La prevenzione delle malattie cardiovascolari rimane un importante problema di salute pubblica, con associazioni ben documentate tra fattori di rischio cardiovascolare in età adulta ed eventi cardiovascolari. 1 Nonostante l’interesse per i fattori di rischio nell’infanzia e le conseguenti malattie cardiovascolari negli adulti, come recentemente rivisto, 2,3 i risultati degli studi longitudinali che iniziano con la valutazione dei fattori di rischio infantili sono stati generalmente limitati alle associazioni con la malattia subclinica in età adulta.
La possibilità di estendere i risultati per includere associazioni con eventi cardiovascolari negli adulti è stata ostacolata dalla mancanza di coorti con dati infantili completi disponibili su misure antropometriche, pressione arteriosa e valori di laboratorio e con follow-up effettuato fino all’età in cui gli eventi cardiovascolari eventi diventano prevalenti.
L’International Children’s Cardiovascolare Cohort Consortium (i3C) 4,5 comprende sette coorti in Australia, Finlandia e Stati Uniti, con dati raccolti sui fattori di rischio cardiovascolare dalla prima infanzia all’adolescenza e sugli eventi cardiovascolari negli adulti. Nel presente studio, gli autori hanno utilizzato questi dati per esaminare lo sviluppo delle malattie cardiovascolari nel corso della vita e testare l’ipotesi che i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare nell’infanzia siano associati al successivo sviluppo di eventi cardiovascolari negli adulti.
| Metodi |
> Progettazione e supervisione dello studio
Un totale di 42.324 partecipanti di età compresa tra 3 e 19 anni sono stati arruolati nelle sette coorti del Consorzio i3C dagli anni ’70 agli anni ’90; Di questi partecipanti, 40.648 avevano informazioni identificative per il follow-up e sono stati inclusi nel quadro di campionamento. 4
Questo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale in ciascun sito delle sette coorti. Il consenso scritto dei genitori e il consenso orale sono stati ottenuti dal partecipante per le visite infantili, il consenso informato scritto è stato richiesto al partecipante per le visite di persona per adulti e il consenso orale è stato ottenuto previa rinuncia alla documentazione di consenso per il recente questionario di follow-up.
Lo studio si è concentrato sui cinque fattori di rischio valutati più frequentemente nell’infanzia e nell’adolescenza: indice di massa corporea, pressione arteriosa sistolica, livello di colesterolo totale, livello di trigliceridi e fumo in gioventù. I livelli di trigliceridi sono stati trasformati utilizzando il logaritmo naturale (ln[trigliceridi]). I dati sui fattori di rischio cardiovascolare sono stati armonizzati tra le sette coorti in un unico database (114.476 visite, con da 1 a 19 visite per partecipante).
Poiché per ciascuna coorte sono stati utilizzati protocolli separati, con programmi variabili per le visite cliniche condotte a diverse età dei partecipanti, non tutte le misure dello studio sono state valutate in ciascuna coorte, in ciascun partecipante all’interno di una coorte o in tutti i partecipanti di tutte le età. 5
Età, sesso, razza riferita dai genitori (che veniva aggiornata se il partecipante era un adulto), altezza, peso e pressione arteriosa sistolica (misurata mediante sfigmomanometria a mercurio) sono stati valutati prospetticamente durante le visite cliniche; I livelli plasmatici a digiuno di colesterolo e trigliceridi sierici sono stati misurati utilizzando metodi standard6. I livelli di istruzione dei genitori e dei partecipanti sono stati ottenuti durante le visite di bambini e adulti.
Dal 2015 al 2019, i ricercatori del consorzio i3C hanno condotto uno studio coordinato per individuare ed esaminare i partecipanti e cercare i tassi di mortalità nazionali per i partecipanti che non sono stati localizzati. 5 Gli eventi cardiovascolari fatali in tutte le coorti sono stati classificati in base alle cause di morte codificate nella Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD), versioni 9 e 10. I partecipanti finlandesi sono stati seguiti per gli eventi cardiovascolari non fatali fino al 31 dicembre 2017, utilizzando il metodo finlandese il registro medico nazionale e gli eventi sono stati classificati secondo la stessa versione dell’ICD utilizzata per la classificazione dei decessi.
I partecipanti adulti provenienti dagli Stati Uniti e dall’Australia che erano stati localizzati con successo hanno riferito di eventuali eventi cardiovascolari che si erano verificati e sono state richieste le cartelle cliniche per la valutazione delle segnalazioni dei partecipanti. Le cartelle cliniche sono state esaminate da una commissione medica all’oscuro dei dati dello studio dei partecipanti e ogni evento segnalato è stato classificato come evento cardiovascolare confermato, non come evento cardiovascolare o non possibile da giudicare.
Gli eventi cardiovascolari non fatali includevano infarto miocardico di prima istanza accertato, ictus, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca ischemica, angina pectoris, malattia arteriosa periferica, intervento carotideo, aneurisma dell’aorta addominale o rivascolarizzazione coronarica.
| Analisi statistica |
A causa del potenziale bias derivante dalla perdita del farmaco al follow-up, gli eventi cardiovascolari fatali sono stati analizzati separatamente dall’esito composito degli eventi cardiovascolari fatali o non fatali. Si sono verificati 319 eventi cardiovascolari fatali tra i 38.589 partecipanti (95% del campione) che potevano essere classificati come vivi e localizzati, deceduti per causa nota o cercati e non trovati negli indici di morte e quindi presunti vivi.
L’analisi degli eventi cardiovascolari fatali e non fatali ha incluso 779 eventi non fatali accertati e 784 eventi non fatali imputati (il numero mediano tra le imputazioni) per gli individui che non sono stati localizzati o che hanno riportato un evento cardiovascolare che non poteva essere aggiudicato. Tra i 13.401 partecipanti con misurazioni su adulti prima di qualsiasi evento cardiovascolare, si sono verificati 115 eventi cardiovascolari fatali e una media di 524 eventi fatali o non fatali (406 osservati) per imputazione.
A causa dei cambiamenti dello sviluppo legati all’età, i fattori di rischio infantili ad ogni visita sono stati normalizzati ai punteggi z all’interno del Consorzio i3C, che sono stati calcolati utilizzando i valori medi (con deviazioni standard) delle variabili dello studio, stratificati per età e sesso. È stata quindi calcolata la media dei punteggi z risultanti derivati da i3C per ciascun partecipante attraverso le misurazioni dell’infanzia e dell’adolescenza (ottenute all’età di 3-19 anni) per ottenere un unico punteggio z medio del rischio infantile per persona.
La classificazione dei giovani fumatori si basava sulle testimonianze dei partecipanti durante l’infanzia, 7 oltre al ricordo degli adulti della data di inizio del fumo, ed è stata analizzata come variabile dicotomica (sì vs. no). Il punteggio z del rischio combinato a priori è stato calcolato come la media non ponderata dei punteggi z dei quattro fattori di rischio infantili più il fumo giovanile, che è stato incluso nel calcolo come 2 (un valore di rischio elevato in termini di unità del punteggio z) per fumatore o 0 (rischio medio) per non fumatore.
L’uso di questo punteggio z di rischio combinato affronta l’ipotesi che tutti e cinque i fattori di rischio predicono eventi futuri, senza stima dei pesi dei fattori di rischio. I fattori di rischio individuali e i punteggi z del rischio combinato sono stati analizzati come misure continue. Inoltre, hanno esaminato i fattori di rischio infantili utilizzando le soglie per le categorie cliniche standard, dividendo 8-10 la categoria clinicamente normale in gruppi con normalità bassa e con normalità alta. I punteggi z di rischio combinato per gli adulti sono stati calcolati con le stesse procedure algebriche e fattori di rischio utilizzati per i punteggi z di rischio combinato per l’infanzia.
Tutte le analisi primarie sono state eseguite dopo imputazione multipla di valori mancanti per medie di equazioni concatenate con specificazione completamente condizionale (10 repliche) nel software PC-SAS (versione 9.4, SAS Institute); si presumeva che i dati mancassero in modo casuale. 11 L’imputazione è stata effettuata in tre fasi utilizzando metodi di sottocampionamento. 12
Nella fase 1, è stata applicata l’imputazione multipla per i dati mancanti sui fattori di rischio e sugli eventi infantili tra 38.589 partecipanti; nella fase 2, per eventi non fatali che non hanno potuto essere giudicati tra 1360 partecipanti che hanno segnalato un evento non fatale; e nella fase 3, per le età mancanti in cui l’evento imputato si è verificato tra 779 eventi aggiudicati e una media di 784 eventi imputati.
Tutte le analisi di regressione dei rischi proporzionali sono state eseguite utilizzando l’età adulta come asse temporale e la mortalità non cardiovascolare come rischio competitivo 13 e aggiustate per sesso, razza, indicatore di coorte, età media dell’infanzia e anno solare medio di misurazione dell’infanzia e livello di istruzione dei genitori. La lunghezza degli intervalli di confidenza al 95% non è stata aggiustata per confronti multipli.
L’adeguatezza del presupposto di linearità è stata visualizzata utilizzando spline cubiche ristrette ed esaminando categorie di unità z-score di 0,5 con categorie aperte all’estremità superiore e inferiore. L’ipotesi di proporzionalità è stata valutata con l’aggiunta del termine di interazione tra fattore di rischio ed età trasformata dal logaritmo naturale (fattore di rischio*ln[età]). Quando i rischi variavano in base all’età dei partecipanti durante il follow-up, presentavano rapporti di rischio per eventi nei partecipanti di età inferiore all’età media di 47,7 anni o di 47,7 anni o più.
Sono state stimate le interazioni con sesso, razza e gruppo di età della misurazione dell’infanzia (da 3 a 11 anni contro da 12 a 19 anni). Hanno esaminato il potere predittivo del punteggio z di rischio combinato dell’infanzia, tenendo conto dei fattori di rischio dell’adulto utilizzando tre modelli analitici, uno in cui il punteggio z di rischio combinato dell’adulto era considerato da solo, uno in cui il punteggio z di rischio combinato dell’infanzia era abbinato al punteggio z di rischio combinato dell’infanzia. punteggio z del rischio combinato per adulti e un altro in cui il punteggio z del rischio combinato per l’infanzia è stato abbinato alla variazione del punteggio z del rischio combinato tra l’infanzia e l’età adulta.
| Risultati |
> Partecipanti
Nel campione totale sono stati inclusi un totale di 38.589 partecipanti ; 19.168 (49,7%) erano maschi, 5792 (15,0%) erano neri e l’età media (±SD) alla quale il partecipante è stato visto durante l’infanzia era di 11,8±3,1 anni. L’età media dei partecipanti al momento dell’evento cardiovascolare era di 47,0±8,0 anni. I partecipanti con eventi cardiovascolari erano più anziani, avevano maggiori probabilità di essere maschi e avevano un livello inferiore di istruzione genitoriale e personale rispetto a quelli senza eventi cardiovascolari.
Le correlazioni tra i fattori di rischio infantili variavano da -0,002 a 0,35 e le correlazioni intrapersonali nell’infanzia, nell’adolescenza e nell’età adulta variavano da 0,40 a 0,84. Il punteggio z medio del rischio combinato era 0,16 ± 0,49.
> Eventi cardiovascolari negli adulti
I rapporti di rischio per un evento cardiovascolare fatale in età adulta rispetto ai punteggi del fattore di rischio z variavano da 1,30 (intervallo di confidenza al 95% [CI], da 1,14 a 1,47) per unità di aumento del punteggio z per il livello di colesterolo totale a 1,61 (IC al 95%, 1,21 a 2.13) per i giovani fumatori (sì vs. no).
L’hazard ratio di un evento cardiovascolare fatale in età adulta rispetto al punteggio z del rischio combinato è stato di 2,71 (IC al 95%, da 2,23 a 3,29) per unità di aumento, e l’hazard ratio di rischio per un evento cardiovascolare fatale o non fatale in età adulta è stato di 2,75 ( 95% CI, da 2,48 a 3,06) per aumento unitario.
L’hazard ratio rispetto al punteggio z del rischio combinato ha mostrato una certa attenuazione per gli eventi fatali e non fatali negli anziani. Nessuno dei termini di interazione relativi alla fascia di età del bambino (3-11 anni contro 12-19 anni), alla razza o al sesso si è distinto. Anche il punteggio di rischio infantile era positivamente associato alla mortalità totale.
Le misure dello studio in età adulta sono state valutate nei partecipanti con un’età media di 31,0±5,6 anni. Nelle analisi che hanno coinvolto partecipanti che disponevano di dati sulle misure dello studio sia nell’infanzia che nell’età adulta, il punteggio z del rischio combinato per adulti era associato a eventi cardiovascolari nell’adulto, sia da soli che quando abbinato allo z del rischio infantile combinato.
Il punteggio z del rischio combinato nell’infanzia, quando combinato con il punteggio z del rischio combinato nell’adulto, era attenuato e rimaneva indipendentemente associato solo a eventi cardiovascolari fatali o non fatali. Nell’analisi che includeva il punteggio z del rischio combinato nell’infanzia e la variazione del punteggio z del rischio combinato dall’infanzia all’età adulta, entrambi i predittori erano associati a eventi cardiovascolari fatali e a eventi cardiovascolari fatali o non fatali, con un rapporto di rischio inferiore nel predire gli eventi in età più avanzata. età adulta rispetto all’età adulta più giovane. Tra il 30% e il 50% dei partecipanti in ciascun quartile del punteggio z di rischio combinato nell’infanzia è rimasto nello stesso quartile del punteggio z di rischio combinato in età adulta.
> Categorie e soglie dei fattori di rischio
Utilizzando “no” (per i giovani fumatori), normale basso (per indice di massa corporea e pressione arteriosa sistolica) e basso accettabile (per livello di trigliceridi e livello di colesterolo totale) come riferimenti nelle categorie cliniche standard attualmente utilizzate Per i fattori di rischio, il gradiente del rapporto di rischio di eventi cardiovascolari, siano essi singoli fatali, fatali o non fatali, era evidente nelle categorie cliniche per ciascun fattore di rischio.
Un aumento del rischio è stato osservato non solo tra i partecipanti nella categoria con il livello di fattore di rischio più alto ma anche – nell’analisi degli eventi fatali e non fatali – tra quelli nelle categorie con indice di massa alto-normale o alto-accettabile. corpo, pressione arteriosa sistolica e livello di trigliceridi.
Il gradiente di rischio tra le categorie combinate del punteggio z del rischio era più ripido del gradiente di rischio tra le categorie di qualsiasi fattore di rischio individuale; Tra i partecipanti con un punteggio z di rischio combinato pari o superiore a 0 (23.103 su 38.589 [59,9%]), il rischio di eventi cardiovascolari negli adulti era da 2 a 9 volte maggiore del rischio tra quelli nella categoria di punteggio z inferiore (punteggio az inferiore superiore a -0,5) e il rischio aumenta con l’età nell’analisi della tavola di vita. Sono state eseguite diverse analisi di sensibilità per valutare l’effetto della perdita al follow-up, la ragionevolezza dei risultati di imputazione e le differenze tra le coorti, che non hanno modificato materialmente i risultati.
| Discussione |
Lo studio attuale, con il suo ampio campione e l’uso di dati prospettici su cinque tradizionali fattori di rischio cardiovascolare (indice di massa corporea, livello di colesterolo totale, livello di trigliceridi, pressione arteriosa sistolica e fumo giovanile) dall’infanzia all’età adulta, ha mostrato ampie associazioni tra i livelli di questi fattori di rischio infantili, individualmente e in combinazione, e lo sviluppo di incidenti cardiovascolari negli adulti a partire dai 40 anni di età.
Gli eventi cardiovascolari nei bambini sono rari, 14 ma le autopsie hanno mostrato diffuse lesioni aterosclerotiche istologiche dell’aorta e delle arterie coronarie nei giovani, associate a dislipidemia, ipertensione arteriosa e fumo. 15,16
I dati dello studio CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) hanno dimostrato una relazione tra il punteggio di rischio di Framingham e gli eventi cardiovascolari tra i giovani adulti seguiti per 20 anni, 17 ma mancano studi relativi ai fattori di rischio. dell’infanzia con quelli degli adulti.
I tradizionali fattori di rischio cardiovascolare sono stati valutati durante l’infanzia a causa della loro presunta associazione con il verificarsi di eventi cardiovascolari negli adulti. 2 Ciascun fattore di rischio era correlato a eventi cardiovascolari negli adulti in questo studio e la combinazione dei fattori di rischio in un punteggio di rischio medio, simile concettualmente al punteggio di Framingham, ha prodotto un’associazione più forte rispetto a qualsiasi singolo fattore di rischio. individuale; Tra i 38.589 partecipanti, il 59,9% che aveva un punteggio z di rischio combinato pari o superiore a 0, corrispondente al livello del fattore di rischio di un bambino medio, aveva un rischio maggiore di eventi cardiovascolari, rispetto a coloro che avevano z nella categoria più bassa (az punteggio inferiore a -0,5).
I fattori di rischio durante l’infanzia (da 3 a 11 anni) e l’adolescenza (da 12 a 19 anni) erano similmente correlati agli eventi cardiovascolari nell’adulto, poiché erano fattori di rischio tra gruppi di sesso e razza. I rapporti di rischio per eventi fatali o non fatali rispetto al punteggio z del rischio combinato infantile diminuivano con l’aumentare dell’età adulta.
Gli autori hanno valutato gli eventi cardiovascolari rispetto alle categorie cliniche standard attualmente utilizzate per i fattori di rischio infantili e hanno scoperto che i bambini nella categoria di rischio più elevata (ad esempio, indice di massa corporea sovrappeso o obeso e livelli di pressione arteriosa preipertensiva o ipertensiva) avevano un rischio marcatamente aumentato di eventi cardiovascolari in età adulta, come previsto. Tuttavia, la maggior parte dei bambini che erano ad alto rischio di sviluppare eventi cardiovascolari in età adulta rientravano nelle categorie di punteggio z di rischio combinato medio-basso. Precedenti studi longitudinali che hanno coinvolto il consorzio i3C hanno mostrato anche un’associazione tra livelli medi di fattori di rischio infantili e lo sviluppo di ipertensione in età adulta 6 e di diabete in età adulta. 18
A causa della rarità delle malattie cardiovascolari nell’infanzia, permangono dubbi sull’opportunità di valutare i fattori di rischio cardiovascolare nell’infanzia piuttosto che nell’età adulta, quando prevalgono le malattie cliniche e subcliniche. 19 Nel modello che includeva punteggi z di rischio combinato sia per bambini che per adulti, il punteggio z di rischio combinato per adulti era un forte predittore di eventi per adulti, e il punteggio z di rischio combinato per bambini era apparentemente attenuato. Tale attenuazione suggerisce che i fattori di rischio infantili predicono gli eventi in età adulta principalmente perché avanzano verso i valori adulti.
Tuttavia, un’analisi supplementare 20 ha dimostrato che sia il punteggio z del rischio combinato infantile sia la variazione del punteggio z del rischio combinato tra l’infanzia e l’età adulta erano significativi nel predire il rischio di eventi negli adulti. Dal punto di vista della prevenzione, sia i livelli dei fattori di rischio nell’infanzia che il percorso verso il rischio in età adulta sembrano essere informativi.
Pertanto, gli autori postulano che la valutazione del rischio cardiovascolare dovrebbe iniziare durante l’infanzia e che una riduzione dei livelli dei fattori di rischio tra l’infanzia e l’età adulta potrebbe potenzialmente ridurre l’incidenza delle malattie cardiovascolari premature.
Lo studio degli autori solleva importanti domande sulle strategie più ampie per l’infanzia volte a ridurre il rischio di malattie cardiovascolari premature. Piuttosto che un focus unico sullo screening medico che identifica i bambini con livelli elevati di fattori di rischio, i risultati attuali suggerirebbero che un focus altrettanto rilevante sulle strategie di salute pubblica è giustificato per mantenere una salute cardiovascolare ideale in tutti i bambini. ventuno
Studi precedenti hanno dimostrato che le persone con esposizione genetica nel corso della vita a bassi livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità e pressione arteriosa sistolica tendono ad avere un rischio inferiore di malattie cardiovascolari, 22 e risultati recentemente pubblicati dallo Special Risk Factors Intervention Project Turku Coronary Risk (STRIP) hanno mostrato effetti benefici sui fattori di rischio per un periodo di 26 anni a seguito di una consulenza dietetica iniziata nell’infanzia e continuata per tutta l’infanzia. 23
Inoltre, gli sforzi globali di educazione sanitaria pubblica in Finlandia negli ultimi 40 anni hanno portato a cambiamenti positivi nello stile di vita, a una diminuzione dei livelli dei principali fattori di rischio e a riduzioni drammatiche della mortalità correlata alle malattie cardiovascolari. . 24,25 Riconoscendo la difficoltà di cambiare il comportamento individuale, gli autori ritengono che questi risultati suggeriscano la necessità di programmi di sanità pubblica più forti per i bambini.
I punti di forza di questo studio includono l’ampio campione, l’ampia fascia di età dei partecipanti infantili, l’aggiudicazione delle cartelle cliniche e un follow-up medio di bambini e adolescenti di 35 anni. L’evidenza che l’aggregazione dei dati provenienti dalle coorti separate costituiva una strategia appropriata era che il rischio di eventi cardiovascolari negli adulti prima dei 40 anni era similmente basso in tutte e sette le coorti e che i rapporti di rischio aggiustati rispetto a ciascun fattore. quattro coorti più antiche.
Questo studio presenta anche alcune limitazioni. In primo luogo, poiché non è stato possibile localizzare il 46,5% del campione per determinare eventi cardiovascolari non fatali, la perdita al follow-up ha rappresentato un possibile bias di risposta.
Gli autori hanno affrontato questo problema attraverso due approcci analitici. Hanno determinato lo stato vitale e la causa della morte nel 95% dei partecipanti originali. Limitando l’analisi iniziale agli eventi cardiovascolari fatali in quel campione quasi completo, hanno trovato le relazioni attese con i fattori di rischio infantili.
Hanno poi utilizzato l’imputazione multipla per valutare l’associazione dei fattori di rischio infantili con eventi cardiovascolari fatali o non fatali negli adulti di tutti i partecipanti. Per quanto riguarda quest’ultimo punto, hanno fatto molto affidamento sul modello di imputazione nella valutazione dei risultati. La funzione primaria dell’imputazione multipla era quella di reimpostare i dati su tutte le variabili dello studio nell’analisi della distribuzione dell’intero campione, rispetto all’analisi limitata ai partecipanti che erano stati localizzati o trovati deceduti. Questi due approcci hanno prodotto risultati simili; pertanto, è improbabile che i bias derivanti dalla perdita del follow-up abbiano influito su questi risultati.
In secondo luogo, la generalizzabilità del presente studio è stata limitata dal numero limitato di partecipanti provenienti da gruppi non bianchi, un fattore che riflette il reclutamento delle coorti che risale a decenni fa. I partecipanti neri rappresentavano il 15% del campione di analisi e il 21% dei partecipanti provenienti dagli Stati Uniti, una percentuale più alta di quella della popolazione statunitense.
Tuttavia, lo studio attuale non era specificamente finalizzato a rilevare le differenze razziali, non includeva molti partecipanti ispanici e si concentrava sull’esperienza dei paesi ad alto reddito. In terzo luogo, gli autori postulerebbero che questi valori non ponderati e il punteggio z del rischio combinato facilitano il confronto tra il rischio infantile e quello adulto, ma potrebbero non migliorare la previsione del rischio nel corso della vita.
Questo studio prospettico di coorte ha dimostrato che i fattori di rischio cardiovascolare quali indice di massa corporea, pressione arteriosa sistolica, livello di colesterolo totale, livello di trigliceridi e fumo giovanile, in particolare in combinazione fin dalla prima infanzia, erano associati a eventi cardiovascolari negli adulti e a morte per cause cardiovascolari prima della età di 60 anni.
| Commento |
Il presente studio di coorte di follow-up a lungo termine mostra che i fattori di rischio cardiovascolare che iniziano nell’infanzia sono associati a eventi cardiovascolari e morte in età adulta. Ciò solleva la necessità di adottare politiche di sanità pubblica a livello di popolazione durante l’infanzia per ottenere una migliore qualità della vita e una diminuzione degli eventi cardiovascolari più avanti nella vita.
