechner, der dabei helfen kann, den klinischen Verdacht auf MODY zu quantifizieren. Er finden Sie unter: www.diabetesgenes.org. Letztendlich wird die Diagnose durch einen Gentest gestellt. Ärzte sollten sich an einen Diabetologen oder klinischen Genetiker wenden. Das MODY-Gentestformular finden Sie auch auf der entsprechenden Website.

Latenter Autoimmundiabetes bei Erwachsenen

LADA ist eine heterogene Erkrankung, die Merkmale von T1D und T2D aufweist. Typischerweise handelt es sich um einen Typ-2-Diabetes-Diabetes, das jedoch mit dem Übergang zu einer frühen Insulintherapie verbunden ist. Es wird diskutiert, ob LADA eine eigenständige Einheit oder einfach nur Teil des T1D-Spektrums ist.

Studien deuten darauf hin, dass LADA für 2 bis 12 % der Fälle verantwortlich ist, die im Erwachsenenalter auftreten. Im Vergleich zu T2D sind Menschen mit LADA tendenziell jünger und dünner und haben eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen.

Merkmale des metabolischen Syndroms treten bei LADA tendenziell ähnlich oder häufiger auf als bei T1D.

Es weist eine beträchtliche Heterogenität auf und manchmal sind sein Phänotyp und seine Merkmale nicht von T1D oder T2D zu unterscheiden. Es wurde angenommen, dass LADA eine heimtückischere Erscheinungsform von T1D darstellt, aber im Gegensatz zum typischen T1D tritt es nicht akut mit DKA oder als diabetischer Notfall mit Insulinbedarf auf.

Im Allgemeinen tritt es nach dem 30. Lebensjahr auf, unabhängig vom Insulinspiegel zum Zeitpunkt der Diagnose. seit mehr als 6 Monaten und Vorliegen positiver Autoantikörper für Diabetes.

Eine Analyse der an der UKPDS-Studie teilnehmenden Patienten zeigte nach Bereinigung um Störfaktoren keine signifikanten Unterschiede in den kardiovaskulären Ergebnissen im Vergleich zu Patienten mit T2DM.

Es wurde auch beobachtet, dass Patienten mit LADA im Vergleich zu Patienten mit T2D ein höheres Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen hatten, was auf eine schlechtere Blutzuckerkontrolle zurückzuführen ist. Daher sollte die Optimierung der Blutzuckerkontrolle und die Sekundärprävention diabetischer Komplikationen ein wichtiger Aspekt bei der Behandlung von LADA sein.

Forschung

Wie bereits erwähnt, ist die Positivität für Autoantikörper ein Merkmal von LADA, wobei der GAD65-Antikörper am empfindlichsten ist. Bis zu 90 % der Patienten mit LADA haben positive Autoantikörper.

Daher ist der GAD65-Antikörper ein guter Screening-Antikörper, und wenn bei einem GAD65-negativen Patienten weiterhin ein starker Verdacht auf LADA besteht, sollten andere Diabetes-Autoantikörper getestet werden. C-Peptid ist als Marker der endogenen Insulinproduktion eine nützliche Managementhilfe. Bei LADA neigen die Patienten dazu, sich in einem niedrigen, aber dennoch nachweisbaren Ausmaß vorzustellen.

Behandlung

Die LADA-Behandlung zielt darauf ab, die Insulinsekretionskapazität zu erhalten, indem sie bei Bedarf mit Insulin beginnt und eine standardmäßige Sekundärprävention diabetischer Komplikationen durchführt.

Sulfonylharnstoffe können den Abfall des C-Peptid-Spiegels beschleunigen und werden für die Behandlung von LADA nicht empfohlen. Eine aktuelle Konsenserklärung eines internationalen Expertengremiums schlägt die Verwendung von C-Peptid als Leitfaden für die Behandlung von LADA vor.

Der C-Peptidspiegel sollte gleichzeitig mit dem Blutzucker gemessen werden und zwischen 13,30 mg/ml und 130 mg/ml liegen. Wenn die C-Peptid-Spiegel <900 mg/ml betragen, wird eine Mehrfachinsulintherapie empfohlen und der Patient sollte als T1D behandelt werden. Wenn die C-Peptid-Spiegel zwischen 900 mg/ml und 2.120 mg/ml liegen, sollte der Patient als T2D behandelt werden und die Verwendung von Sulfonylharnstoffen vermieden werden.

Die C-Peptid-Werte sollten alle 6 Monate wiederholt werden. Bei Werten > 2.120 mg/ml wird dies als T2D behandelt und die Messungen werden wiederholt, wenn eine Verschlechterung der Glukosekontrolle festgestellt wird.

Diabetes neigt zur Ketose

Ketose-anfälliger Diabetes ist durch DKA bei Patienten gekennzeichnet, die nicht die typischen Merkmale von T1D aufweisen. Nach einer anfänglichen Insulinbehandlung und einer Verbesserung der Blutzuckerkontrolle kommt es häufig zu einer deutlichen Verbesserung der β-Zellfunktion, sodass die Insulintherapie innerhalb weniger Monate abgebrochen werden kann. Bei diesen Patienten kommt es aufgrund der Glukosetoxizität auf β-Zellen zu einer akuten Verringerung der Insulinsekretion und -wirkung.

Eine Insulinbehandlung kann die Hyperglykämie und die Funktion der β-Zellen verbessern und somit die Notwendigkeit einer weiteren Insulintherapie innerhalb von Monaten überflüssig machen.

Dies tritt am häufigsten bei Menschen nicht-weißer ethnischer Zugehörigkeit auf, insbesondere bei schwarzen oder afro-karibischen Menschen, mit einer starken männlichen Dominanz, einer starken Familiengeschichte, einem höheren Alter und einem höheren Body-Mass-Index. Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen einem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (eine Erkrankung, die bei westafrikanischen Männern häufig vorkommt) und einem zu Ketose neigenden Diabetes.

Es ist wichtig, diese klinische Entität zu erkennen, da eine unnötige Fortsetzung der Insulintherapie zu einer stärkeren Gewichtszunahme, Hypoglykämie und einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führen kann. Andererseits könnte eine falsche Diagnose dieser Patienten mit T2D die Bedeutung der Kontrolle der Ketone vernachlässigen, wenn diese verändert sind.

Untersuchungen und Management

DKA sollte gemäß den DKA-Protokollen behandelt werden und alle Patienten sollten mit Insulin entlassen werden. Nach der Entlassung sollte das Diabetes-Team die Patienten begleiten, um die Funktion der β-Zellen mit C-Peptid-Messungen neu zu bewerten und die Autoimmunität zu beurteilen. Sie müssen ein negatives Autoantikörperprofil aufweisen.

Typischerweise sind die C-Peptid-Spiegel zum Zeitpunkt der DKA niedrig und steigen im Laufe einiger Wochen oder Monate an. Bei den meisten Patienten mit ausreichend C-Peptid im Vergleich zu ihrem Glukosespiegel kann Insulin sicher abgesetzt werden. Mit einer Diät oder Metformin lassen sie sich einige Jahre lang gut kontrollieren, bei DKA kann es jedoch zu Rückfällen kommen. Patienten mit unzureichendem C-Peptid im Vergleich zu ihrem entsprechenden Glukosespiegel sollten die Insulintherapie fortsetzen.

Sekundäre Ursachen von Diabetes

Es gibt viele sekundäre Ursachen. Obwohl sie viel seltener sind, ist es wichtig, sie zu erkennen, damit die Grunderkrankung mittels Computertomographie (CT) diagnostiziert werden kann, wenn bei älteren Menschen neu aufgetretener T2D mit deutlichem Gewichtsverlust, Anorexie, Bauchschmerzen oder anderen Symptomen auftritt einer exokrinen Insuffizienz.

> Bauchspeicheldrüsenkrebs

Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs kann es in seltenen Fällen zu einer Hyperglykämie aufgrund einer durch den Krebs verursachten Funktionsstörung der Bauchspeicheldrüse kommen. Erwägen Sie die Durchführung eines CT-Screenings auf Bauchspeicheldrüsenkrebs, wenn bei einem älteren Patienten mit deutlichem Gewichtsverlust, Anorexie, Bauchschmerzen oder Manifestationen einer exokrinen Bauchspeicheldrüse ein Typ-2-Diabetes neu aufgetreten ist.

> Hämochromatose

Hämochromatose kann mit Hyperglykämie aufgrund von Eisenablagerungen in der Bauchspeicheldrüse einhergehen. Es sollte ein klinischer Verdacht bestehen, wenn Hauthyperpigmentierung, Arthralgie, Hypogonadismus oder Anzeichen einer Lebererkrankung vorliegen. Zu den Labortests, die mit Hämochromatose in Zusammenhang stehen können, zählen unerklärliche Leberfunktionsstörungen, erhöhte Serumferritinwerte und erhöhte Transferrinsättigungen. Die Diagnose wird durch einen HFE-Genmutationstest bestätigt. Die Diabetesbehandlung bei Hämochromatose ähnelt der bei T2D und kann manchmal auch durch eine Aderlassbehandlung verbessert werden.

Abschluss Diabetes ist eine häufige Erkrankung und betrifft einen großen Teil der Menschen, die wir in der klinischen Praxis behandeln. Obwohl der Hausarzt mit den Erscheinungsformen von T2D und T1D vertraut sein wird, ist es wichtig, auch andere seltene Formen von Diabetes in Betracht zu ziehen, und wenn die Erscheinung atypisch ist, sollten andere Formen von Diabetes vermutet und das Spezialistenteam frühzeitig konsultiert werden.