Studi recenti hanno chiarito il ruolo della lipoproteina (a) [Lp(a)], rispetto ad altre lipoproteine, nell’aterogenesi. Questo articolo discute diversi aspetti clinici della Lp(a), inclusa l’associazione con il rischio di malattie cardiovascolari, considerazioni relative alla misurazione, raccomandazioni delle linee guida e terapie emergenti.
La Lp(a) è una lipoproteina simile alle lipoproteine a bassa densità (LDL) con l’apolipoproteina (a) [apo(a)] legata covalentemente all’apolipoproteina B tramite un legame disolfuro. I test lipidici convenzionali non possono misurare o stimare la Lp(a), richiedendo un test separato per la sua misurazione.
La Lp(a) è un fattore di rischio per la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), inclusi infarto miocardico e ictus ischemico, sia nelle popolazioni di prevenzione primaria che secondaria, nonché per la stenosi aortica calcificante incidente. L’aumento del rischio associato alla Lp(a) è attribuito a una diade di effetti procoagulanti potenziati dell’apo(a), con effetti aterogenici e proinfiammatori attribuiti ai suoi fosfolipidi ossidati correlati all’apolipoproteina B.
Circa 1 persona su 5 presenta livelli elevati di Lp(a) (>50 mg/dL [o >125 nmol/L]). I livelli di Lp(a) sono ereditari dal 75% al 95% , determinati principalmente da varianti a singolo nucleotide e dalle varianti del numero di copie di tipo 2 del dominio kringle IV nel gene LPA, che codifica per apo(a). Il gene LPA si è evoluto da un evento di duplicazione del gene del plasminogeno, che ha anche domini kringle .
Prove a sostegno di un aumento del rischio causale
Sebbene siano in corso studi controllati con placebo che testano l’ipotesi che l’abbassamento dei livelli di Lp(a) ridurrà il rischio cardiovascolare, un ampio corpus di dati preclinici supporta questa premessa scientifica.
Sfruttando l’ereditarietà eccezionalmente elevata della Lp(a), i metodi di randomizzazione mendeliana sono adatti a fornire prove a sostegno. Per ridurre al minimo i potenziali fattori di confusione che possono influenzare separatamente le concentrazioni di Lp(a) e il rischio di malattie cardiovascolari, è possibile esaminare i rischi clinici conferiti dall’assegnazione casuale degli alleli che generano Lp(a) nella LPA; Questi alleli sono associati a varie ASCVD e stenosi aortica calcifica.
Gli anticorpi monoclonali proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK-9) riducono il livello di Lp(a) di circa il 25%.
Analisi post hoc degli studi completati sugli esiti cardiovascolari sugli anticorpi monoclonali PCSK-9 suggeriscono che la riduzione dei livelli di Lp(a) da questa classe di farmaci era associata a una maggiore riduzione del rischio cardiovascolare oltre alla riduzione del colesterolo LDL. soltanto.
Misurazione della Lp(a).
I livelli di Lp(a) sono generalmente riportati come la massa dell’intera particella di Lp(a) in mg/dL o come il numero di particelle di apo(a) in nmol/L. Occasionalmente, la Lp(a) può essere espressa come colesterolo Lp(a) in mg/dL. La reattività crociata degli anticorpi del test con ripetizioni di Kringle IV di tipo 2 può portare a una sottostima delle concentrazioni di Lp(a) in pazienti con isoforme più piccole e a una sovrastima delle concentrazioni in pazienti con isoforme più grandi.
La maggior parte dei laboratori clinici è in grado almeno di identificare i pazienti ad alto rischio (vale a dire, >50 mg/dL o >125 nmol/L).
Tuttavia, poiché gli studi clinici ora includono spesso individui con concentrazioni di Lp(a) più elevate, saranno necessarie una migliore standardizzazione e coerenza. Poiché la Lp(a) è altamente ereditaria , ripetere il test della Lp(a) di solito non è necessario in assenza di farmaci noti per modificare sostanzialmente il livello di Lp(a) dopo la misurazione iniziale.
Le varianti genetiche nel locus LPA possono fornire informazioni prognostiche simili alla concentrazione di Lp(a), ma hanno un’utilità clinica incrementale non chiara quando la concentrazione di Lp(a) è già disponibile.
L’ incapacità dei farmaci ipocolesterolemizzanti di abbassare il colesterolo LDL può talvolta riflettere un’imprecisione nella stima del colesterolo LDL dovuta a elevate concentrazioni di Lp(a); Per risolvere questo problema, il colesterolo Lp(a) deve essere sottratto dal colesterolo LDL calcolato. Se il colesterolo Lp(a) non viene analizzato direttamente, il colesterolo Lp(a) può essere stimato moltiplicando 0,3 per la massa della Lp(a).
Consigli della guida
Le attuali linee guida statunitensi suggeriscono che la Lp(a) può essere utilizzata come “fattore di aumento del rischio” per supportare la prescrizione di statine , insieme ad altri fattori e al processo decisionale condiviso, tra i pazienti in prevenzione primaria. età compresa tra 40 e 75 anni con un rischio stimato di ASCVD a 10 anni compreso tra il 5,0% e il 19,9%.
Sebbene le statine possano aumentare moderatamente la Lp(a), questo fenomeno non è stato associato ad un aumento del rischio. Inoltre, la Lp(a) può essere misurata nei pazienti con ASCVD che apparentemente non è spiegata da fattori di rischio convenzionali.
Le linee guida europee raccomandano un’unica e ampia misurazione della Lp(a) per tutti gli adulti per identificare i soggetti ad altissimo rischio con Lp(a) superiore a 180 mg/dL (o > 430 nmol/L), ma l’efficacia clinica di questa strategia è attualmente sconosciuto. Questi individui possono avere un rischio di ASCVD nel corso della vita simile a quello di quelli con ipercolesterolemia familiare eterozigote, ma, a differenza del colesterolo LDL, le terapie clinicamente efficaci per abbassare la Lp(a) non sono state ancora dimostrate in modo prospettico.
Sebbene si ritenga che la Lp(a) sia protrombotica, non è stato ben studiato se l’aspirina riduca il rischio di ASCVD associato alla Lp(a) e pertanto l’aspirina da sola non è attualmente raccomandata nelle linee guida per i livelli elevati di Lp(a).
Terapie emergenti per ridurre le concentrazioni di Lp(a).
Attualmente non esistono terapie farmacologiche approvate per ridurre le concentrazioni di Lp(a) e il rischio di ASCVD. Sebbene gli anticorpi monoclonali PCSK-9 riducano la Lp(a), non sono approvati per l’uso nelle persone che raggiungono gli obiettivi di colesterolo LDL.
La niacina riduce modestamente la Lp(a), ma potrebbe non ridurre ulteriormente il rischio di ASCVD in aggiunta alle statine.
genetica umana
Gli studi prevedono che potrebbe essere necessaria una riduzione considerevole della Lp(a) per ottenere un miglioramento significativo dei risultati clinici.
Nuovi farmaci volti a ridurre sostanzialmente le concentrazioni di Lp(a) sono attualmente in fase di sviluppo clinico. In uno studio di Fase 2a del 2020, tra 286 pazienti con ASCVD e livelli elevati di Lp(a), un oligonucleotide antisenso mirato agli epatociti che prendeva di mira l’mRNA dell’LPA ha portato a una diminuzione dell’80% di Lp(a).
Questo agente, TQJ230, dosato a 80 mg per via sottocutanea mensile, viene confrontato con placebo in uno studio registrativo di fase 3 sugli esiti cardiovascolari condotto su 7.680 pazienti con precedente infarto miocardico, ictus o arteriopatia periferica e un livello di Lp (a) superiore a 70 mg /dl (NCT04023552).
Olpasiran, precedentemente AMG890, è un piccolo RNA interferente che prende di mira l’mRNA dell’LPA che richiede iniezioni meno frequenti ed è attualmente studiato in circa 240 pazienti (NCT04270760).
Implicazioni per la pratica clinica
Diverse linee di evidenza suggeriscono che le concentrazioni di Lp(a) sono associate ad ASCVD e stenosi aortica calcifica oltre i tradizionali fattori di rischio e che la riduzione delle concentrazioni di Lp(a) può ridurre questi rischi.
In assenza di strategie prospetticamente validate per affrontare l’eccesso di rischio associato alla Lp(a), livelli elevati di Lp(a) possono indurre alla prescrizione di statine e target più aggressivi per il colesterolo LDL nel contesto della prevenzione primaria.
Quando si valutano gli obiettivi di colesterolo LDL per i pazienti trattati per la prevenzione primaria e secondaria, le concentrazioni di Lp(a) potrebbero essere prese in considerazione per migliorare la stima del colesterolo LDL. Inoltre, la misurazione della Lp(a) tra i pazienti trattati per la prevenzione secondaria può facilitare la partecipazione agli studi clinici in corso.
