Sfondo
I meccanismi attraverso i quali qualsiasi virus delle vie respiratorie superiori, incluso SARS-CoV-2, altera la funzione chemosensoriale sono sconosciuti. Il COVID-19 è spesso associato a disfunzione olfattiva conseguente a un’infezione virale, fornendo un’opportunità di ricerca per valutare il corso naturale di questo reperto neurologico.
Gli studi clinici e gli studi prospettici e istologici sulla disfunzione olfattiva post-virale di nuova insorgenza sono stati limitati dalle piccole dimensioni dei campioni e dalla scarsità di dati di neuroimaging avanzati e di campioni neuropatologici.
Sebbene siano ora disponibili dati provenienti da campioni neuropatologici, l’imaging neurologico del sistema olfattivo durante la fase acuta dell’infezione rimane raro a causa delle preoccupazioni sul controllo delle infezioni e sulla malattia critica, e rappresenta una sostanziale lacuna nella conoscenza. .
Recenti sviluppi
Non è stata dimostrata la replicazione attiva di SARS-CoV-2 all’interno del parenchima cerebrale (cioè nei neuroni e nella glia). Tuttavia, la disfunzione olfattiva post-virale può essere vista come un deficit neurologico focale nei pazienti con COVID-19.
Esistono anche poche prove di una relazione causale diretta tra l’infezione da SARS-CoV-2 e risultati anormali del cervello durante l’autopsia e della diffusione transsinaptica del virus dall’epitelio olfattivo al bulbo olfattivo.
Nel loro insieme, i dati clinici, radiologici, istologici, ultrastrutturali e molecolari implicano un’infiammazione, con o senza infezione, nell’epitelio olfattivo, nel bulbo olfattivo o in entrambi.
Questa infiammazione porta a deficit olfattivi persistenti in un sottogruppo di persone che si sono riprese da COVID-19.
Il neuroimaging ha rivelato un’infiammazione localizzata nelle strutture olfattive intracraniche. Ad oggi, prove istopatologiche, ultrastrutturali e molecolari non suggeriscono che SARS-CoV-2 sia un neuropatogeno obbligato.
Come segue?
La prevalenza della patologia del sistema nervoso centrale e del bulbo olfattivo nei pazienti con COVID-19 non è nota. Postuliamo che, nelle persone che si sono riprese da COVID-19, un deficit olfattivo cronico, recrudescente o permanente potrebbe essere predittivo di una maggiore probabilità di sequele neurologiche a lungo termine o disturbi neurodegenerativi.
Uno stimolo infiammatorio dall’epitelio olfattivo nasale ai bulbi olfattivi e alle regioni cerebrali collegate potrebbe accelerare i processi patologici e la progressione sintomatica della malattia neurodegenerativa.
Il deterioramento olfattivo persistente con o senza distorsioni percettive (cioè parosmie o fantasmie) a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2 potrebbe quindi servire da marcatore per identificare gli individui ad aumentato rischio a lungo termine. di malattia neurologica.
Fino al 2002, quando la SARS-CoV ha attraversato la barriera della specie per infettare l’uomo, i coronavirus erano considerati patogeni umani minori. SARS-CoV e SARS-CoV-2 sono coronavirus correlati e hanno un’omologia di sequenza di acidi nucleici pari al 72,8%. Inoltre, entrambi i virus utilizzano l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2) come recettore di ingresso, che si accoppia alla glicoproteina del picco trimerico situata sulla superficie del virione. Nonostante queste somiglianze, ogni infezione virale ha un decorso clinico diverso. A differenza dell’infezione da SARS-CoV-2, l’infezione da SARS-CoV non causa disturbi olfattivi e colpisce principalmente il tratto respiratorio inferiore.
| Principio permanente in virologia : sebbene i recettori di ingresso virale e i cofattori sulla superficie delle cellule ospiti determinino l’infettività, la patogenesi non può essere dedotta solo dal modello di espressione del recettore di ingresso virale. |
Le caratteristiche neurotropiche, neuroinvasive e neurovirulente della SARS-CoV-2 non sono completamente comprese. Sebbene l’anosmia o l’iposmia a esordio improvviso (cioè la perdita completa o parziale dell’olfatto) siano indicatori specifici di un’infezione precoce, il modo preciso in cui il sistema olfattivo si deteriora non è stato completamente chiarito.
Le stime di prevalenza aggregate rivelano disfunzioni olfattive in circa la metà o i tre quarti delle persone con diagnosi di COVID-19 e le stime tendono ad aumentare quando si utilizzano strumenti diagnostici quantitativi semi-oggettivi, che classificano i livelli di compromissione per rilevare la perdita subclinica dell’olfatto.
SARS-CoV-2 è altamente patogeno e probabilmente infetta diversi tipi di cellule e tessuti. Di conseguenza, l’infezione da SARS-CoV-2 provoca una varietà di sintomi sistemici. Tuttavia, non è chiaro se i sintomi siano il risultato di un’invasione diretta dei tessuti da parte del virus o di un’infiammazione sistemica disregolata o di una microangiopatia generalizzata (spesso con conseguenti trombi microcircolatori).
I virus con la capacità intrinseca di accedere al tessuto neurale sono piuttosto rari. La neuroinvasione può essere facoltativa e opportunistica (cioè il virus si diffonde raramente a cellule e tessuti fuori bersaglio) o obbligata (cioè il virus si replica all’interno dei neuroni). Non è chiaro se i ceppi SARS-CoV-2 siano esplicitamente tropici, citopatici o entrambi per il tessuto neurale (neuroni e glia) o per la neurovascolarizzazione (endotelio).
L’acido nucleico virale, rilevato mediante RT-PCR nel tessuto neurale, potrebbe non riflettere un’infezione diretta in quel sito, ma piuttosto una diffusione ematogena da tessuti infetti distanti. Queste lacune nella conoscenza riguardo al tropismo e alla patogenicità della SARS-CoV-2 rappresentano notevoli ostacoli alla comprensione degli effetti clinici dell’infezione da SARS-CoV-2 sul sistema nervoso olfattivo e sul sistema nervoso centrale.
In questa Rapid Review, discutiamo l’associazione tra disfunzione olfattiva post-virale e infezione da SARS-CoV-2, riassumiamo i percorsi biologici, contestualizziamo le prove istologiche provenienti da studi autoptici e proponiamo un’ipotesi sull’utilità di questa disfunzione per prevedere successivi disturbi neurologici. disfunzione. disturbi.
Data la relazione intrecciata tra olfatto e gusto, e poiché si sa poco sui meccanismi sottostanti che potrebbero spiegare la completa ageusia (cioè la perdita del gusto) e la perdita della chemiotesi orale osservata in concomitanza con la disfunzione post-virale dell’olfatto nelle persone con COVID- 19, ci siamo concentrati solo sulla sintomatologia olfattiva.
Disfunzione olfattiva dopo l’infezione da SARS-CoV-2
I meccanismi alla base della disfunzione olfattiva nelle persone che hanno avuto COVID-19 sono difficili da districare a causa dell’eterogeneità delle presentazioni. Tale eterogeneità implica che l’infezione da SARS-CoV-2 può alterare la funzione olfattiva a più livelli anatomici e attraverso diversi meccanismi fisiopatologici che non si escludono a vicenda.
I fattori alla base delle differenze nel recupero non sono noti. Nella maggior parte dei casi di COVID-19, il recupero della funzione olfattiva è rapido, apparentemente completo , e di solito avviene parallelamente alla risoluzione dei sintomi fisici, sinusali e corizici.
Il tempo medio per il recupero della funzione dopo la comparsa dei sintomi della disfunzione olfattiva è di circa 10 giorni , sebbene l’iposmia residua e inapparente, insieme a distorsioni percettive, possano persistere.
Pannello 1
Perdita dell’epitelio olfattivo (probabilmente dovuta alla morte delle cellule staminali neurali).
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Nelle persone con COVID-19, le prove endoscopiche e radiografiche mostrano che le fessure olfattive della volta nasale superiore non sono ostruite , suggerendo che l’iposmia non è spiegata dal modello del conducente. Tuttavia, l’ostruzione nasale reversibile del flusso d’aria attraverso il meato superiore (la cosiddetta sindrome della schisi olfattiva ) si riscontra anche in un sottogruppo di persone con disfunzione olfattiva dopo l’infezione da SARS-CoV-2.
Il tasso di recupero della funzione olfattiva nelle persone con il cosiddetto COVID lungo (cioè persone con sintomi persistenti per più di 3 mesi) è ancora sconosciuto. È necessario un periodo di osservazione da 12 a 24 mesi prima che il disturbo olfattivo cronico possa essere classificato come permanente .
Inoltre, gli studi attuali si basano generalmente su dati auto-riferiti piuttosto che su un esame rinologico e olfattometrico psicofisico completo. È importante sottolineare che, a differenza di un sintomo cardinale di un’infezione in corso (ad esempio, febbre), il deterioramento olfattivo in corso non riflette uno stato contagioso o la persistenza dell’infezione da SARS-CoV-2.
Nelle persone con COVID-19 che non sono ancora tornate alla funzione olfattiva basale, non è chiaro se il deficit olfattivo cronico sia dovuto a un danno irreversibile ai neuroni olfattivi primari intranasali incorporati nell’epitelio della volta nasale, a un danno al bulbo olfattivo o a una disfunzione all’interno di altre vie del sistema nervoso centrale.
Manifestazioni di disfunzione olfattiva centrale
A nostra conoscenza, non ci sono dati storici su come la patosi confinata all’interno dei bulbi olfattivi (ad esempio, infezione e neuroinfiammazione) si manifesti clinicamente, e non è chiaro se la patosi si presenterebbe come anosmia, distorsioni percettive (cioè parosmie o fantasmie), o encefalite focale o lieve.
Un processo patologico locale isolato e contenuto nei bulbi olfattivi potrebbe non produrre segni e sintomi caratteristici sufficienti per consentire ai medici di sospettare patologie del sistema nervoso centrale solo su basi cliniche e quindi essere in grado di giudicare questi sintomi come associati a SARS-CoV-2. Inoltre, l’encefalite acuta asettica è un’entità molto difficile da diagnosticare, anche con reperti clinici, di laboratorio e neurodiagnostici considerati patognomonici.
Non è ancora emerso un ritratto distintivo delle manifestazioni neurologiche a breve e medio termine nei sopravvissuti al COVID-19. Una vasta gamma di sintomi neurologici non specifici (ad esempio mal di testa, vertigini, affaticamento e disautonomia) e una diagnosi di COVID-19 suggeriscono un nesso causale, che viene spesso utilizzato per suggerire la neuropatogenicità. Tuttavia, questi sintomi vaghi e onnipresenti si verificano spesso nelle infezioni da virus respiratori e sono più probabili alterazioni transitorie della funzione neurologica acuta che segni di un processo patologico neuropatico.
Il sistema nervoso centrale è protetto dalle infezioni da meccanismi di difesa intrinseci e innati. Il rilascio di citochine antivirali non citolitiche da parte delle cellule infiammatorie gliali attivate o infiltranti è il meccanismo usuale per bloccare la replicazione e la diffusione virale nel sistema nervoso centrale. Sono in corso molte ricerche sulla misura in cui i sintomi neurologici del COVID-19 sono dovuti all’effetto diretto sui neuroni rispetto alla disregolazione disadattiva delle citochine. Attualmente, le prove che dimostrano l’infezione da SARS-CoV-2 nel cervello o nel midollo spinale sono scarse.
L’ipotesi della tempesta di citochine parainfettive afferma che la malattia neurologica postvirale è dovuta a un’immunopatologia sterile, esuberante e incontrollata, con la replicazione virale attiva che gioca un ruolo iniziale ma secondario.
L’alterazione dell’olfatto non è stata identificata di routine come una sequela neurologica delle fasi acute o di recupero in pazienti con encefalopatia correlata a malattie critiche non infettive, una condizione che ci si aspetterebbe anche di generare risposte proinfiammatorie innate nel cervello.
La disfunzione olfattiva persistente è una caratteristica unica dei pazienti COVID-19 e suggerisce una patologia intrinseca all’interno delle strutture intracraniche eloquenti dal punto di vista olfattivo, possibilmente con alterazioni persistenti dei neuroni olfattivi primari.
I meccanismi alla base della perdita o della perturbazione della funzione chemosensoriale non sono chiari, ma la ricerca è in corso a livello cellulare. Le prove a sostegno dell’invasione virale diretta dei neuroni sensoriali olfattivi sono il targeting sfuggente del SARS-CoV-2 verso le cellule di supporto dei recettori non neuronali, che esprimono il recettore ACE2 e TMPRSS2 (proteasi transmembrana serina 2).
Una volta infettate e danneggiate, queste cellule possono alterare l’omeostasi elettrofisiologica e biochimica dei neuroni sensoriali olfattivi presenti. , e l’ambiente risultante con risorse limitate potrebbe silenziare il recettore olfattivo in modo coerente con la neuroprassia transitoria.
Altri modelli fisiopatologici propongono che la risposta infiammatoria locale potrebbe comportare una riduzione dell’espressione o della funzione delle molecole di recettori leganti gli odori espresse sulla superficie apicale dei neuroni bipolari, portando a una compromissione dell’odotrasduzione.
Patosi nei bulbi olfattivi
La diffusione dei virioni o dei complessi ribonucleoproteici subvirali può avvenire attraverso la piastra cribriforme fino ai bulbi olfattivi del sistema nervoso centrale per via transcellulare o paracellulare (figura), sebbene le prove siano scarse e circostanziali. La colorazione standard con ematossilina ed eosina ha rivelato un’infiammazione pronunciata e preferenziale nei bulbi olfattivi di alcune persone decedute a causa di COVID-19
Utilizzando la RT-PCR standard, la quantità di RNA virale è stata quantificata durante l’autopsia ed è risultata essere a concentrazioni più elevate nei bulbi olfattivi rispetto ad altre regioni del cervello.
Mediante immunoistochimica, è stata rilevata una glicoproteina spike all’interno del parenchima dei bulbi olfattivi in una persona morta di COVID-19.
Inoltre, anche un’infiammazione sterile dei bulbi olfattivi, dovuta ad un’infezione fulminante e persistente del sottostante recettore olfattivo intranasale, potrebbe essere sufficiente a causare o contribuire all’attivazione di microglia e astroglia.
Conclusioni e direzioni future
Dopo l’infezione da SARS-CoV-2, si potrebbe dire che il sistema olfattivo funge da cosiddetto sensore virale , allertando gli operatori sanitari della presenza dell’agente patogeno. Un vantaggio della diagnosi precoce potrebbe essere l’interruzione della trasmissione diretta.
I dati radiografici, istologici e molecolari attualmente disponibili non possono escludere definitivamente il traffico trascrizionale, transcellulare o paracellulare di virioni o macromolecole subvirali dall’epitelio olfattivo infetto ai bulbi olfattivi in pazienti con disfunzione olfattiva postvirale acuta.
La neuropatia e il danno cerebrale al sistema olfattivo sono coerenti con una disfunzione olfattiva residua con o senza distorsioni percettive (p. es., parosmie e fantasmie). Tuttavia, queste affermazioni potrebbero cambiare man mano che verranno completati più studi post-mortem, più dati istopatologici e ultrastrutturali e verranno pubblicati esami olfattometrici quantitativi.
Gli sforzi futuri che coinvolgono la risonanza magnetica strutturale e funzionale del sistema olfattivo nelle persone con anosmia, eseguita durante la fase acuta dell’infezione da SARS-CoV-2, aiuterebbero a colmare questa lacuna di conoscenze. Futuri studi clinici potrebbero anche essere utili per valutare se gli agenti immunomodulatori riducono i deficit olfattivi persistenti.
Le sequele neurodegenerative a lungo termine possono richiedere anni per manifestarsi e potrebbero essere clinicamente silenti in questa fase iniziale della pandemia di COVID-19. Sebbene non sia ancora possibile stabilire un legame definitivo tra compromissione olfattiva cronica o permanente e futura vulnerabilità neurologica, alcuni studi suggeriscono un’associazione.
Prove crescenti implicano che la segnalazione neuroinfiammatoria all’interno del cervello sia un fattore chiave delle malattie neurodegenerative. Le regioni cerebrali coinvolte nell’elaborazione degli input olfattivi sono i primi siti di segni patologici della malattia neurodegenerativa e si collegano con le regioni cerebrali adiacenti coinvolte nella memoria e nell’attenzione.
Il deficit olfattivo permanente potrebbe essere un predittore di una maggiore probabilità di sequele neurologiche o disturbi neurodegenerativi a lungo termine.
Le vie infiammatorie indotte da SARS-CoV-2 nell’epitelio nasale si sovrappongono sostanzialmente alla segnalazione infiammatoria descritta in sottogruppi di pazienti affetti da demenza. Potrebbe quindi essere accelerato uno stimolo infiammatorio dall’epitelio nasale ai bulbi olfattivi e alle regioni cerebrali collegate.
Processi patologici e progressione delle malattie neurodegenerative. Sebbene la prevalenza della segnalazione infiammatoria nei bulbi olfattivi dei pazienti COVID-19 sia sconosciuta, un’intensa infiammazione nell’epitelio olfattivo nasale (come osservato nelle infezioni da SARS-CoV-2) può diffondere un’infiammazione sterile ai bulbi. olfattivo in modelli animali.
I sopravvissuti al COVID-19, con o senza compromissione olfattiva persistente, possono essere a rischio di insorgenza accelerata o progressione della malattia neurodegenerativa e dovrebbero essere studiati longitudinalmente con imaging, biomarcatori molecolari e profili cognitivi, per testare questo rischio postulato. Inoltre, poiché gli sforzi di vaccinazione riducono la mortalità, avranno anche un impatto duraturo sulla morbilità riducendo le sequele neurologiche della SARS-CoV-2.
