| Definizione di avvelenamento da piombo |
L’avvelenamento da piombo (Pb) può essere valutato a 3 livelli: effetti biochimici fondamentali, disfunzione d’organo subclinica e malattia clinica. La presenza di Pb nel campione di sangue di un bambino è un indicatore dell’avvenuta esposizione e assorbimento. Il livello di Pb nel sangue (BLL) è una misura della potenziale tossicità perché è correlato a diversi risultati sulla salute in gruppi di bambini. Tuttavia, esistono limitazioni all’interpretazione dei singoli risultati.
Ciò che viene misurato non è il Pb plasmatico, il componente immediato e più pericoloso del Pb sanguigno, che può lasciare il compartimento sanguigno ed entrare nelle cellule. Piuttosto, a causa dei limiti storici del laboratorio, viene misurato l’enorme contenuto di Pb (≈98%) dei globuli rossi . Pertanto, il BLL è una misura surrogata in 2 fasi del Pb rimosso dalla cellula tissutale, il sito di maggiore tossicità.
Inoltre, il tempo di residenza (simile all’emivita, termine strettamente definito come il tempo necessario affinché la radioattività di un isotopo diminuisca del 50%) degli atomi di Pb nel sangue è molto diverso da quello degli organi in cui è prodotto. accumula
Se gli atomi di Pb vengono iniettati nel sangue, la metà scompare dopo circa 3 settimane. Al contrario, quelli che raggiungono ed entrano nelle cellule cerebrali rimangono per 1 o 2 anni.
La maggior parte del Pb accumulato nell’organismo attraverso l’esposizione prolungata si trova nello scheletro, dove può rimanere per anni o decenni.
Trovare Pb in un singolo campione di sangue, presupponendo che rifletta accuratamente la quantità di Pb nel sangue del bambino in quel momento e non sia dovuto alla contaminazione del campione o ad altri problemi di laboratorio, non definisce la durata dell’esposizione al Pb. , l’accumulo di Pb o il grado di tossicità. Indica l’esposizione passata o attuale. Tuttavia, poiché esistono molti studi che correlano i BLL nelle popolazioni con gli esiti sanitari, rimane il gold standard per la valutazione del rischio di danno.
Nuovi metodi di laboratorio, come la spettrometria di massa al plasma accoppiato induttivamente, sempre più disponibili, consentono la misurazione di quantità di nanogrammi per decilitro di Pb nel plasma.
Questi metodi più recenti potrebbero consentirci di definire finalmente una soglia per il rischio di tossicità da Pb utilizzando questa misura. Al momento non è stato determinato un BLL “sicuro”, ovvero qualsiasi BLL superiore a 0 µg/dL (> 0 µmol/L) può essere associato a tossicità in individui sensibili.
| Biochimica del piombo |
I bambini ingeriscono Pb. Il Pb entra raramente nel corpo di un bambino attraverso l’inalazione e l’assorbimento polmonare. Con poche eccezioni, i composti del Pb non penetrano in modo significativo nella pelle a livello topico per alterare sensibilmente i BLL. Il Pb attraversa la placenta; I BLL nelle donne in gravidanza e nei feti sono altamente correlati.
Quando particelle contenenti Pb, come scaglie di vernice o polvere derivata da tali scaglie, vengono ingerite, solo una piccola quantità viene digerita abbastanza da provocare il rilascio di ioni Pb in una fase liquida. Ciò impedisce la morte che potrebbe verificarsi mangiando un singolo frammento di vernice premium degli anni ’30 e ’40 delle dimensioni dell’unghia di un bambino. Quel chip potrebbe contenere 500.000 µg di Pb.
Tuttavia, solo pochi microgrammi verranno rilasciati per essere disponibili per l’assorbimento. Sebbene gli atomi di Pb abbiano un peso atomico di circa 207 e il calcio (Ca) abbia un peso atomico di circa 40, l’atomo di Pb è compattato molto più densamente, producendo un raggio più piccolo. Può scivolare attraverso i canali del Ca per entrare nelle cellule.
All’interno delle cellule, il Pb è distribuito nel citoplasma e nel nucleo. Il piombo si lega alle proteine attraverso la competizione con Ca, zinco e altri metalli nei siti di legame ionico, nonché con gruppi sulfidrilici, amminici, fosfati e carbossilici accessibili. Induce cambiamenti conformazionali, alterando così la funzione. Ad esempio, la calmodulina è una proteina fondamentale che normalmente lega il Ca, che attiva la proteina, rendendola capace di molteplici azioni a valle.
Pb diminuisce queste funzioni. Le vie di produzione della molecola possono essere influenzate dal Pb a molteplici livelli enzimatici. La migliore descrizione è carenza di Pb nella via dell’eme. L’eme non è solo una parte dell’emoglobina, ma è anche un componente essenziale degli enzimi del citocromo p450 coinvolti nella steroidogenesi, nel metabolismo della vitamina D, nella disintossicazione e nel metabolismo degli acidi grassi. La via enzimatica del citocromo p450 è così cruciale che è distribuita ubiquitariamente in quasi tutte le cellule del corpo. Tre degli 8 enzimi nella via sono suscettibili all’inibizione del Pb.
Il secondo enzima, l’acido d-aminolevulinico deidratasi (ALAD), è uno dei principali chelanti del Pb negli eritrociti ed è molto sensibile al Pb. BLL di almeno 10 µg/dL (≥ 0,48 µmol/L) inibiscono sufficientemente la funzione di questo enzima per aumentare la concentrazione del suo substrato, l’acido d-aminolevulinico. La carenza congenita di ALAD provoca una delle sindromi di porfiria, indicando che un eccesso di substrato di questo enzima può essere tossico.
È interessante notare che i pazienti che ricevono una terapia chelante per l’avvelenamento da Pb che si traduce in una riduzione delle BLL hanno un recupero immediato della funzione ALAD. I polimorfismi nel gene ALAD determinano la produzione di proteine con diverse affinità di legame del piombo; questi possono differenziare le popolazioni a rischio di tossicità da Pb, cioè, mentre la funzione enzimatica della proteina può diminuire, essa agisce sequestrando il Pb, prevenendo così la tossicità altrove. L’ultimo enzima della via dell’eme è la ferrochelatasi. Questo enzima promuove il legame del ferro (Fe) alla protoporfirina.
Livelli di Pb superiori a 20 µg/dL (> 0,97 µmol/L) sono associati a una funzione enzimatica alterata, con conseguente aumento dei livelli di protoporfirina e infine ridotta produzione di eme. . Nei bambini con BLL più elevati, misurazioni seriali dei livelli di protoporfirina negli eritrociti sono un utile indicatore non solo degli effetti del Pb ma del successo degli interventi per ridurre il carico di Pb nel corpo del bambino.
I livelli di protoporfirina diminuiscono lentamente dopo che viene impedita l’ingestione di Pb. In sintesi, gli effetti cellulari del Pb comportano non solo una riduzione della produzione di prodotti essenziali ma anche un aumento delle concentrazioni di substrati non metabolizzati che possono essere tossici di per sé.
| Effetti subclinici del piombo |
Quando in un organo si accumulano sufficienti alterazioni biochimiche, si verifica una malattia subclinica. L’organo che sembra essere più sensibile al Pb è il cervello , e sono gli effetti sul cervello che hanno ampiamente guidato gli sforzi di sanità pubblica per eliminare l’esposizione infantile al Pb negli ultimi 40 o più anni.
I test della funzione cognitiva e comportamentale indicano relazioni inverse con BLL in tutto lo spettro di età; Non è limitato ai bambini. Infatti, gli studi sulle concentrazioni plasmatiche materne di Pb o BLL durante la gravidanza, compreso il primo trimestre, trovano correlazioni inverse con i punteggi cognitivi della prole anche 2 anni dopo la nascita.
Le stime dell’associazione tra BLL e punteggi di tipo IQ derivate da molteplici studi su bambini indicano una perdita di circa 0,5 punti IQ per ogni 1 µg/dL (0,05 µmol/L) di aumento di BLL, sebbene l’associazione possa non essere lineare.
In un’analisi composita di 7 studi longitudinali su oltre 1.300 bambini, BLL da 2 a 10 µg/dL (0,10-0,48 µmol/L) sono stati associati a un calo di 4 punti del QI rispetto a un ulteriore calo di 2 punti per BLL di Da 10 a 20 µg/dL (da 0,48 a 0,97 µmol/L), indicando una relazione curvilinea.
Anche altri organi sono colpiti a livello subclinico. Il piombo inibisce l’eritropoiesi, in parte attraverso una ridotta produzione di eritropoietina. Ad elevate concentrazioni di Pb, la sopravvivenza dei globuli rossi è ridotta. L’insufficienza renale alla fine provoca nefropatia gottosa con ridotta velocità di filtrazione glomerulare e sviluppo della sindrome di Fanconi.
La spermatogenesi è anormale, con un numero ridotto di spermatozoi e meno spermatozoi mobili. Sembra che nessun organo sia esente dagli effetti del Pb. Studi epidemiologici mettono in relazione BLL da 0 a 40 µg/dL (da 0 a 1,93 µmol/L) inversamente all’altezza nei bambini, sebbene non sia una diminuzione dell’altezza sufficiente a dar luogo a riferimenti endocrinologici per la bassa statura. .
Studi simili indicano riduzioni della capacità uditiva a tutte le frequenze, ovvero è necessario più volume per ascoltare i suoni man mano che aumentano i BLL. La pressione arteriosa aumenta con l’aumento delle BLL, inizialmente senza sintomi associati all’elevata pressione arteriosa.
| Effetti clinici del piombo |
Encefalopatia, convulsioni e morte sono raramente segnalate con BLL inferiori a 100 µg/dL (<4,83 µmol/L) nei bambini. Tuttavia, l’esposizione del feto al Pb aumenta il rischio di morte a livelli molto più bassi.
In uno studio condotto a Città del Messico, in Messico, in una coorte di donne arruolate nel primo trimestre di gravidanza, il rischio di perdita del feto è raddoppiato nelle donne con BLL iniziali compresi tra 5 e 10 µg/dL (da 0,24 a 0,48 µmol/L ) rispetto a un gruppo con BLL inferiori a 5 µg/dL (<0,24 µmol/L) ed è stato nuovamente raddoppiato nel gruppo con BLL compresi tra 10 e 15 µg/dL (0,48–0,72 µmol/L).
Una recente analisi di adulti di età pari o superiore a 20 anni a cui sono stati misurati e poi monitorati i BLL nei successivi 19 anni ha rilevato che il rischio di morte per cause cardiovascolari è aumentato del 70% poiché i BLL erano compresi tra 1 e 6,7 µg. /dL (0,05-0,32 µmol/L) (10° e 90° percentile). Non sono stati riportati studi simili sul rischio di mortalità con bassi livelli di BLL nei bambini.
A livelli superiori a 100 µg/dL (> 4,83 µmol/L) aumenta il rischio di morte nei bambini. Negli Stati Uniti non si è verificato un decesso attribuito a tali BLL da più di 10 anni. Tuttavia, in altre parti del mondo, l’avvelenamento da piombo rimane una causa di morte.
Intorno al 2010 e ancora nel 2015, nelle regioni agricole centrali e nordorientali della Nigeria, gli operatori sanitari pubblici hanno scoperto che più di 400 bambini erano morti a causa dell’esposizione al piombo derivante dalle attività di estrazione dell’oro.
Problemi comportamentali sono stati collegati a BLL di 20 µg/dL o più (≥ 0,97 µmol/L) nei bambini in età scolare, inclusi deficit di attenzione e disturbi dirompenti e aggressivi. I livelli di esposizione al Pb sono stati altamente correlati con il comportamento criminale violento, dopo aver corretto per un periodo di circa 20 anni, ovvero una maggiore esposizione al Pb nella prima infanzia è stata associata a un tasso di criminalità più elevato rispetto a quanto accade 20 anni dopo.
Studi epidemiologici collegano anche i BLL al numero di carie dentali, indicando la necessità di prestare particolare attenzione ai denti durante la valutazione e il trattamento dell’avvelenamento da Pb.
Il disagio gastrointestinale consiste in dolore addominale, stitichezza e perdita di appetito. Sebbene il dolore addominale costante (crampi) sia associato a BLL pari o superiori a 50 µg/dL (≥ 2,42 µmol/L), i sintomi gastrointestinali ricorrenti intermittenti sono risultati due volte più comuni nei bambini piccoli con BLL superiori a 20 µg/dL (> 0,97 µmol/L) rispetto a quelli con BLL inferiori a 20 µg/dL (<0,97 µmol/L): 40% vs 20% in 1 studio non pubblicato
| Fonti di esposizione al PB |
Soprattutto perché la vernice contenente Pb è stata fortemente promossa e utilizzata negli Stati Uniti, soprattutto durante la prima metà del 20° secolo, l’eredità dell’avvelenamento da Pb continua ancora oggi.
L’ingestione di vernici contenenti Pb o di polveri derivate è la principale fonte di avvelenamento da Pb nei bambini.
Mentre diversi paesi hanno vietato l’uso di vernici a base di Pb all’inizio del XX secolo, gli Stati Uniti non hanno stabilito limiti nazionali fino al 1978, quando è entrato in vigore un limite pari a meno 0,07% sul contenuto di Pb consentito.
La Consumer Product Safety Commission (CSPC) ha rivisto tale limite allo 0,009% nel 2009. I governi statali e locali hanno fissato i limiti molto prima del governo federale. Lo Stato di New York ha limitato la quantità di Pb consentita nelle vernici nel 1970 e Baltimora, nel Maryland, ha vietato le vernici contenenti Pb nel 1951.
Le leggi applicate alle vernici al Pb erano destinate all’uso domestico; a quanto pare alle scuole non è stato imposto alcun limite del genere. Ad esempio, il Dipartimento dell’Istruzione della città di New York ha continuato ad applicare vernici al piombo fino al 1985. Ciò è stato scoperto nel 2019 quando un giornalista in visita alla classe di prima elementare di suo figlio ha trovato schegge di vernice sul pavimento accanto al tappeto su cui era seduto. Alzando lo sguardo vide una crepa sotto il davanzale della finestra. Ha fatto analizzare i frammenti di vernice e ha scoperto che erano pieni di piombo. Ha continuato a raccogliere campioni di trucioli e polvere da altre 4 scuole costruite prima del 1985, scoprendo che tutti i campioni contenevano Pb.
La storia pubblicata ha spinto il Dipartimento dell’Istruzione a condurre una valutazione delle aule di New York City che ospitano bambini dai 3 ai 6 anni nelle scuole costruite prima del 1985: è stato riscontrato che il 20% (1.800 aule) presentava condizioni di sicurezza pericolose. dipinto con Pb. Gli sforzi di riduzione furono effettuati durante le successive vacanze estive. I bambini erano feriti in quelle aule. Per rispondere a questa domanda non è stato eseguito alcun test sistematico del Pb nel sangue o un confronto dei valori cognitivi. La vernice al piombo nelle scuole è una potenziale importante fonte di esposizione.
Poiché questo metallo versatile ha centinaia di altri usi commerciali, il Pb può provenire da molte fonti. Le fonti più vecchie includono l’additivo per benzina piombo tetraetile. A differenza di altri composti del Pb, il tetraetil Pb può penetrare nella pelle. Sfortunatamente, nel caso del Pb tetraetil Pb, man mano che gli idrocarburi nella benzina bruciavano, il Pb veniva espulso nell’aria. L’utilizzo del Pb tetraetil Pb ha avuto ampia diffusione, provocando la contaminazione delle superfici, compreso il suolo, soprattutto nelle aree urbane.
L’uso del Pb tetraetile è stato gradualmente eliminato a partire dagli anni ’70 negli Stati Uniti, dopo essere stato ampiamente utilizzato sin dalla sua introduzione negli anni ’20. Fino agli anni ’80 le lattine per alimenti e bevande venivano sigillate con saldature al piombo. , che contaminava cibi e bevande, in particolare quelli acidi. Oggi, il CSCP e la Food and Drug Administration (FDA) segnalano periodicamente nuovi prodotti con livelli inaccettabilmente elevati di Pb che comportano richiami di prodotti.
I richiami di prodotti possono includere alimenti contaminati (soprattutto spezie), ceramiche, utensili da cucina, medicine tradizionali, gioielli, cosmetici, giocattoli, pastelli, rivestimenti di fili, tubi, mobili e altro ancora. La maggior parte di questi prodotti vengono importati.
Il piombo nell’acqua è riemerso come preoccupazione nel 2014 a causa della contaminazione della fornitura idrica di Flint, nel Michigan, quando la fonte è stata cambiata. La nuova rete idrica aveva corroso i vecchi tubi di Pb, rilasciando Pb nell’acqua potabile. Come la vernice, i tubi al piombo sono stati ampiamente promossi per l’uso nei servizi idrici: per le condutture idriche negli impianti di trattamento dell’acqua, tubi principali che collegano le condutture idriche sulle strade e tubi all’interno di edifici e case. .
I collegamenti dei tubi utilizzavano saldatura Pb. I rubinetti in ottone contenevano tra l’8% e il 25% di Pb. Se l’acqua è acida, potrebbe rilasciare Pb da questi dispositivi. In genere l’acqua stagnante (da rubinetti che non vengono utilizzati per ore) può avere quantità maggiori di Pb se le fonti di Pb sono all’interno della proprietà, cioè non dalla rete sottostrada.
Il piombo dall’acqua può solitamente essere rimosso facendo scorrere acqua per 1-5 minuti prima dell’uso. Sebbene i BLL possano aumentare nei bambini esaminati che vivevano in case di Flint con acqua contenente Pb, non sembra che si siano verificati avvelenamenti gravi.
La scoperta suscitò abbastanza preoccupazione tanto che i test dell’acqua furono condotti in molti altri luoghi negli Stati Uniti. Per la prima volta, lo stato di New York ha imposto che tutte le scuole pubbliche dello stato testassero l’acqua del rubinetto.
La città di New York ha scoperto che quasi il 90% delle sue scuole pubbliche aveva almeno un rubinetto che produceva acqua con Pb superiore al limite di 15 µg/L (15 ppb) dell’Environmental Protection Agency (EPA) per l’acqua domestica. . Si prega di notare che questo standard è rivolto alle società di fornitura idrica e non è basato sulla salute. Attualmente, l’American Academy of Pediatrics raccomanda non più di 1 ppb di Pb nell’acqua potabile. L’APA sta rivedendo i propri standard relativi al Pb, anche se un calo a 1 ppb è altamente improbabile.
| Epidemiologia della PB |
Da più di 50 anni, i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) conducono indagini, le NHANES, per determinare lo stato di salute generale della popolazione statunitense. Il NHANES II è stato il primo a includere misurazioni di BLL negli oltre 20.000 partecipanti di età compresa tra 1 e 70 anni.
Da questi dati, il CDC ha determinato le età in cui i BLL sono più alti e ha derivato concetti di rilevamento del Pb nel sangue per valutare i gruppi di bambini a più alto rischio. Picchi di BLL sono stati osservati all’età di 2-3 anni. I fattori di rischio originali identificati erano la povertà, il vivere in alloggi più vecchi (soprattutto nelle città) e l’appartenenza a una razza/etnia minoritaria.
Riconoscendo che l’esposizione ambientale combinata con l’attività mano-bocca non nutritiva è la combinazione che provoca la maggior parte degli avvelenamenti da Pb, sono state sviluppate linee guida per lo screening che indicavano la necessità di sottoporre a screening i bambini di 1 e 2 anni: da 1 anno a identificare coloro che già ingeriscono Pb per intervenire e prevenire un’ulteriore ingestione e di nuovo a 2 anni perché la capacità di camminare e arrampicarsi potrebbe aumentare l’accesso a nuovi luoghi contenenti Pb nell’ambiente del bambino durante il periodo in cui rimane evolutivamente normale, non nutritivo attività corpo a corpo. Successivamente furono identificati altri fattori di rischio, tra cui l’essere un immigrato da un paese povero.
Poiché l’ingestione è la principale via di ingresso, il comportamento di pica a qualsiasi età rappresenta un fattore di rischio. Un attento esame della relazione tra BLL ed età mostra che, sebbene vi sia un forte calo dei BLL medi dopo i 3 anni, il calo è solo di circa un terzo del livello massimo. Quindi, ad esempio, se il picco BLL nei bambini di età compresa tra 2 e 3 anni era in media di 12 µg/dL (0,58 µmol/L), il livello tra 4 e 19 anni era di circa 7-8 µg/dL (0,58 µmol/L). . da 0,34 a 0,39 µmol/L).
In altre parole, il rischio di avvelenamento da Pb non è diminuito fino a zero nei partecipanti più anziani di questa coorte. Ciò potrebbe riflettere un accumulo osseo di Pb che si è verificato in età più giovane con un rilascio lento e costante nel flusso sanguigno o nuove ingestioni avvenute in una porzione più piccola della coorte o con quantità inferiori di ingestione di Pb.
Dato che l’attività mano a bocca non termina all’età di 3 anni ma diminuisce solo in prevalenza, potrebbe essere che l’ingestione persistente di polvere di Pb da mani contaminate sia sufficiente a spiegare la presenza di BLL misurabili nei bambini più grandi. . Sebbene manchino dati epidemiologici per determinare la prevalenza dell’attività mano a bocca non correlata al cibo nella popolazione generale, studi più piccoli sono informativi.
Uno studio condotto su 343 studenti di medicina in Polonia ha rilevato che il 20% si mangiava le unghie al momento della valutazione; un ulteriore 27% si era precedentemente mangiato le unghie.
Dagli anni ’70, il BLL medio è diminuito di oltre il 90%. Con tale riduzione, anche la gravità dell’avvelenamento da Pb negli Stati Uniti è migliorata notevolmente, con la quasi eliminazione della mortalità infantile correlata al Pb. Purtroppo il Pb continua a causare morti in altre parti del mondo.
| Comprendere le tappe fondamentali del PB nel sangue |
Sebbene il BLL sia il nostro gold standard per determinare l’esposizione al Pb, l’ingestione e il rischio di tossicità, ci sono avvertenze sull’interpretazione dei BLL nei singoli bambini. Come notato in precedenza in questo articolo, il BLL è una misura del sangue intero perché la maggior parte del Pb aderisce ai globuli rossi e non si trova nel plasma; il tempo di residenza è molto più breve nel sangue che nei tessuti bersaglio; Il BLL non definisce la durata dell’esposizione o l’accumulo totale di Pb e il BLL non è una misura diretta degli effetti del Pb. Ci sono preoccupazioni riguardo al metodo di test.
Il sangue capillare, sebbene comodo da ottenere e utile per lo screening, è soggetto a contaminazione e quindi a falsi positivi; Premendo con forza per ottenere la goccia di sangue si può diluire il campione con liquido extracellulare, dando un falso negativo. Lo screening positivo con sangue capillare deve essere confermato immediatamente con un campione venoso. I falsi negativi del polpastrello semplicemente non vengono identificati.
Per i campioni venosi, il CDC richiede che i laboratori abbiano intervalli di errore di misurazione inferiori a ± 4 µg/dL (± 0,19 µmol/L) o al 10% per superare i test valutativi per la certificazione. Inoltre, considerando che i punteggi cognitivi sono la misura primaria di preoccupazione per gli esiti sanitari, devono ancora definire un BLL sicuro, cioè un livello al di sotto del quale non può verificarsi alcun effetto distinguibile sulla salute osservata.
Quindi come dovremmo interpretare i risultati del gold standard? I seguenti numeri rappresentano BLL che dovrebbero attivare determinate risposte cliniche.
| Primo numero: 5 µg/dL (0,24 µmol/L) |
Gli studi hanno ripetutamente dimostrato che i punteggi cognitivi e i BLL sono inversamente correlati, con un apparente declino che inizia quando i BLL aumentano al di sopra di 0 µg/dL (0 µmol/L).
L’implicazione di questa osservazione è che la tossicità è associata a BLL compresi tra 0 e 1 µg/dL (0 e 0,05 µmol/L). Tale soglia di effetto non è stata determinata perché studi precedenti utilizzavano metodi di laboratorio che non potevano misurare con precisione quantità inferiori al microgrammo di Pb nel sangue. In assenza di una soglia BLL di tossicità definita, quando dovrebbero iniziare gli interventi?
Il comitato consultivo senior del CDC è alle prese con questa questione da decenni. Nel 2012, i suoi membri hanno scelto di utilizzare una base epidemiologica per selezionare i bambini più bisognosi di cure. Intorno al 2010, una coorte NHANES che includeva dati BLL raccolti da bambini di età compresa tra 1 e 6 anni ha mostrato che il 2,5% più alto della distribuzione aveva un BLL di 5 µg/dL o più (≥ 0,24 µmol/L).
Fornire risorse sanitarie alla popolazione in questa coda della curva di distribuzione BLL significherebbe che, nel 2012, circa 500.000 bambini americani avrebbero diritto a un intervento medico e di sanità pubblica a livello nazionale.
L’utilizzo di un approccio epidemiologico per evitare il problema della determinazione di una soglia di effetto Pb basata su un BLL misurato, ha significato che, man mano che le indagini future fornissero nuovi dati, il livello di intervento per il 2,5% dei bambini piccoli con i livelli più alti potrebbe essere facilmente adeguato senza deliberazione . Nel 2016, una nuova coorte NHANES ha rilevato che il livello del 2,5% era sceso a 3,5 µg/dL (0,17 µmol/L). Tuttavia, il CDC non ha adeguato il suo livello di intervento a partire da aprile 2021.
Un fenomeno interessante si è verificato dopo che il CDC ha dichiarato 5 µg/dL (0,24 µmol/L) come livello di intervento. Sebbene basato su una coorte rappresentativa di bambini americani nel 2010, il numero è stato estrapolato come soglia di intervento per i bambini di tutte le età ed è stato adottato da altri paesi in tutto il mondo. Pertanto, sebbene sia già obsoleto sulla base dei dati più recenti del 2016, è ancora il valore che guida gli sforzi clinici e di sanità pubblica per le persone ben oltre il database da cui è stato derivato.
| Secondo numero: 20 µg/dL (0,97 µmol/L) |
Quando l’avvelenamento da Pb è una malattia clinica? I principali sintomi di dolore addominale, stitichezza, incapacità di concentrazione e comportamento dirompente sembrano essere associati a BLL superiori a 20 µg/dL (> 0,97 µmol/L). Questi sintomi non sono certamente specifici del Pb e si verificano nei bambini con livelli più bassi. Tuttavia, la frequenza di questo tipo di disturbi sembra essere maggiore nei bambini con BLL superiori a 20 µg/dL (> 0,97 µmol/L).
| Terzo numero: 45 µg/dL (2,17 µmol/L) |
Il trattamento chelante , ovvero l’uso di farmaci per legare il Pb, è indicato per i bambini con livelli maggiori o uguali a 45 µg/dL (≥ 2,17 µmol/L). Al di sopra di questo livello, la chelazione migliora notevolmente l’escrezione di Pb nella maggior parte dei bambini.
L’obiettivo della chelazione è prevenire un’ulteriore tossicità, almeno degli atomi di Pb rimossi, che idealmente sarebbe associata anche al recupero.
Sfortunatamente, i farmaci attualmente disponibili non sono molto efficaci nel rimuovere il Pb dai bambini con BLL inferiori a 45 µg/dL (<2,17 µmol/L). Tuttavia, la chelazione riduce il BLL a qualsiasi livello. L’esecuzione della chelazione nei bambini con BLL inferiori a 45 µg/dL (<2,17 µmol/L) può non solo essere inefficace nell’indurre la diuresi del Pb, ma può anche causare danni. Ciò evidenzia ancora una volta un’altra limitazione nell’interpretazione del BLL.
| Quarto numero: 70 µg/dL (3,38 µmol/L) |
In base al rapporto molare, l’aggiunta di un secondo chelante con diverso profilo di tossicità consente una rimozione più rapida di una maggiore quantità di Pb. Negli Stati Uniti, dove gli agenti chelanti sono prontamente disponibili, vengono utilizzati 2 farmaci per i bambini con BLL pari o superiori a 70 µg/dL (≥ 3,38 µmol/L). Tuttavia, la chelazione anche con un singolo agente, come il succimero, riduce notevolmente la mortalità associata al Pb nei bambini con BLL superiori a 100 µg/dL (> 4,83 µmol/L).
| Quinto numero: 100 µg/dL (4,83 µmol/L) |
Il rischio di encefalopatia e morte da Pb aumenta con BLL superiori a 100 µg/dL (> 4,83 µmol/L), sebbene siano rari i casi di encefalopatia che si verificano a livelli inferiori. Questi bambini richiedono un’osservazione più attenta durante la chelazione perché le condizioni del loro sistema nervoso centrale potrebbero inizialmente peggiorare. Inoltre, l’insufficienza renale è più probabile durante il trattamento a livelli così elevati.
| Trattamento |
Esistono 4 passaggi per la prevenzione e il trattamento dell’avvelenamento da Pb. I primi 3 passaggi si applicano a quasi tutte le situazioni di esposizione al PB. L’intervento può essere suddiviso in prevenzione dell’avvelenamento da Pb (prevenzione primaria) o mitigazione dell’avvelenamento da Pb (prevenzione secondaria).
> Passaggio 1: eliminare l’esposizione ambientale
La prevenzione primaria dell’avvelenamento da Pb prevede l’eliminazione di tutte le fonti di esposizione ambientale. L’uso estensivo in passato di vernici contenenti Pb rimane la fonte di esposizione più comune per i bambini negli Stati Uniti, con milioni di abitazioni che contengono ancora tali vernici.
Rimuovere la vernice al Pb dalle aree in cui i bambini trascorrono del tempo dovrebbe essere un modo efficace e permanente per ridurre i casi di avvelenamento da Pb. È anche il più costoso; Poche agenzie governative, se non nessuna, lo richiedono ai proprietari di case ed edifici. Un compromesso consiste nel consentire alla vernice al piombo di rimanere sulle superfici, ma garantire che tali superfici siano coperte e sigillate, ad esempio con un nuovo cartongesso, e che queste coperture e sigilli rimangano intatti.
Un’eccezione a questa strategia si applica alle superfici di attrito verniciate al piombo, come porte e finestre, dove l’attrito tra le superfici può rilasciare polvere di piombo. È necessario eseguire la rimozione della vernice Pb su queste superfici per eliminare questo pericolo.
Per la rimozione della vecchia vernice, l’APA ha sviluppato un metodo che dovrebbe essere utilizzato per la riduzione (rimozione) della vernice Pb; Questi regolamenti collettivamente sono noti come Regola di ristrutturazione, riparazione e verniciatura. Queste normative includono anche requisiti di formazione e certificazione per gli appaltatori.
Le pratiche di lavoro sono progettate per prevenire la diffusione di particelle di vernice e polvere di piombo sul luogo di lavoro e oltre e per proteggere i lavoratori dall’inalazione di polvere di piombo. L’APA stabilisce gli standard per il contenuto consentito di polvere di PB sulle superfici; Questi standard sono attualmente in fase di revisione. L’Amministrazione per la sicurezza e la salute sul lavoro stabilisce gli standard per le quantità ammissibili di Pb nell’aria.
L’APA ha giurisdizione anche sul contenuto di Pb nell’acqua potabile.
L’acqua del rubinetto contenente più di 15 µg/L di piombo richiede ulteriori indagini per determinare la fonte della contaminazione dell’acqua. La sostituzione di impianti o tubi contenenti piombo può comportare l’eliminazione permanente di queste fonti di piombo; L’utilizzo di filtri certificati APA può rappresentare un’alternativa economica se utilizzato correttamente.
Il CSPC ha giurisdizione sul limite del contenuto di Pb nei prodotti per bambini, attualmente fissato a 100 ppm. La FDA limita il Pb consentito negli alimenti, negli integratori e nei cosmetici. Ad esempio, il limite attuale per l’acqua in bottiglia, rispetto a quella del rubinetto, è di 5 ppb; nelle caramelle il livello massimo è 0,1 ppm; e nei succhi il limite è di 50 ppb.
È improbabile che qualcuno di questi standard sia completamente protettivo, poiché è improbabile che impediscano ai BLL di superare il livello di 5 µg/dL (0,24 µmol/L).
La prevenzione secondaria inizia quando un bambino è già identificato come avvelenato da Pb. In genere, il dipartimento sanitario locale è responsabile della gestione dei casi. Sebbene i fattori scatenanti per i diversi livelli di indagine varino tra i dipartimenti, gli sforzi di intervento generalmente includono la fornitura di materiale educativo sui prodotti contenenti Pb e su come evitarli, seguita dal monitoraggio dei successivi BLL.
Per BLL più elevati, con la definizione di “superiore” che varia tra i dipartimenti sanitari statali e locali, un operatore sanitario viene inviato a casa per indagare sulle fonti di esposizione, spesso iniziando dalle condizioni delle superfici verniciate.
La strumentazione per fluorescenza a raggi X consente una rapida valutazione della presenza di Pb su superfici come le pareti. La raccolta di campioni di polvere dai pavimenti e dai componenti delle finestre aggiunge ulteriori informazioni sulle potenziali fonti e aiuta a guidare gli sforzi per eliminare queste fonti. Se nelle unità in affitto vengono trovate fonti di vernice al Pb, il proprietario viene informato con le istruzioni per correggere i pericoli legati al Pb. L’esecuzione dipende dal dipartimento delle risorse sanitarie, dalle risorse finanziarie dei proprietari e dalla volontà di conformarsi.
Poiché gli appaltatori certificati APA generalmente fanno pagare di più, c’è la tentazione di utilizzare lavoratori non qualificati. Tale pratica ha portato a un marcato avvelenamento da Pb nei bambini che rimangono a vivere in casa mentre vengono portati avanti i lavori di mitigazione del Pb. È utile che gli operatori sanitari avvertano le famiglie del rischio di parti non qualificate.
L’accertamento che l’acqua potabile è contaminata dovrebbe portare alla ricerca della fonte. Anche identificare e risanare la fonte può essere un’impresa costosa, sebbene l’uso di adeguati dispositivi di filtraggio del Pb al rubinetto possa ridurre almeno temporaneamente il contenuto di Pb.
> Fase 2: Eliminazione del comportamento non nutritivo della mano o del portarsi un oggetto alla bocca
Spesso, un solo bambino in una famiglia è l’unico membro affetto da avvelenamento da Pb. Perché anche i fratelli e i genitori non si avvelenano? Uno dei motivi principali è che trovarsi in una stanza con Pb non è sufficiente per causare avvelenamento.
Il Pb deve trovare un modo per entrare nel corpo, cosa che per i bambini di solito è dovuta al comportamento non nutritivo delle mani o del portarsi un oggetto alla bocca. È più facile parlare di eliminare il comportamento orale abituale non nutritivo che farlo.
L’"invecchiamento" dello sviluppo può essere più efficace. Per i bambini più grandi con persistenza di questo comportamento sono state utilizzate numerose strategie.
Quando la modifica del comportamento fallisce, risiedere in un ambiente Pb-safe ma non Pb-free potrebbe non essere sufficiente per prevenire un’ulteriore ingestione. I bambini sono esperti nel fare buchi nei muri, accedendo quindi agli strati di vernice più vecchi con quantità maggiori di Pb.
> Fase 3: Promozione di un’alimentazione adeguata, in particolare per i metalli essenziali e le vitamine ad essi correlate
Il Pb assunto a stomaco vuoto ha maggiori probabilità di essere assorbito rispetto a quando assunto con il cibo. Numerosi studi hanno stabilito che il Pb compete con gli elementi essenziali, soprattutto Ca e Fe, per l’assorbimento.
Il Pb è più tossico ed è più difficile da eliminare anche con i farmaci nei bambini con carenze di metalli essenziali, soprattutto Fe.
Correggere tali carenze è importante. Tuttavia, una volta corretta, la prescrizione continua di dosi sostitutive di Ca o Fe non sembra avere ulteriori effetti sostanziali sulle BLL.
A quel punto il normale fabbisogno giornaliero sembra essere sufficiente. Per assorbire il Ca, la vitamina D è essenziale; Per assorbire efficacemente il Fe da fonti diverse dalla carne, la vitamina C è utile.
> Fase 4: Terapia chelante
Il trattamento è guidato dal BLL. Attualmente negli Stati Uniti sono disponibili 4 agenti chelanti. Il primo, l’anti-Lewisite britannico (BAL), non è più in uso perché richiede iniezioni intramuscolari profonde ogni 4 ore, solitamente con 2 iniezioni alla volta, per 3-5 giorni.
Il BAL è tossico e il suo odore è nauseabondo. Un secondo farmaco, la penicillamina, viene utilizzato raramente. Il vantaggio della penicillamina è che viene assunta per via orale. Ma la penicillamina è un chelante debole, anch’esso con un profilo di tossicità elevato, e richiede mesi di trattamento.
La penicillamina elimina anche gli elementi essenziali. La decisione di utilizzare BAL o penicillamina per la chelazione del piombo deve essere presa solo previa consultazione di esperti di chelazione. Il terzo farmaco, il calcio disodico (CaNa2) EDTA, può essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare e presenta una tossicità limitata e reversibile se somministrato correttamente per controllare la velocità di somministrazione e prevenire lo stravaso. Questo farmaco viene sempre somministrato sotto forma di sale di Ca; la somministrazione di Na2EDTA farà precipitare l’ipocalcemia. Il farmaco più utilizzato, il succimero, è anche il farmaco più recente.
Il succimero è un congenere dei LAB e viene somministrato per via orale. Ha un eccellente profilo di sicurezza e, rispetto alla maggior parte degli altri agenti, è meno costoso. La quantità di Pb rimossa in un periodo di 5 giorni è paragonabile a CaNa2EDTA. Il succimer è disponibile per uso clinico nei bambini dal 1991. Da quell’anno non è stato approvato alcun nuovo agente per l’avvelenamento da Pb. Entrambi i farmaci (succimero e CaNa2EDTA) sono utilizzati insieme per i bambini con BLL superiori o uguali a 70 µg/dL (≥ 3,38 µmol/L) per migliorare l’escrezione di Pb, con succimero che sostituisce il precedente utilizzo di BAL in questo regime.
Storicamente, una dose di BAL veniva somministrata 4 ore prima dell’inizio del trattamento con CaNa2EDTA perché sembrava proteggere meglio il cervello dei bambini gravemente avvelenati da Pb. Allo stesso modo, il succimero può essere somministrato prima come “vantaggio” nel regime attuale.
La chelazione non rimuove tutto il Pb dal corpo. Poiché dopo la chelazione nel corpo è presente un residuo di Pb, soprattutto nello scheletro, le BLL si riprendono nelle settimane o nei mesi successivi. Tuttavia, i BLL raramente raggiungono il livello di prechelazione. Se ciò accade, si deve fortemente sospettare la re-ingestione. I farmaci attualmente utilizzati non eliminano quantità sostanziali di Pb nei bambini con livelli BLL pretrattamento inferiori a 45 µg/dL (<2,17 µmol/L). Poiché nessuno dei chelanti è specifico per il Pb, i metalli essenziali possono essere rimossi in quantità maggiori nei bambini con BLL bassi, un effetto dannoso.
La carenza di zinco può influenzare la crescita e la maturazione; La carenza di Fe contribuisce non solo all’anemia ma anche al deterioramento cognitivo. Pertanto, non esiste un agente chelante efficace e sicuro per i bambini con BLL inferiori a 45 µg/dL (<2,17 µmol/L).
Oltre a migliorare l’escrezione di Pb, la chelazione migliora i risultati? Come notato sopra, l’attività enzimatica di BLL e ALAD è inversamente correlata. I cambiamenti nelle BLL sono anche inversamente correlati ai cambiamenti nell’attività dell’ALAD, cioè se le BLL diminuiscono dopo la chelazione e quindi l’attività dell’ALAD aumenta. Man mano che le BLL si riprendono, l’attività ALAD diminuisce.
D’altra parte, i livelli di protoporfirina negli eritrociti continuano a diminuire dopo la chelazione anche quando le BLL si rimbalzano, indicando un effetto più permanente. A BLL molto elevati (> 100 µg/dL [> 4,83 µmol/L]), la chelazione è associata a una marcata riduzione della mortalità. Non esistono studi controllati che dimostrino un miglioramento cognitivo dopo la chelazione a livelli inferiori.
| Gli effetti cerebrali del PB sono permanenti? |
Nel paragrafo precedente sono stati forniti esempi di reversibilità biochimica. Il percorso dell’eme si trova nelle cellule cerebrali, quindi è probabile che si verifichino miglioramenti funzionali anche lì.
Tuttavia, studi longitudinali osservazionali hanno ripetutamente dimostrato che i punteggi cognitivi sono inversamente correlati ai BLL indipendentemente da quando tali livelli sono stati determinati; Se i BLL all’età di 2 anni sono associati ai punteggi del QI all’età di 7 anni, ciò non indica effetti permanenti. Inoltre, studi sulle dimensioni del cervello e sull’attività metabolica mostrano differenze nelle parti del cervello coinvolte nel controllo della memoria/apprendimento e del comportamento nei giovani adulti con avvelenamento da Pb nella prima infanzia.
Tuttavia, 2 studi interventistici che miravano a valutare gli effetti della riduzione delle BLL e l’effetto sui punteggi cognitivi offrono la speranza che alcuni dei deficit attribuibili al Pb siano recuperabili, almeno nei bambini.
Il primo studio ha seguito per 6 mesi 154 ragazzi di età compresa tra 1 e 7 anni non trattati in precedenza. I BLL al momento dell’arruolamento erano compresi tra 20 e 55 µg/dL (tra 0,97 e 2,66 mmol/L). Gli interventi includevano sforzi per ridurre l’esposizione, migliorare lo stato nutrizionale e incoraggiare comportamenti meno non nutritivi e, per circa un terzo dei soggetti arruolati, la chelazione con CaNa2EDTA.
Il farmaco è stato somministrato in base al risultato del test di mobilizzazione del piombo, quando è stato prelevato un campione urinario temporizzato di Pb dopo la somministrazione di una singola dose del farmaco CaNa2EDTA per dimostrare l’efficacia, o meno, nell’indurre la diuresi urinaria. Pb. Questo studio ha rilevato una relazione inversa significativa nei punteggi di cambiamento sui BLL e sulle misure cognitive dopo aver controllato le variabili confondenti.
L’entità della variazione è stata di circa un terzo di un punto IQ per una variazione di 1 µg nei BLL. In media, i BLL sono diminuiti da 31 µg/dL (1,50 µmol/L) a 24 µg/dL (1,16 µmol/L) nel periodo di studio di 6 mesi e i punteggi cognitivi sono migliorati.
Il secondo studio era uno studio multicentrico, in cieco, randomizzato, controllato con placebo per testare l’efficacia del succimero sugli esiti cognitivi e di altro tipo. Settecentottanta bambini di circa 2 anni di età sono stati trattati con succimero o placebo fino a 3 volte nei primi 6 mesi dello studio e poi seguiti fino all’età di 4 anni quando sono state eseguite le analisi.
A differenza dello studio precedente, i bambini in questo studio avevano livelli BLL pretrattamento più bassi, compresi tra 20 e 44 µg/dL (da 0,97 a 2,13 µmol/L), con un BLL medio di 26 µg/dL (1,26 µmol/L). I BLL sono stati misurati ripetutamente e i punteggi cognitivi sono stati ottenuti all’inizio e alla fine di un periodo di 2 anni.
Sebbene i BLL fossero inferiori alla fine dei 6 mesi nel gruppo trattato con succimero, i BLL medi dei 2 gruppi convergevano entro 1 anno. Sono rimasti statisticamente indistinguibili dopo 2 anni di studio. Allo stesso modo, anche i punteggi cognitivi medi nei bambini che ora hanno 4 anni erano indistinguibili.
I ricercatori hanno concluso che il trattamento con succimero dei bambini di 2 anni in questo intervallo BLL era inefficace nel migliorare i risultati cognitivi o BLL. I ricercatori hanno poi rianalizzato i loro dati utilizzando un approccio statistico tratto dallo studio di intervento precedente. Invece di confrontare le medie di 2 gruppi, hanno eseguito analisi di regressione per esaminare la variazione dei BLL rispetto alla variazione dei punteggi cognitivi.
Come nello studio precedente, è stata osservata una relazione inversa tra i punteggi di cambiamento, cioè, per ogni dato cambiamento nei BLL nel tempo, i punteggi cognitivi si sono spostati nella direzione opposta (ad esempio, se i BLL diminuivano, i punteggi cognitivi miglioravano). Inoltre, hanno scoperto che questa relazione si verificava solo nel gruppo placebo.
Anche l’entità della relazione era paragonabile: per ogni variazione di 1 µg/dL (0,05 µmol/L) nei BLL, i punteggi cognitivi cambiavano di 0,4 U. Tuttavia, non è stata osservata alcuna relazione tra i punteggi cognitivi. cambiamento nel gruppo chelato. Una deduzione da questa scoperta è che succimer non solo era inefficace nel migliorare i punteggi medi, ma potenzialmente interferiva anche con il possibile recupero nei bambini i cui BLL erano in calo.
