Pregabalin bei diabetischer peripherer Neuropathie

Die International Association for the Study of Pain beschreibt neuropathischen Schmerz als Schmerz, der aus einer Verletzung oder Erkrankung des somatosensorischen Systems resultiert. Neuropathischer Schmerz ist ein chronisches und belastendes Syndrom, von dem schätzungsweise 7–10 % der Gesamtbevölkerung betroffen sind.

Die schmerzhafte diabetische periphere Neuropathie (pDPN) ist eine der häufigsten Ursachen neuropathischer Schmerzen mit einer geschätzten Prävalenz von 0,8 % in der Allgemeinbevölkerung und bis zu 26 % bei Diabetikern.

Wenn man bedenkt, dass in den USA 29 Millionen Menschen an Diabetes leiden, ist die Belastung durch pDPN hoch. Darüber hinaus sind die Prävalenzraten wahrscheinlich sogar höher als derzeit berichtet, da es in der epidemiologischen Forschung keinen standardisierten Ansatz zur Identifizierung neuropathischer Schmerzen gibt.

Pregabalin ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration und der Europäischen Arzneimittelagentur für die Behandlung neuropathischer Schmerzen aufgrund von DPN zugelassen. Pregabalin bindet an die α2-δ-Untereinheit des Kalziumkanals, verringert den Kalziumeintritt in die Nervenendigungen und schwächt die Freisetzung von Neurotransmittern, die die Schmerzbahnen beeinflussen.

Mehrere randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) haben gezeigt, dass Pregabalin bei der Behandlung chronischer Schmerzen bei Patienten mit pDPN hochwirksam ist. Darüber hinaus zeigte eine gepoolte Analyse von sieben RCTs, dass die Behandlung mit Pregabalin bei Patienten mit pDPN mit einem schnellen und signifikanten dosisabhängigen Einsetzen einer anhaltenden Schmerzlinderung und einer Verringerung schmerzbedingter Schlafstörungen verbunden ist.

Vergleich der therapeutischen Reaktion auf Pregabalin bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer schmerzhafter diabetischer peripherer Neuropathie (pDPN).

Wir haben Daten aus 11 placebokontrollierten Studien gepoolt, um die Wirksamkeit von Pregabalin mit fester oder flexibler Dosierung (150, 300 oder 600 mg/Tag) bei pDPN-Patienten mit mittleren Ausgangsschmerzwerten von ≥4 bis <7 (moderat) zu bewerten. ) oder ≥7 bis ≤10 (schwerwiegend). Es wurde die übertragene Imputation der letzten Beobachtung verwendet.

Pregabalin-vermittelte Schmerzveränderungen, schmerzbedingte Schlafstörungen (PRSI) und der globale Veränderungseindruck des Patienten (PGIC) wurden mit Placebo sowie zwischen mittelschweren und starken Schmerzkohorten verglichen. Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden gemeldet.

Zu Studienbeginn hatten 1816 Patienten mäßige Schmerzen (Pregabalin, n = 1189) und 1119 Patienten starke Schmerzen (Pregabalin, n = 720).

Pregabalin reduzierte die Schmerzwerte am Ende der Studie im Vergleich zu Placebo signifikant, wenn Patienten aller Schmerzstärken kombiniert wurden (alle Dosen; p < 0,05).

In den mittelschweren und starken Schmerzkohorten reduzierte die Behandlung mit Pregabalin (300, 600 mg/Tag oder flexibel) die mittleren Schmerzwerte am Ende der Studie im Vergleich zu Placebo signifikant (p < 0,01).

Die Schmerzreduktion war bei Patienten mit starkem Ausgangsschmerz stärker als bei Patienten mit mäßigem Ausgangsschmerz (Pregabalin 300, 600 mg/Tag oder flexibel; p < 0,0001).

Pregabalin verbesserte PRSI und PGIC in der mittelschweren und schweren Kohorte im Vergleich zu Placebo. Die größte Verbesserung des PRSI trat auch in der schweren Kohorte auf.

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (UE), am häufigsten Schwindel, Schläfrigkeit und periphere Ödeme, traten bei Patienten, die mit Pregabalin behandelt wurden, häufiger auf als bei Patienten, die Placebo erhielten.

In den aktuellen Post- hoc-Analysen haben wir das therapeutische Ansprechen auf Pregabalin bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer pDPN verglichen. Pregabalin (300 mg/Tag, 600 mg/Tag und flexible Dosierung) Darüber hinaus unterstreichen diese Daten die Bedeutung der Dosisauswahl für einen Patienten mit starken Schmerzen zu Studienbeginn.

Schmerzlinderung kann aufgrund des Zusammenhangs zwischen Schmerz und Schlaf zur Verbesserung der schmerzbedingten Schlafstörungen (PRSI) beitragen: Schlafstörungen sind häufig eine Folge einer Schmerzbeeinträchtigung und können selbst das Schmerzempfinden verstärken.

Schmerzzustände, einschließlich pDPN, können am besten behandelt werden, indem man sich auf beide Aspekte der Beziehung konzentriert. Obwohl Pregabalin nicht zur Behandlung schmerzbedingter Schlafstörungen indiziert ist, verbessert es nachweislich die von Patienten berichtete Beurteilung der Schlafqualität bei pDPN, wobei die Verbesserungen bereits nach einer Behandlungswoche sichtbar sind.

Obwohl der Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, sind die bei Patienten mit schmerzhafter diabetischer peripherer Neuropathie (pDPN) unter Pregabalin beobachteten Reaktionen wahrscheinlich auf die α2-δ-Bindung in einer Region des Nervensystems zurückzuführen, die sowohl Schmerzen als auch Schlaf reguliert. .

Präklinische Nervenverletzungsstudien haben Pregabalin mit einer Verringerung der präsynaptischen Freisetzung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) im Locus coeruleus, dem wichtigsten noradrenergen Kern des Gehirns, in Verbindung gebracht, was zur Aktivierung des absteigenden noradrenergen Hemmsystems führt.

Noradrenerge Neuronen, die vom Locus coeruleus ausgehen, sind auch an der Aufrechterhaltung des Tiefschlafs beteiligt. Es wird vermutet, dass eine Nervenverletzung zu einer Deregulierung der Aktivitäten noradrenerger Neuronen durch GABAerge Interneurone führt und möglicherweise für Schlafstörungen verantwortlich ist. Dies könnte erklären, wie die Verwendung von Pregabalin zur Wiederherstellung der noradrenergen Signalübertragung sowohl die Schmerzen als auch den PRSI bei Patienten mit pDPN verbessern kann.

Im Gegensatz zu der Annahme, dass die Ausgangsschmerzstärke ein guter Prädiktor dafür ist, wie gut Patienten auf Pregabalin zur Behandlung von Schmerzlinderung und Schlafstörungen ansprechen, schien die Schmerzstärke keinen klinisch signifikanten Unterschied zu machen. bei der allgemeinen Verbesserung des globalen Gesundheitszustands; Es wurden keine signifikanten Unterschiede im Prozentsatz der PGIC-Responder zwischen der Kohorte mit mittelschweren und starken Schmerzen beobachtet.

Positive Korrelationen zwischen Schmerz, Schlaf und PGIC sind in Studien zu chronischen Schmerzen mit Pregabalin gut dokumentiert. Gepoolte Daten aus 10 placebokontrollierten klinischen Studien mit Pregabalin zeigten eine hohe Korrelation zwischen der prozentualen Veränderung der Schmerzintensität und dem PGIC unabhängig vom Ausgangsschmerz, während höhere Ausgangswerte größere grobe Schmerzreduktionen erforderten, um eine Verbesserung darzustellen. klinisch wichtig.

Die mit der Gesamtmessung der Wirksamkeit verbundenen Komplexitäten rechtfertigen die Notwendigkeit, den Zusammenhang zwischen der Schwere des Ausgangsschmerzes und dem PGIC als Funktion des wahrgenommenen Ansprechens auf die Behandlung weiter zu untersuchen.