Le malattie polmonari diffuse del parenchima comprendono un gran numero di condizioni, con un’ampia gamma di cause, manifestazioni cliniche, caratteristiche patologiche e di imaging, nonché esiti variabili.
Nonostante l’eterogeneità intrinseca di questo gruppo di malattie, nella maggior parte di esse le pareti degli alveoli polmonari sono infiltrate da varie combinazioni di cellule infiammatorie, fibrosi e proliferazione di alcune cellule che formano la normale parete alveolare.
Poiché queste anomalie patologiche predominano nell’interstizio polmonare, i disturbi sono chiamati malattie polmonari interstiziali (ILD). La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è l’archetipo della fibrosi e la più comune delle ILD.
Caratterizzata da un quadro diagnostico e patologico tipico della polmonite interstiziale (UIP), senza una causa identificabile, o associata a una malattia nota per la sua associazione con la fibrosi polmonare, si verifica più comunemente negli uomini (rapporto maschi:femmine 7:3) e è più comune nelle persone di età superiore ai 60 anni.
L’IPF è una malattia cronica e irreversibile, che progredisce fino all’insufficienza respiratoria e alla morte (intervallo medio tra diagnosi e morte, 3 anni). A differenza dell’IPF, le altre Immunodeficienze Primitive sono generalmente caratterizzate da un’età media più giovane alla presentazione (20-60 anni) e da un rapporto tra i sessi più equilibrato.
Le variabili caratteristiche patologiche sottostanti di altre Immunodeficienze Primitive con fibrosi sono solitamente meno evidenti dell’infiltrazione infiammatoria, risultando in una maggiore eterogeneità e spesso. esiti meno gravi rispetto all’IPF. Tuttavia, alcune di queste altre Immunodeficienze Primitive sono caratterizzate anche da fibrosi progressiva.
Come in qualsiasi altro organo, la fibrosi polmonare può essere la manifestazione di altre entità cliniche e, se progressiva, porterà infine all’insufficienza dell’organo, causando sintomi respiratori, intolleranza all’esercizio fisico, ridotta qualità della vita e aumento del rischio di morte. .
Ai fini della classificazione e della gestione, le ILD vengono generalmente assegnate a molte categorie di malattie, sulla base di una malattia di base nota (ad esempio, fibrosi polmonare associata ad artrite reumatoide) (RA-ILD), di un agente scatenante (ad esempio, pneumoconiosi) o di un agente scatenante sconosciuto (ad esempio, pneumoconiosi). causa (ad esempio, IPF).
| Epidemiologia |
Sebbene ciascuna ILD fibrosante isolata sia rara, nel complesso le ILD colpiscono un numero considerevole di pazienti, rappresentando un notevole carico di malattia.
Si stima che la prevalenza complessiva delle Immunodeficienze Primitive raggiunga 76,0 casi/100.000 persone in Europa e 74,3 casi ogni 100.000 negli Stati Uniti.
La sarcoidosi, l’ILD associata a CTE (CTE-ILD) e l’IPF sono le ILD fibrotiche più comuni, con una prevalenza stimata rispettivamente di 30,2, 12,1 e 8,2 casi/100.000 .
Nei pazienti con ILD fibrotica diversa dall’IPF, il 13-40% ha un fenotipo fibrotico progressivo, che rappresenta tra 20 e 28 pazienti/100.000 persone, in Europa e negli Stati Uniti.
La fibrosi polmonare è distribuita in tutto il mondo, con varianti geografiche. La prevalenza stimata dell’IPF è di 8 casi/100.000 abitanti; È più elevata nel Nord America e in Europa che nel resto del mondo, mentre la prevalenza della sarcoidosi è maggiore nel Nord Europa e in Giappone, nonché tra le persone di colore.
| Fisiopatologia |
La formazione di fibrosi è una risposta essenziale dell’organismo contro gli agenti patogeni e, in condizioni normali, nella guarigione delle ferite. La fibrosi polmonare ha diversi fattori scatenanti specifici . Vengono innescate cascate esagerate di risposte infiammatorie e fibrotiche, che portano alla formazione di tessuto fibrotico, al rimodellamento e alla deposizione di matrice extracellulare, che, a sua volta, perpetua la formazione di fibrosi.
Si sa ancora molto poco sulla fisiopatologia di specifiche entità patologiche e sui fattori che differenziano la normale riparazione della ferita dalla progressione alla fibrosi. Sebbene la suscettibilità e le risposte infiammatorie iniziali, diverse a seconda di ciascuna malattia, siano considerate importanti, attualmente si ritiene che meccanismi comuni intervengano nelle fasi successive.
Vari studi genetici hanno identificato varianti comuni e rare, che sono associate ad una maggiore suscettibilità alle malattie polmonari fibrotiche, con notevoli somiglianze con l’IPF familiare e altre ILD fibrotiche. Ad esempio, un polimorfismo comune nel promotore di MUC5B, che è coinvolto nella pulizia delle vie aeree e nella difesa dell’ospite contro i batteri, è associato a un aumento del rischio di IPF, artrite reumatoide con ILD (A[R-ILD) e polmonite. a causa di ipersensibilità cronica (NHC), ma non di sclerosi sistemica (SS) con EPI (ES-ILD), sarcoidosi o sindrome da antisintetasi.
L’accorciamento dei telomeri e le mutazioni genetiche correlate ai telomeri si riscontrano nell’IPF e in altre malattie fibrotiche. Alcune rare varianti genetiche, come quelle legate alle mutazioni dei telomeri, sono chiaramente associate alla progressione della malattia.
Oltre a diversi fattori di rischio genetico condivisi, le Immunodeficienze Primitive hanno valori di base eterogenei e sovrapposti. Nella IPF non è stato ancora stabilito se l’aggressione all’integrità delle cellule epiteliali alveolari possa avviare la malattia, a causa dell’interazione tra cellule epiteliali e miofibroblasti.
Tra i pazienti con sarcoidosi, solo una piccola percentuale con infiammazione granulomatosa in risposta a un presunto fattore scatenante persistente, sconosciuto, progredisce verso la fibrosi. Nella SS-ILD si osserva una combinazione di disfunzione infiammatoria e disfunzione endoteliale, mentre, nella maggior parte dei pazienti, la vasculopatia porta alla fibrosi polmonare, che consente di stabilire la prognosi.
L’indagine di condizioni specifiche suggerisce che varie risposte infiammatorie possono portare a un ambiente profibrotico e a un ambiente di citochine (inclusi, in particolare, fattori di crescita, come la trasformazione β, il tessuto connettivo, derivati dalle piastrine, la segnalazione WNT e Hedgehog.
Le vie discendenti condivise attivano e mantengono un’interazione complessa che causa l’attivazione e la differenziazione dei fibroblasti in miofibroblasti, che orchestrano ulteriormente la fibrogenesi. Una volta stabiliti, i cambiamenti nel tessuto strutturale e nell’ambiente profibrotico formano una progressione, portando alla fibrosi autoperpetuante.
| Enti con fibrosi polmonare |
Le Immunodeficienze Primitive possono essere suddivise in 5 ampie categorie cliniche:
- PID correlata a diverse malattie primarie (ad esempio, sarcoidosi, granulomatosi a cellule di Langerhans, polmonite eosinofila, linfangioleiomiomatosi e proteinosi alveolare polmonare).
- DPI correlati a esposizioni ambientali, comprese polmonite da inalazione inorganica e polmonite da ipersensibilità, principalmente correlate all’inalazione di particelle organiche (ad esempio, esposizione domestica o professionale a muffe o uccelli o altre esposizioni).
- PID indotta da droghe, droghe illecite o irradiazione.
- PID associata a malattia del tessuto connettivo.
- RA-ILD ed ES-ILD, miopatia infiammatoria idiopatica, malattia di Sjögren primaria e polmonite interstiziale idiopatica aspecifica e altre entità meno comuni.
La fibrosi polmonare può verificarsi nel contesto di molte di queste ILD e può essere fatta una distinzione tra fibrosi polmonare nel contesto di malattie sistemiche sottostanti, come CTE e sarcoidosi, e condizioni limitate al polmone, come NHC, farmaci IPF indotta, IPF non specifica e IPF. Esiste anche una sovrapposizione tra i gruppi (ad esempio, fibrosi polmonare indotta da farmaci nella CTE e predisposizione genetica in diverse ILD).
A causa dell’epidemiologia e del peso della fibrosi all’interno di ciascuna categoria diagnostica, i medici visitano più frequentemente pazienti con CTE-ILD, IPF, NHC, sarcoidosi o ILD fibrotica non classificabile.
Attualmente esiste un interesse specifico per il potenziale sviluppo di fibrosi dopo COVID-19.
Sebbene l’infezione da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causi vari sintomi di malattie polmonari, il sesso maschile, l’età avanzata, l’obesità e le condizioni coesistenti sembrano essere fattori di rischio per lo sviluppo della SARS.
La fibrosi polmonare è una complicanza nota delle malattie respiratorie acute, ARDS, mentre esistono somiglianze nella risposta fibroproliferativa e nei fattori di rischio, nella fibrosi polmonare nel contesto dell’ARDS e nella fibrosi polmonare nel contesto di altre malattie.
Tuttavia, l’analisi dei dati di follow-up a lungo termine dopo ARDS o infezione con un altro ceppo di SARS-CoV2, nel 2003, ha mostrato cambiamenti fibrotici che sono rimasti per lo più stabili nel tempo, con scarsa rilevanza clinica. Gli attuali studi prospettici stanno studiando l’effetto e il decorso a lungo termine della fibrosi polmonare causata da Covid-19.
| Approccio diagnostico |
Oltre ai sintomi specifici della malattia, i principali sintomi di presentazione sono: tosse, dispnea progressiva da sforzo e intolleranza all’esercizio. La diagnosi è spesso ritardata di diversi mesi o addirittura anni.
È necessaria un’anamnesi medica approfondita , comprese le esposizioni ambientali, l’uso di farmaci e i segni extrapolmonari. L’auscultazione polmonare rivela crepitii (chiamati anche velcro o crepitii), che indicano fibrosi, sebbene si possano udire crepitii nei pazienti con polmonite da ipersensibilità.
L’ingrigimento prematuro dei capelli e le anomalie ematologiche possono essere un segno di fibrosi correlata alla telomeropatia.
Nella CTE, la fibrosi polmonare può svilupparsi dopo la diagnosi della condizione sottostante o prima che compaiano manifestazioni extrapolmonari. Le mani, le articolazioni e la pelle devono essere attentamente esaminate. Si raccomandano test sierologici, compresi gli anticorpi antinucleari e il peptide anti-citrullinato.
Se vi è il sospetto clinico di una malattia autoimmune , si consiglia di consultare un reumatologo per proseguire con studi più avanzati.
La tomografia computerizzata ad alta risoluzione (CTl) stabilisce la diagnosi di fibrosi polmonare rivelando la reticolazione, la distorsione architettonica e la perdita di volume polmonare. Possono anche essere identificati modelli suggestivi di cause specifiche.
Il pattern UIP è il segno distintivo della fibrosi polmonare, frequentemente osservato nell’IPF, nell’AR-ILD e nella malattia avanzata, indipendentemente dalla condizione sottostante. Al contrario, il quadro più comune nella SS-ILD è quello della polmonite interstiziale aspecifica , con reticolazione mista e attenuazione a vetro smerigliato, di diversa entità, spesso con bronchiectasie da trazione, distribuzione assiale centrale e preservazione dell’area subpleurica.
L’imaging espiratorio può essere utile, soprattutto nell’NHC. I test di funzionalità polmonare valutano il livello di peggioramento della malattia e rappresentano la misura più utilizzata per monitorare il decorso della malattia e la risposta alla terapia.
Nei pazienti con fibrosi polmonare, i test mostrano tipicamente un pattern restrittivo della funzionalità polmonare (diminuzione della capacità vitale funzionale [FVC]; volume espiratorio forzato normale o ridotto in 1 secondo/FVC; ridotta capacità polmonare totale; volume residuo basso) insieme alla diminuzione della la capacità diffusiva del monossido di carbonio.
Tuttavia, la normale funzione polmonare non esclude la fibrosi polmonare.
Se la combinazione di risultati clinici e immagini non è diagnostica, si dovrebbe ricorrere a procedure più invasive. Il lavaggio broncoalveolare aiuta nella diagnosi di polmonite da ipersensibilità e sarcoidosi. Le biopsie della mucosa bronchiale e dei linfonodi sono indicate quando si sospetta la sarcoidosi.
Si raccomanda che tutte le informazioni raccolte siano sintetizzate da un team multidisciplinare con esperienza in PID, che possa stabilire una diagnosi o discutere l’indicazione di ulteriori procedure diagnostiche, come la biopsia polmonare toracoscopica o la criobiopsia transbronchiale.
È molto importante valutare il peso della diagnosi e le conseguenze terapeutiche rispetto ai potenziali rischi associati a ciascuna procedura, per affrontare la discussione tra i membri dell’équipe multidisciplinare, con la partecipazione del paziente.
La considerazione del decorso della malattia è importante per guidare la diagnosi e il trattamento poiché può ridurre la necessità di procedure diagnostiche invasive. Sebbene nella maggior parte dei casi la prima diagnosi di scelta possa essere fatta con sufficiente sicurezza, un sottogruppo di pazienti con Immunodeficienza Primitiva rimane inclassificabile, anche dopo un’approfondita valutazione.
| Fibrosi polmonare progressiva |
Praticamente in tutti i pazienti con una certa diagnosi, il decorso naturale dell’IPF non trattata è la sua progressione verso l’insufficienza respiratoria. Al contrario, più della metà dei pazienti con diagnosi di fibrosi polmonare diversa dall’IPF hanno una malattia cronica che è stabile o migliora con la terapia immunomodulante.
Nonostante il trattamento considerato appropriato, una percentuale di pazienti presenterà una fibrosi polmonare progressiva associata a peggioramento dei sintomi respiratori, diminuzione della funzionalità polmonare, peggioramento della qualità della vita, con rischio di morte, indipendentemente dalla classificazione ILD.
I risultati possono essere simili all’IPF, soprattutto nei pazienti con pattern UIP, come quelli con RA-ILD e alcuni con NHC. La progressione e la prognosi dipendono dall’entità sottostante. Tuttavia, il decorso longitudinale della malattia varia e deve essere identificato su base individuale, poiché ha implicazioni sulle decisioni e sul trattamento. A volte può portare a riconsiderare la diagnosi.
Nessun biomarcatore sierico è stato validato per monitorare la progressione della malattia o valutare le rispettive componenti di infiammazione e fibrosi. Per stabilire la prognosi, sono stati sviluppati dei punteggi, basati soprattutto su sesso, età, FVC e capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio.
Nelle serie di casi, i predittori di progressione della malattia nonostante la terapia immunomodulante includono caratteristiche demografiche (p. es., origine africana nei pazienti con SS-ILD o sarcoidosi); malattia più estesa sulle immagini TC; ulteriore deterioramento della funzione polmonare; presenza di honeycombing e pattern UIP alla TC, con persistenza dell’agente patogeno.
Non esiste una definizione standard di progressione della malattia nei pazienti con fibrosi polmonare. Poiché una diminuzione della FVC predice la morte nei pazienti con IPF, si tratta di una misura che è stata utilizzata come punto cardine negli studi sui farmaci antifibrotici.
In uno studio clinico che ha valutato l’efficacia di un trattamento antifibrotico in pazienti con PID fibrotica progressiva, è stato richiesto che 41 pazienti soddisfacessero almeno 1 dei seguenti criteri di progressione della malattia, entro 24 mesi prima del rilevamento: relativo 10% o più della FVC prevista ; diminuzione relativa del 5-10% del valore previsto della FVC e peggioramento dei sintomi, o aumento dell’estensione della malattia alla TC del torace. Sono stati utilizzati anche altri criteri.
Una soglia o un tasso di declino non è stato formalmente accettato nella pratica clinica; La valutazione della progressione della fibrosi si basa generalmente su test seriali di funzionalità polmonare eseguiti a intervalli di 3-6 mesi.
Poiché piccole variazioni nella FVC possono essere confuse con errori di misurazione, la valutazione multimodale della progressione include anche: peggioramento dei sintomi e della capacità di esercizio, aumento della fibrosi all’imaging, diminuzione della capacità polmonare, diffusione del monossido di carbonio, necessità di ossigenoterapia ed eventi clinici predittivi di morte (esacerbazione acuta della fibrosi o ospedalizzazione non selettiva)
| Trattamento |
Per la maggior parte dei pazienti, la diagnosi di fibrosi polmonare rappresenta un verdetto che cambia la vita. L’incertezza sulla prognosi, insieme all’aumento del carico dei sintomi, ha un effetto significativo sulla qualità della vita sia del paziente che della sua famiglia. A seconda della condizione di base, il trattamento può mirare a migliorare la malattia o rallentarne la progressione e a migliorare o mantenere la qualità della vita.
Nei pazienti affetti da NHC, è prioritario evitare l’antigene incriminato e incoraggiare la cessazione del fumo.
Si consiglia la vaccinazione contro lo pneumococco e l’influenza. In base all’opinione degli esperti, nei pazienti con ipossiemia a riposo (pressione parziale arteriosa di O2 [PaO2] <55 mm Hg, saturazione di O2 misurata mediante pulsossimetria <89% o PaO2 <60 mm Hg e cuore polmonare o policitemia) è indicato O2 supplementare .
La riabilitazione polmonare e l’ossigenoterapia ambulatoriale nei pazienti con ipossiemia da sforzo isolata migliorano la qualità della vita, riducono la dispnea e aumentano la capacità di camminare. L’identificazione e il trattamento accurati delle condizioni coesistenti sono essenziali.
Il trapianto polmonare è un’opzione per pazienti selezionati, sebbene una malattia extrapolmonare o una grave malattia coesistente possano squalificarli come riceventi, specialmente quelli con CTE. Per molti, l’attenzione è rivolta alle cure palliative.
Le decisioni sul trattamento farmacologico si basano sulla diagnosi di base e sul decorso della malattia. Per i pazienti affetti da IPF si raccomanda il trattamento con farmaci antifibrotici (pirfenidone o nintedanib).
Nella maggior parte dei casi di PID fibrotica diversa dall’IPF, sono indicati gli immunomodulatori, da soli o in associazione con glucocorticoidi. Sono generalmente utilizzati come terapia di prima linea se si sospetta un’infiammazione.
Tuttavia, ad eccezione della SS-ILD e della sarcoidosi, le prove a sostegno di questo approccio sono molto deboli. Nei pazienti con pattern UIP, esiste la preoccupazione teorica che l’immunosoppressione possa non essere benefica o addirittura dannosa, come precedentemente dimostrato nell’IPF.
Nintedanib è stato approvato negli Stati Uniti e in Europa per i pazienti affetti da SSc-ILD e ILD fibrotica cronica con fenotipo progressivo . Questo agente non è associato a un miglioramento della funzionalità, ma tampona la diminuzione della FVC di circa la metà, supportando l’idea che la fibrosi polmonare progressiva può essere suscettibile al trattamento con antifibrotici, indipendentemente dalla specifica malattia di base.
Il pirfenidone riduce la progressione della malattia nei pazienti con PID fibrotica progressiva non classificabile. Quando si considera il trattamento farmacologico, deve esserci un equilibrio tra il beneficio della conservazione a lungo termine della funzione polmonare e il rischio di effetti collaterali. Ma rimangono ancora molte domande sui tempi e sulla sequenza di questi trattamenti.
| Guide future |
La fibrosi polmonare è un processo patologico derivante da molteplici cause sottostanti.
Il monitoraggio della progressione della malattia è diventato una priorità nelle linee guida sulle decisioni terapeutiche.
Si prevede inoltre che nei prossimi anni saranno disponibili diversi biomarcatori e nuove tecniche, come i classificatori molecolari, in grado di fornire maggiori informazioni sulla valutazione e il monitoraggio della fibrosi, rispetto alla malattia infiammatoria progressiva, che si traduce in metodi più mirati e personalizzati trattamenti, poiché è chiaro che un approccio “one size fits all” non si applica all’ampio spettro delle malattie fibrosanti.
La ricerca attuale può portare a diagnosi e interventi per prevenire, arrestare e potenzialmente invertire lo sviluppo delle limitazioni della vita causate dalla fibrosi polmonare.
