Questa è l’era dei disturbi dello spettro . Una maggiore consapevolezza delle complessità cliniche di molte condizioni ha portato a una mancanza di chiarezza su come relazionarsi con coloro che presentano manifestazioni parziali delle condizioni classiche. Ciò, aggiunto all’ambiguità terminologica, ha creato la necessità di riclassificare come disturbi dello spettro quelle entità che una volta erano viste come binarie . Ben oltre l’offrire nuovi titoli accattivanti, vedere un’entità come un disturbo dello spettro consente una comprensione più profonda della fisiopatologia della condizione. Questa revisione si concentrerà sui disturbi dello spettro dell’ittero nucleare (KSD).
| Il chernittero è la possibile sequela tossica dell’iperbilirubinemia neonatale estrema derivante dal passaggio di un eccesso di bilirubina libera e non coniugata (NCB) attraverso la barriera ematoencefalica, danneggiando in modo irreversibile e selettivo le cellule cerebrali bersaglio vulnerabili, inclusi i gangli della base, il cervelletto e il sistema uditivo. |
L’ ampio spettro di manifestazioni cliniche nei pazienti affetti da kernittero ci pone proprio la necessità di chiarire la nomenclatura. In questa recensione, gli autori definiranno e unificheranno gli aspetti clinici e fisiopatologici dei TEK e risolveranno il pantano terminologico. Propongono di concentrarsi sugli aspetti più nuovi e controversi della TEK.
Inizialmente il termine “kernittero” si riferiva al reperto patologico di colorazione gialla dei nuclei profondi del cervello diagnosticato durante l’autopsia. Test di laboratorio avanzati, come la risposta uditiva del tronco encefalico (ABR) e i risultati della risonanza magnetica (MRI), inclusa l’iperintensità del globo pallido, insieme a una maggiore attenzione all’evoluzione dei segni clinici, hanno consentito di conferire una diagnosi clinica di kernicterus senza evidenza patologica assoluta fornita solo all’autopsia. La capacità di fornire una diagnosi clinica per i pazienti con kernittero è cruciale soprattutto per quei neonati che sopravvivono e presentano lesioni associate alla bilirubina.
> Encefalopatia/Cernittero
La sindrome clinica classica dell’ittero nucleare è descritta come una tetrade caratterizzata da 1) scarso controllo motorio e movimenti anormali, 2) un’alterazione dell’elaborazione uditiva che può o meno essere accompagnata da perdita dell’udito, 3) compromissione della funzione oculomotoria, nota soprattutto come paralisi della parte ascendente dello sguardo verticale (segno del sole al tramonto), e 4) displasia dello smalto dei denti decidui (da latte). (1)
Tuttavia, nel corso degli anni, il termine "kernicterus" è stato utilizzato in modo intercambiabile per riferirsi a pazienti con malattia grave e/o lieve disfunzione neurologica conseguente a grave iperbilirubinemia, neonati con encefalopatia bilirubinica acuta (ABE) e/o encefalopatia bilirubinica cronica ( CBE) e/o quegli individui con disfunzione motoria e/o uditiva isolata senza distinzione tra sottotipi. (1)(2) I tentativi di differenziare i sottotipi di kernicterus hanno portato a un gran numero di termini sovrapposti e confusi, tra cui neurotossicità della bilirubina, EAB, ECB, disfunzione neurologica indotta da bilirubina (NIBD) e neuropatia uditiva. .
Riconoscendo che l’ittero nucleare è sintomaticamente ampio e diversificato, Le Pichon e colleghi (3) hanno proposto che l’uso del termine "disturbi dello spettro dell’ittero nucleare" possa comprendere tutti gli aspetti della neurotossicità della bilirubina considerandolo come una sorta di continuum, mentre i modificatori sono usati per distinguere tra sottotipi e gradi di gravità.
> Varianti della nomenclatura: passato, presente e futuro
L’encefalopatia acuta da bilirubina (ABE) descrive segni clinici “acuti” associati a iperbilirubinemia estrema.
I primi segni includono letargia e scarsa alimentazione, che non sono specifici dell’encefalopatia da bilirubina, ma se associati a ittero estremo, possono far presagire gravi danni neurotossici. In questa fase, se l’ittero viene trattato adeguatamente, la condizione può essere invertita. Tuttavia, man mano che il processo patologico progredisce, si sviluppa un pianto acuto. Il tono muscolare può oscillare tra ipotonia e ipertonia e, infine, spasmi dei muscoli estensori, che possono manifestarsi con inarcamento della schiena, opistotono, retrocoli e alterazione dello sguardo verso l’alto.
In questo contesto, il termine encefalopatia bilirubinica acuta (ABE) descrive adeguatamente i segni associati alla neurotossicità acuta della bilirubina al momento dell’esposizione, segni che possono essere ancora reversibili purché l’iperbilirubinemia venga adeguatamente e immediatamente trattata. Come implica la definizione, questi segnali possono essere transitori e quindi non necessariamente predittivi dell’esito. (4)(5)(6) EAB, quindi, non è sinonimo di kernicterus.
L’encefalopatia cronica da bilirubina (CBE) è essenzialmente un termine improprio in quanto implica un’encefalopatia secondaria all’esposizione cronica o continua alla bilirubina. Questo non è quasi mai il caso. In realtà, BCE è inteso come riferimento alle conseguenze a lungo termine di un insulto iperbilirubinemico acuto, che continuano molto tempo dopo la risoluzione dell’insulto iperbilirubinemico acuto.
La disfunzione neurologica indotta dalla bilirubina ( DNIB) è un termine particolarmente confuso. Dal nome si potrebbe supporre che DNIB si riferisca a tutte le condizioni neurologiche secondarie all’esposizione ad alti livelli di bilirubina, e in effetti è stato usato in questo modo da alcuni. (2)(3)(7)(8)(9) Tuttavia, il termine DNIB è stato utilizzato anche per designare solo individui con danni neurologici relativamente lievi dovuti alla bilirubina, cioè kernittero sottile. (10) Infine, DNIB è utilizzato anche per riferirsi ad un sistema di punteggio che caratterizza quantitativamente le fasi progressive dell’EAB. (11) (12)
Coinvolgimento di un singolo ganglio della base: i miglioramenti nel neuroimaging hanno consentito la visualizzazione di anomalie di strutture isolate e specifiche dei gangli della base. Le implicazioni cliniche del danno ai singoli gangli della base non sono ancora definite.
Molti dei termini sopra menzionati sono stati usati in modo intercambiabile nel corso degli anni, senza riconoscere distinzioni più sottili nella definizione. Nel proporre l’inclusione del termine "TEK", Le Pichon e colleghi (3) hanno anche suggerito di abbandonare altra terminologia confusa e di utilizzare il termine "TEK" con modificatori come prevalentemente uditivo o prevalentemente motorio, acuto o cronico, e grave o lieve per specificare e descrivere più precisamente la fisiopatologia corrispondente. Inoltre, hanno suggerito di concentrarsi sulla classificazione dell’ittero nucleare basata principalmente sugli aspetti uditivi e motori della malattia, che sono considerati le caratteristiche cliniche più significative e facilmente quantificabili. (3) I restanti componenti, insieme agli aspetti aggiuntivi descritti come “kernicterus plus”, verranno discussi più avanti.
La TEK viene valutata mediante esame clinico e anamnesi, test neurofisiologici come la RATE (nota anche come risposta evocata uditiva del tronco encefalico) e tecniche di imaging avanzate come la risonanza magnetica. Shapiro (1) ha proposto e validato (13) un kit di strumenti diagnostici TEK per valutare oggettivamente la gravità e migliorare le previsioni prognostiche.
> Sottotipi TEK
Motore del kernittero. L’ittero motorio è caratterizzato da disturbi del movimento extrapiramidale quali atetosi (movimenti lenti e contorti), distonia (tono anomalo, posture fisse, co-contrazione dei muscoli agonisti e antagonisti), ipo/ipertonia variabile, spasticità, atassia e incoordinazione. La gravità della TEK motoria è determinata dalla quantità e dalla gravità di questi movimenti involontari insieme alle limitazioni dei movimenti volontari. Ad esempio, i bambini che possono deambulare, anche se con un’andatura anormale con o senza deambulatore, e possono nutrirsi hanno una TEK motoria moderata, mentre i bambini che non deambulano, senza capacità di nutrirsi e con grave limitazione del movimento, hanno una TEK motoria grave. TEK. I casi più gravi di TEK motoria comprendono bambini senza movimenti volontari, con comunicazione molto limitata, sia verbale che non verbale, e con crisi distoniche. Questi ragazzi sono praticamente rinchiusi.
Disturbo dello spettro della neuropatia uditiva. Il sistema uditivo è estremamente sensibile agli effetti della bilirubina, che vanno da lievi anomalie nell’elaborazione del linguaggio alla completa sordità. Come per molti aspetti della TEK, le definizioni di disfunzione uditiva sono piene di controversie e sono quindi potenzialmente fonte di confusione. Il termine “neuropatia” si riferisce generalmente ad un’anomalia di un nervo periferico. Tuttavia, la disfunzione uditiva associata alla bilirubina comprende lesioni dei nervi sia periferici che centrali e delle loro vie centrali. (14) (15) Il kernicterus colpisce chiaramente i nuclei uditivi del tronco encefalico (16) e molto probabilmente anche il nervo uditivo periferico (modello animale del ratto Gunn), in particolare le grandi fibre mielinizzate responsabili della sincronia neuronale. (17) Clinicamente, l’ittero nucleare può variare da una frequenza lievemente anormale a una frequenza assente, accompagnata da una perdita dell’udito da lieve a profonda.
Per complicare ulteriormente le cose, il disturbo dello spettro della neuropatia uditiva (AND) comprende anche un disturbo dell’elaborazione uditiva centrale, cioè un deficit del sistema nervoso centrale nelle funzioni percettive, visuo-motorie e uditive della parola e del linguaggio. nonostante punteggi di QI normali e assenza di perdita dell’udito neurosensoriale. (18) Pertanto, sembra esserci un “TENA funzionale” che si verifica in concomitanza o indipendentemente dalla patologia neurosensoriale.
TEK e prematurità
I bambini prematuri corrono un rischio maggiore di danni allo sviluppo neurologico associati alla bilirubina, che a volte si verificano anche a livelli di bilirubina considerati sicuri. Sembra esserci una correlazione tra la gravità dell’iperbilirubinemia neonatale insieme all’età gestazionale di esposizione e all’esito neurologico, al tipo e alla gravità. Esistono finestre di sviluppo della vulnerabilità del sistema nervoso centrale alla tossicità della bilirubina (1) (19) e l’età dello sviluppo neurologico al momento della lesione cerebrale da bilirubina influenza la localizzazione del danno neuropatologico selettivo. (20) (21) Infatti, i neonati prematuri possono presentare evidenza clinica di kernicterus a livelli di bilirubina sierica totale (TSB) che sono stati tradizionalmente considerati sicuri. (22)
Poiché il sistema uditivo ascendente si sviluppa prima delle vie di controllo motorio extrapiramidali, gli esperti hanno ipotizzato che l’esposizione a livelli elevati di bilirubina nelle prime fasi dello sviluppo possa influenzare preferenzialmente il sistema uditivo. Powers e colleghi (23) hanno esaminato 36 casi di kernittero e hanno scoperto che la maggior parte dei casi di kernittero prevalentemente uditivo si è verificato in neonati con gestazione ≤ 34 settimane e con livelli di picco di BST ≤ 24 mg/dL (410,50 mmol/L). ).
Mentre il sottotipo di kernicterus a predominanza uditiva è prevalente nei neonati i cui livelli di bilirubina raggiungono il picco in un’età gestazionale precedente, il sottotipo di kernicterus a predominanza motoria si sviluppa tipicamente nei neonati di età superiore alle 34 settimane di gestazione. (1)
Al contrario, Okumura et al (24) hanno descritto i casi di 8 neonati prematuri che hanno sviluppato TEK motoria e uditiva mista. Nessuno dei neonati ha mostrato sintomi neurologici caratteristici dell’EAB classico durante il periodo neonatale. (24) In tutti i pazienti è stato osservato un deficit motorio extrapiramidale solo dopo la dimissione. La postura distonica e il tono muscolare anomalo furono universalmente riconosciuti per la prima volta entro 6 mesi dall’età corretta. I disturbi del movimento atletico divennero gradualmente evidenti. Nessun paziente nella loro serie è stato in grado di sedersi senza supporto all’ultimo follow-up. Tutti tranne uno presentavano anche RATE anormali o assenti, che erano sempre bilaterali.
La mancanza di sintomi neurologici precoci e acuti è caratteristica dei neonati prematuri affetti da kernicterus.
È possibile che i segni acuti osservati nei neonati a termine, comprese le anomalie nel livello di coscienza, nel tono muscolare, nel movimento e nella funzione del tronco encefalico, come l’alimentazione e il pianto, possano essere più difficili da osservare nei neonati pretermine che sono naturalmente ipotonici e inattivo. È anche possibile che i segni neurologici siano più sottili o richiedano più tempo per svilupparsi nelle prime fasi della gravidanza. Infatti, nella coorte di Okumura, non solo non sono comparsi segni clinici fin dall’inizio, ma anche la risonanza magnetica durante il periodo neonatale non ha mostrato risultati anormali. (24)
È stato suggerito che la natura evolutiva delle anomalie del segnale, aggravate dai normali cambiamenti dello sviluppo nel neonato pretermine, possa influenzare la sensibilità e la specificità del segnale dei cambiamenti della MRI durante la fase subacuta. (25) Kitai et al (26) hanno studiato l’evoluzione dei cambiamenti della MRI nel tempo nei neonati prematuri con TEK e hanno raccomandato di eseguire la MRI diagnostica nei neonati prematuri con sospetta TEK solo a un’età corretta compresa tra 6 e 18 mesi.
| Diagnosi |
> Neuropatologia/Neuroimaging
La BST è la somma della bilirubina coniugata circolante, BNC, più la piccola frazione di BNC che non è legata all’albumina e alla bilirubina libera (Bl). La barriera emato-encefalica è progettata per escludere l’ingresso di grandi molecole nel sistema nervoso centrale. Tuttavia, non protegge da Bl, la frazione di bilirubina che entra effettivamente nel cervello. Poiché Bl è lipofilo, questo composto può interagire con i lipidi ed entrare nelle cellule per diffusione passiva. Sebbene sia generalmente riconosciuto che Bl è responsabile del danno neurologico (27), non è facile da misurare. Pertanto, la gestione del rischio clinico si basa principalmente sui livelli di BST.
Anche una volta che Bl entra nel cervello, la sua capacità di causare danni è selettiva, cioè la bilirubina ha una propensione a danneggiare regioni specifiche del cervello durante finestre limitate di sviluppo. Nelle autopsie di neonati morti con grave iperbilirubinemia, la distribuzione cerebrale della bilirubina era spesso aspecifica. I tentativi di risolvere queste osservazioni apparentemente contraddittorie hanno suggerito che la selettività di specifiche aree cerebrali non risiede nella distribuzione ma piuttosto nella vulnerabilità di aree specifiche al danno indotto dalla bilirubina durante particolari stadi di sviluppo. (28)
I primi cambiamenti neuronali (entro i primi giorni dal danno indotto dalla bilirubina) sono caratterizzati da un citoplasma rigonfio con prominente pigmento giallo. Alla fine della prima settimana si osserva atrofia del globo pallido. Può verificarsi anche atrofia dell’ippocampo, del talamo, dell’ipotalamo e del nucleo subtalamico. (29) Brites (19) ha descritto la morte neuronale causata da BNC come derivata da "eccitotossicità, stress ossidativo, alterazioni nelle arborizzazioni neuronali, sinaptotossicità e apoptosi mediate da alterazioni nella dinamica mitocondriale e dall’attivazione della caspasi". Neurogenesi e cellule I neuroni neurali materni e quelli giovani sono più suscettibili al danno BNC rispetto ai neuroni maturi e più vecchi, contribuendo quindi ulteriormente all’aumento della vulnerabilità dei neonati prematuri.
Questi cambiamenti determinano anomalie del segnale, tipicamente un aumento cronico, bilaterale e simmetrico del segnale T2 nel globo pallido e nel nucleo subtalamico. Ma, come sopra descritto, la natura di queste anomalie di segnale tende a variare nel tempo e una RM normale, soprattutto nelle fasi iniziali, non esclude la diagnosi di TEK. Tuttavia, nei primi giorni dopo l’esordio dell’EAB (cioè la fase subacuta), si riscontra spesso un aumento del segnale T1 nel globo pallido e nel nucleo subtalamico, mentre le immagini pesate in T2 di queste regioni sono più sottili e aumentano nel tempo. (30)
> Punteggio DNIB
Un sistema di punteggio numerico , il punteggio DNIB, è stato sviluppato (11) e verificato (31) per quantificare il grado di DNIB. Il punteggio consiste in una scala a 9 punti che valuta lo stato mentale, il tono muscolare e le modalità di pianto. Un punteggio DNIB pari a 0 è normale, mentre un punteggio DNIB compreso tra 1 e 3, tra 4 e 6 e tra 7 e 9 corrisponde rispettivamente a EAB lieve, moderata e grave.
El Houchi et al (32) hanno studiato la capacità predittiva del punteggio DNIB e hanno scoperto che un punteggio DNIB ≥4 aveva una specificità dell’87% e una sensibilità del 97% nel predire un esito neurologico sfavorevole, e una specificità e sensibilità dell’87% 93. % per prevedere danni all’udito a lungo termine. È interessante notare, tuttavia, che 4 neonati con livelli BST elevati (≥ 36 mg/dL [615,74 mmol/L]) ma punteggi DNIB bassi hanno avuto esiti normali durante il follow-up.
> Reperti associati alla TEK oltre il kernittero uditivo e motorio
Come accennato in precedenza, l’ittero nucleare classico include segni clinici aggiuntivi non specificati nelle classificazioni TEK uditive o motorie. Sono frequentemente presenti disfunzioni oculomotrici, in particolare paralisi dello sguardo verso l’alto e displasia dello smalto dentale. Inoltre, altri risultati associati alla TEK si riscontrano spesso nei bambini con TEK grave, inclusi i seguenti:
• Reflusso gastroesofageo con vomito che può essere piuttosto grave.
• Mancata crescita come risultato di una combinazione di disfasia e deglutizione scoordinata, insieme ad un aumento del fabbisogno calorico dovuto alla distonia. (3) (33)
• I disturbi del sonno sono un problema quasi universale caratterizzato da frequenti risvegli notturni e difficoltà a mantenere il sonno. Studi recenti su animali e adulti con malattia di Parkinson, che potrebbero essere applicabili, implicano un ruolo del globo pallido nel mantenimento del sonno e nel controllo sonno-veglia. (33)
• Lo stato distonico con distonia episodica grave e prolungata è spesso causato da malattie o malessere intercorrenti.
• Condizioni neuroortopediche come scoliosi e displasia dell’anca che si verificano a causa di distonia persistente.
• Durante l’EAB possono verificarsi convulsioni generalizzate , ma spesso non persistono. Di solito è possibile interrompere l’assunzione dei farmaci anticonvulsivanti. Tuttavia, potrebbe esserci un aumento complessivo delle convulsioni nei bambini affetti da kernicterus. (34) (35) (36) L’analisi retrospettiva dei dati del registro dell’ittero nucleare di 125 pazienti ha rilevato che a 41 pazienti (33%) erano state diagnosticate clinicamente convulsioni neonatali o convulsioni sospette. Dei 20 pazienti con dati di follow-up, 10 avevano convulsioni croniche. Pertanto, 10 (8%) su 125 hanno sviluppato epilessia. (36)
Va notato che sebbene l’attività distonica episodica possa essere facilmente confusa con le crisi tonico-cloniche, può essere distinta dalle crisi convulsive registrando l’elettroencefalografia video durante gli episodi.
• La valutazione della funzione cognitiva è estremamente impegnativa nei pazienti con gravi disturbi del movimento e sordità, e i pazienti con kernicterus possono essere erroneamente classificati come cognitivamente compromessi a causa del viso contorto e degli arti storti. È interessante notare, tuttavia, che la neocorteccia viene principalmente risparmiata dalla neurotossicità associata alla bilirubina e un significativo deterioramento cognitivo si verifica solo in una minoranza di pazienti con kernicterus. (37) Uno studio retrospettivo di 17 anni su 1.948 reclute militari israeliane (38) ha riportato l’effetto dell’iperbilirubinemia neonatale sulle capacità cognitive a lungo termine. L’analisi di regressione logistica aggiustata per variabili potenzialmente confondenti non ha trovato alcuna associazione lineare diretta tra i livelli massimi di bilirubina neonatale e i punteggi del QI o il rendimento scolastico a 17 anni di età. Tuttavia, il rischio di punteggi QI bassi (<85) è risultato significativamente più elevato (P=0,014) nei neonati maschi a termine con livelli di bilirubina sierica neonatale superiori a 20 mg/dL (342,08 mmol/L). .
> Kernicterus sottile
Sebbene difficile da definire, sembra esserci un’ulteriore costellazione di sottili disabilità dello sviluppo neurologico che non soddisfano pienamente le definizioni classiche di kernicterus che, dopo un’attenta valutazione ed esclusione di altre possibilità, sembrano essere associate alla neurotossicità della bilirubina. (10) Questi possono includere 1) disturbi del movimento da lievi a moderati (ad es. incoordinazione, goffaggine, anomalie dell’andatura, disturbi dell’equilibrio statico e dinamico, compromissione delle capacità motorie fini e atassia), 2) alterazioni più lievi del tono muscolare e 3) compromissione dell’integrazione sensomotoria. L’ittero nucleare sottile può essere così lieve da essere praticamente irriconoscibile se non sotto i termini descrittivi generali di essere "goffo" e "goffo". (27)
>TEK Plus
Inoltre, ci sono reperti neurologici che generalmente non sono considerati direttamente correlati alla neurotossicità della bilirubina . Questa combinazione di TEK e altre condizioni neurologiche è nota come TEK plus (TEK+). Ad esempio, la spasticità non è considerata una conseguenza neurologica della neurotossicità della bilirubina. Pertanto, il riscontro di spasticità insieme alla TEK suggerisce eziologie alternative oltre alla TEK. Altri suggerimenti che l’encefalopatia non è dovuta alla neurotossicità della bilirubina includono microcefalia, comparsa di segni clinici prima che vi sia un aumento significativo dei livelli di bilirubina sierica e anomalie alla RM che non sono tipicamente osservate nella TEK (ad esempio, lesioni della corteccia cerebrale, leucomalacia periventricolare o ventricolomegalia).
| Fattori di rischio |
Sebbene l’esposizione a un’iperbilirubinemia estrema sia chiaramente un precursore necessario per lo sviluppo dell’ittero nucleare, non è sufficiente a determinare un esito serio sullo sviluppo neurologico. Infatti, i principali studi fino ad oggi non sono riusciti a identificare un livello di bilirubina al di sopra del quale si verifica neurotossicità, e dall’8% al 9% dei casi segnalati di kernicterus si è verificato con una BST massima di ≤ 25 mg/dL (427,60 mmol/L). (39) Pertanto, la comorbidità e/o i fattori di rischio associati sono spesso coinvolti nella mediazione della neurotossicità a fronte dell’iperbilirubinemia. L’esito neurologico può essere modificato da fattori quali la maturazione del sistema nervoso centrale al momento dell’esposizione, l’aggressività dell’emolisi, la coniugazione ed eliminazione della bilirubina, l’infiammazione e l’acidosi, nonché fattori genetici sottostanti. (40)
Nella sezione successiva, gli autori si concentreranno sul possibile ruolo esacerbante di alcuni di questi fattori genetici come possibile prototipo di tali interazioni.
Caratteristiche genetiche che potenzialmente contribuiscono all’iperbilirubinemia neonatale estrema
È sempre più chiaro che gran parte del controllo del metabolismo della bilirubina rientra nel controllo genetico. Recentemente è stato rivisto il ruolo dei geni che controllano sia la produzione che l’eliminazione della bilirubina. (41) Qui verranno evidenziati alcuni aspetti del gene che coniuga la bilirubina, l’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1, per consentire al lettore di apprezzare il ruolo potenziante dei polimorfismi genetici nello sviluppo dell’iperbilirubinemia estrema. Ciò è particolarmente importante per comprendere la fisiopatologia dell’iperbilirubinemia estrema associata al deficit di glucosio-6-fosfatasi deidrogenasi (G6PD), una condizione associata alla neurotossicità della bilirubina (42) e quindi di grande importanza in una discussione sulla TEK.
La coniugazione della bilirubina è intrinsecamente più bassa nei neonati e progressivamente più bassa con il diminuire dell’età gestazionale. UGT1A1 codifica per l’enzima UGT1A1 coniugante la bilirubina UDP. In quanto tale, svolge un ruolo fondamentale nel controllo della coniugazione della bilirubina dalla forma non coniugata (indiretta) a coniugata (diretta), un cambiamento che rende la molecola di bilirubina solubile in acqua, facilitandone così la rimozione dal corpo. organismo.
L’ area codificante del gene comprende l’esone variabile 1A1, che è specifico per la coniugazione della bilirubina e l’unico esone variabile noto per regolare la coniugazione della bilirubina. Questo esone variabile funziona insieme agli esoni comuni da 2 a 5 per la sintesi dell’enzima UDP UGT1A1. Mutazioni nell’area codificante degli esoni coinvolti nella coniugazione della bilirubina possono portare ad alterazioni strutturali dell’enzima UGT1A1 di per sé con capacità di coniugazione assente (sindrome di Crigler-Najjar, associata anche a kernittero) in casi estremi.
D’altra parte, i polimorfismi nell’area del promotore non codificante diminuiscono l’espressione di un enzima normalmente strutturato. La diminuzione dell’espressione diminuirà ulteriormente la coniugazione della bilirubina neonatale, che già funziona male. (43) La diminuzione della coniugazione della bilirubina con conseguente diminuzione dell’eliminazione aumenta la riserva di bilirubina dell’organismo, contribuendo all’iperbilirubinemia.
Polimorfismo del promotore UGT1A1(TA)7
Il promotore UGT1A1 contiene una sequenza di acido nucleico TATA box. Il promotore wild-type contiene 6 sequenze nucleotidiche TA, designate (TA)6. Polimorfismi TATA più lunghi, come il non raro (TA)7 o il raro (TA)8, sono associati a una ridotta espressione dell’enzima e, di conseguenza, a una ridotta coniugazione della bilirubina. La sindrome di Gilbert negli adulti e l’iperbilirubinemia nei neonati sono associate all’omozigosità per il promotore (TA)7, noto anche come UGT1A1*28. Quest’ultimo si verifica principalmente quando coespresso con ulteriori fattori itterogenici, di cui il deficit di G6PD è quello meglio documentato.
Utilizzando la tecnologia della cromatografia liquida ad alte prestazioni a fase inversa, Kaplan e colleghi (44) (45) hanno dimostrato una diminuzione della coniugazione della bilirubina nei neonati con deficit di G6PD con iperbilirubinemia moderata, nonché nei neonati con deficit di G6PD che non erano iperbilirubinemia al momento del campionamento. , ma che in seguito sviluppò iperbilirubinemia. La diminuzione della coniugazione della bilirubina nei neonati con deficit di G6PD era correlata al polimorfismo del promotore (TA)7 UGT1A1. In un interessante studio di Kaplan e colleghi (46), né il deficit di G6PD in sé e per sé, né il polimorfismo del promotore (TA)7 da solo, hanno aumentato l’incidenza iniziale di iperbilirubinemia, definita come BST ≥ 15 mg/dL (256,56 mmol/L ).
Tuttavia, la combinazione del deficit di G6PD con eterozigosi o omozigosità per UGT1A1*28 ha portato ad un aumento progressivo e graduale dell’incidenza di iperbilirubinemia rispetto al basale dal 9,7% al 31,6% negli eterozigoti e fino al 50% negli omozigoti UGT1A1*28. La coespressione del deficit di G6PD e dell’UGT1A1*28 può anche contribuire all’estrema iperbilirubinemia e all’elevata incidenza del deficit di G6PD associato al kernicterus, frequentemente riscontrati nei neonati con deficit di G6PD. (47) (48) (49) (50)
Mutazione Gly71Arg
I polimorfismi del promotore UGT1A1 sono rari negli asiatici, mentre la mutazione G>A nel nucleotide 211 è associata alla sindrome di Gilbert negli asiatici. Questa variante genetica, G71R, è nota come UGT1A1*6. Questa mutazione è associata a iperbilirubinemia neonatale nei neonati asiatici in assenza di altri fattori aggiuntivi. Huang e colleghi (51) hanno dimostrato un’interazione tra il deficit di UGT1A1*6 e G6PD, con la sovrapposizione dei 2 geni che porta ad un aumento del rischio di iperbilirubinemia.
| Prevenzione |
TEK continua ad affliggere il mondo moderno. (41)(42) (43)(44)(45)(46)(47)(48)(49)(50)(51)(52)(53) Lo studio Global Burden of Disease ha dimostrato che l’iperbilirubinemia neonatale è si è classificato al settimo posto a livello globale tra tutte le cause di morte nella prima settimana dopo la nascita, rappresentando 1.309 decessi ogni 100.000 nati vivi nel 2016 e Bhutani et al (54) hanno stimato che il 18% (24 milioni) dei 134 milioni di bambini nati a livello globale nel 2010 hanno sviluppato condizioni cliniche ittero significativo, 481.000 neonati pretermine tardivi e a termine hanno sviluppato iperbilirubinemia estrema (BST >25 mg/dL [427,60 mmol/L]), 114.000 sono morti e più di 63.000 sopravvissuti hanno avuto un deterioramento neurologico. da moderati a gravi a lungo termine derivanti dalla neurotossicità della bilirubina.
I fattori che contribuiscono all’incidenza dell’ittero nucleare nei paesi in via di sviluppo comprendono uno screening inadeguato per l’ittero neonatale, una misurazione inadeguata dei livelli di BST e un’elevata prevalenza di condizioni mediche ad alto rischio, come il deficit di G6PD, l’isoimmunizzazione Rh e la sepsi. .
Nei paesi in via di sviluppo, questi fattori sono spesso aggravati da ritardi nell’invio dei neonati affetti da ittero alle strutture di trattamento, da ambienti privi di fonti di luce ed elettricità efficaci e da una disponibilità limitata di sangue intero e da pratiche sicure. nelle banche del sangue o in entrambi per eseguire una exsanguinotrasfusione in neonati con livelli di bilirubina estremamente elevati o con evidenza precoce di tossicità acuta da bilirubina. (55) (56) Molti di questi fattori di rischio sono reversibili e pertanto possono essere prevenuti.
L’obiettivo principale della prevenzione è evitare un’iperbilirubinemia estrema.
Questo obiettivo può essere raggiunto attraverso la sorveglianza attiva e il trattamento precoce dell’ittero neonatale attraverso un approccio su più fronti volto ad aumentare la disponibilità di risorse nei paesi in via di sviluppo. Tale approccio dovrebbe includere quanto segue:
• Maggiore disponibilità diffusa di strumenti a basso costo presso i punti di cura per misurare i livelli di BST senza la necessità di un laboratorio. Ciò consentirebbe un’identificazione più rapida dei livelli di bilirubina potenzialmente tossici e faciliterebbe un trattamento precoce.
• Maggiore disponibilità di strumenti per la fototerapia intensiva.
• Ulteriore sviluppo della tecnologia dei telefoni cellulari per migliorare il monitoraggio della bilirubina extraospedaliero.
• Invio tempestivo dei neonati affetti da ittero a centri di cura dotati di strutture adeguate.
• Programmi di prevenzione della malattia Rh.
• Formazione intensiva sia dei genitori che degli operatori sanitari volta ad aumentare la consapevolezza e l’identificazione precoce dei neonati con condizioni mediche associate come emolisi isoimmune, deficit di G6PD e sferocitosi che potrebbero esacerbare l’iperbilirubinemia.
| Kernicterus nei paesi industrializzati |
Anche se non siamo sorpresi che la TEK rimanga fuori controllo nei paesi in via di sviluppo con sistemi medici sottosviluppati e che le organizzazioni sanitarie siano rese inefficaci a causa delle devastazioni della guerra, la sua continua prevalenza nei paesi industrializzati è sconcertante . (55) (56) (57) (58) I rapporti, tutti pubblicati dopo il 2000, provenienti dagli Stati Uniti, dal Canada e da tutta l’Europa documentano che, lungi dall’essere risolto, il problema continua anche nel terzo millennio.
Nel mondo industrializzato, la sorveglianza post-dimissione può essere maggiormente criticata nell’ambito della prevenzione. In molti paesi occidentali, la diade madre/neonato viene dimessa a circa 48 ore di età dopo il parto vaginale. È evidente dalla lettura del nomogramma della bilirubina che la bilirubina continua ad aumentare dopo questa età, raggiungendo il picco a circa 4 o 5 giorni.
Studi recenti hanno confermato che una breve degenza ospedaliera è associata ad un aumento del rischio di riammissione. (58) (59) (60) Non sorprende che l’ittero neonatale sia la ragione più comune di riammissione di un neonato. (55) (62) Infatti, molti neonati riammessi con iperbilirubinemia estrema o encefalopatia da bilirubina intorno al quinto giorno postnatale erano stati dimessi sani dal ricovero alla nascita. (53) (54) (55) (56) (57) (58) (59) (60) (61) (62) (63) (64)
È essenziale, quindi, attenersi alle raccomandazioni di follow-up post-dimissione progettate per identificare i neonati in cui l’ittero potrebbe svilupparsi o peggiorare dopo la dimissione.
In un recente studio condotto in Israele, dove la Israel Neonatal Society raccomanda il follow-up comunitario universale dopo la dimissione, (64) (65) il tasso di compliance per il follow-up neonatale precoce è stato solo del 32%. È interessante notare, tuttavia, che per coloro a cui era stato espressamente ordinato di tornare in ospedale per un test della bilirubina nel sangue, il tasso di compliance era quasi del 100%. (64) (65) Questi risultati suggeriscono che fornire ai genitori una data, un’ora e un luogo specifici per il follow-up è efficace.
| Guida |
Senza dubbio, il miglior approccio terapeutico per la TEK è la prevenzione evitando livelli pericolosi di iperbilirubinemia.
Anche interventi aggressivi per ridurre i livelli di bilirubina possono essere utili nelle prime fasi dell’EAB. Gli approcci standard per raggiungere questo obiettivo sono stati ampiamente esaminati altrove e non verranno discussi in questa sede. Piuttosto, gli autori si concentreranno sulle terapie attuali, nuove ed entusiasmanti che possono essere implementate una volta che si è verificata l’encefalopatia da bilirubina.
I trattamenti sintomatici possono mirare a specifici obiettivi TEK. TENA non è sinonimo di perdita dell’udito, ma è caratterizzata da un disturbo anomalo e dissincrono nell’elaborazione del segnale a livello uditivo del tronco encefalico, con o senza concomitante perdita dell’udito. L’approccio iniziale allo sviluppo del linguaggio in questi pazienti si basa sul “cued Speech” (66), un sistema di comunicazione visiva che utilizza la forma e il posizionamento delle mani in combinazione con i movimenti della bocca e il linguaggio per assistere nel riconoscimento e nella distinzione tra i fonemi della lingua parlata. . Nei casi gravi con perdita uditiva neurosensoriale associata, possono essere utili gli impianti cocleari. (67)
La disfunzione motoria grave e incontrollabile è probabilmente l’aspetto più debilitante della TEK. La disfunzione motoria nella TEK è dovuta all’effetto neurotossico della bilirubina nei gangli della base. Sebbene la terapia fisica e la terapia occupazionale possano essere utili, sfortunatamente esistono poche opzioni consolidate per alleviare la distonia grave e i movimenti anomali. Terapie come benzodiazepine, agonisti del recettore GABAB, farmaci anticolinergici e agenti dopaminergici, che mirano a modulare l’output neuronale dai gangli della base e quindi a migliorare i movimenti anomali, sono state suggerite nel tentativo di ridurre la distonia e ripristinare i movimenti volontari funzionali. Tuttavia, fino ad oggi hanno avuto benefici limitati negli studi clinici.
Terapie più generalizzate per la TEK sono state derivate da quelle usate per trattare sintomi simili in persone senza TEK, con prove specifiche minime riguardo alla loro efficacia nella TEK. Ad esempio, l’ipotermia terapeutica ha dimostrato di essere neuroprotettiva nell’encefalopatia ipossico-ischemica. La sua efficacia contro la neurotossicità della bilirubina è stata dimostrata solo in vitro dove temperature più basse (32°C – 34°C) hanno ridotto la morte delle cellule neuronali. Allo stesso modo, Deliktas e colleghi (68) hanno dimostrato che la caffeina riduce l’apoptosi indotta dalla bilirubina in un modello di ratto.
Nuove modalità sperimentali per ridurre la neurotossicità della bilirubina
Trihexyphenidyl è un antagonista muscarinico selettivo. I recettori muscarinici nei gangli della base sembrano segregarsi con i recettori della dopamina. Pertanto, è stato ipotizzato che la sua inibizione possa anche modulare l’attività generale della produzione di dopamina e contribuire a migliorare l’equilibrio dopaminergico-colinergico, migliorando così la distonia. Tuttavia l’evidenza clinica per l’uso del trihexyphenidyl proviene da bambini con paralisi cerebrale distonica e l’evidenza nel kernicterus è limitata a resoconti aneddotici. (69)
La minociclina, una tetraciclina di seconda generazione con proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive, ha dimostrato in un modello di iperbilirubinemia di ratto di preservare le normali capacità di coordinazione motoria e ridurre la letalità. (70) Questo effetto è stato mediato attraverso una riduzione della neurodegenerazione e della neuroinfiammazione, senza influenzare i livelli di bilirubina plasmatica. (71) I topi trattati hanno mostrato una riduzione dose-dipendente dell’apoptosi dei neuroni cerebellari e una diminuzione della microglia indotta dalla bilirubina. Sebbene sia improbabile che la minociclina venga utilizzata a causa dei suoi effetti collaterali, l’applicazione di altri farmaci antinfiammatori può conferire protezione contro il danno neurologico e la morte indotti dalla bilirubina.
Le benzodiazepine, che modulano l’attività del recettore GABAA, e il baclofene intratecale (un agonista del recettore GABAB), possono migliorare la distonia e lo spasmo muscolare in altre condizioni distoniche; tuttavia, l’esperienza nel trattamento dell’ittero nucleare è limitata. L’iniezione di tossina botulinica può fornire un sollievo sintomatico prolungato nei casi di distonia focale. La stimolazione cerebrale profonda ha migliorato con successo il tono e i movimenti volontari nella distonia primaria e si stanno accumulando prove della sua efficacia nei casi di coreoatetosi e distonia, che sono comunemente osservati nella TEK. (72) Infine, stanno emergendo resoconti aneddotici di successo della terapia con cellule staminali autologhe nella TEK sia nei modelli animali che nell’uomo. (73)
| Conclusione |
In conclusione, è passato più di un secolo da quando venne segnalato il primo caso di encefalopatia da bilirubina. Nonostante siano potenzialmente prevenibili e nonostante gli sforzi volti a eliminare il danno cerebrale irreversibile causato dall’encefalopatia da bilirubina e dall’ittero nucleare, queste condizioni ci hanno accompagnato nel terzo millennio. La TEK continua ad essere diffusa, non solo nei paesi in via di sviluppo con sistemi medici poco sviluppati, ma anche nei paesi industrializzati. Le opzioni terapeutiche, sebbene in espansione, rimangono limitate e le prove di efficacia sono aneddotiche, sottolineando la necessità di prevenzione.
| Commento |
Il presente studio evidenzia che l’ittero nucleare continua a essere un problema di salute pubblica in tutto il mondo, sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo. Vengono discussi i diversi sottotipi dello spettro del kernicterus, tra cui la disfunzione uditiva prevalentemente motoria e neurosensoriale, il kernicterus sottile e il kernicterus plus. D’altro canto, gli autori hanno esaminato i molteplici fattori genetici che aumentano il rischio di sviluppare il disturbo dello spettro dell’ittero nucleare e hanno sottolineato la necessità della sua prevenzione in tutti gli ambiti poiché le opzioni terapeutiche continuano ad essere scarse e insoddisfacenti.
